SE526022C2 - Kristallin bas av citalopram - Google Patents

Description

anges grunddragen i ytterligare ett förfarande som kan användas för framställning av citalopram. Den citalopram som framställdes isolerades som oxalat-, hydrobromid- respektive hydrokloridsalt. Vidare erhölls citaloprambas som en olja (kokpunkt l75°C/0,03 mmHg). Citalopram är saluförd som hydrobromiden respektive hydrokloriden.

Ett antal förfaranden för framställning av citalo- pram har beskrivits. I många av dem är det sista steget i förfarandet en omvandling av en grupp, som ej är en cya- nogrupp, i 5-position i den direkta analogen av citalo- pram till en 5-cyanogrupp. Sålunda har citalopram fram- ställts genom: byte av 5-halogenid eller 5-CH3-(CFfln-SO2-O- mot cyanid (DE 2 657 013 och pågående WO 00/11926 och WO OO/l3648); omvandling av en 5-amido- eller 5-estergrupp till en 5- cyanogrupp (WO 98/l95l3); omvandling av en 5-aminogrupp till en 5-cyanogrupp (wo 9s/19s12),- omvandling av en 5-formylgrupp till en 5-cyanogrupp (WO 99/O0548); omvandling av en 5-oxazolinyl eller 5-tiazolinylgrupp till en 5-cyanogrupp (WO OO/23431).

Andra förfaranden för framställning av citalopram innefattar byte av 5~bromgruppen i l-(4-fluorofenyl)-l,3- dihydro-5-isobensofuranbromid mot 5-cyanid följt av al- kylering med en 3-(N,N-dimetylamino)propyl-halogenid (DE 2 657 013 Och WO 98/19511).

Många av de ovannämnda förfarandena har nackdelen att det är svårt att separera de mellanprodukter som bildas under förfarandet (de mellanprodukter som nämnts ovan eller tidigare mellanprodukter) från slutprodukten och följaktligen krävs omfattande reningsprocedurer, som innefattar förlust av citalopram för erhållande av den nödvändiga kvaliteten på slutprodukten.

Det har nu visat sig att citalopram som bas kan er- hållas som en mycket angenäm och ren kristallin produkt, som enkelt kan hanteras och praktiskt formuleras till fišllllï- siiaggorx 10 15 20 25 3 tabletter och andra farmaceutiska former. Vidare har det överraskande visat sig att en mycket god och effektiv re- ning av citalopram kan erhållas vid tillverkning av cita- lopram (t ex av hydrobromid- eller hydrokloridsaltet) genom kristallisering av basen och därefter eventuellt bildande av ett salt fràn basen.

Detta reningsförfarande är speciellt användbart för avlägsnande av mellanprodukter som är strukturellt nära besläktade med citalopram, speciellt föreningar som endast skiljer sig fràn citalopram genom substituenten placerad i 5-position i isobensofuranringen, och mel- lanprodukter med fysikaliska/kemiska egenskaper som lik- nar de hos citalopram, t ex 1-[3-(dimetylamino)propyl]-1- (4-fluorofenyl)-1,3-dihydro-isobensofuraner med en halo- genid (speciellt bromid och klorid), amid eller ester i 5-position i isobensofuranringen eller 1-(4-fluorofenyl)- 1,3-dihydro-5-isobensofuranbromid eller -klorid.

Sammanfattning av uppfinningen Föreliggande uppfinning tillhandahåller den kristal- lina basen av föreningen I.

NC °1 Nš\ F (Û Enligt en andra aspekt tillhandahåller uppfinningen ett förfarande för framställning av ett salt av citalo- pram, företrädesvis hydrobromiden eller hydrokloriden, varvid den fria basen av citalopram utfälls i kristallin form, eventuellt omkristalliseras en eller flera gånger och sedan överförs till ett farmaceutiskt godtagbart salt av citalopram. 5 lÛ 15 20 ÉÉIÉÉ 30 5 2 e o 2 2 z := -1:= . . j== :coon- Enligt ytterligare en aspekt hänför sig uppfinningen till det rena kristallina saltet, företrädesvis hydrobro- miden eller hydrokloriden, framställt genom förfarandet enligt uppfinningen.

Uppfinningen hänför sig speciellt till ett förfar- ande för framställning av ett salt av citalopram, vilket utmärkes av att basen av citalopram frigörs och utfälls i kristallin form, eventuellt omkristalliseras en eller flera gånger och sedan överförs till ett salt därav.

Uppfinningen hänför sig i synnerhet till ett förfar- ande för framställning av ett salt av citalopram, vilket utmärkes av att basen av citalopram frigörs från ett rä- salt eller en räblandning av citalopram. _ Mera konkret hänför sig föreliggande uppfinning till ett förfarande för framställning av citalopram som bas eller ett salt av citalopram, vilket utmärkes av att en eller flera föroreningar med formeln p (11) vari Z är halogenid, -O-SO2-(CFfln-CFa ~CHO, -NHR1, -COOR2, -CONRÉR3, där R2 och R3 är valda bland väte, alkyl, eventuellt substituerad aryl eller aralkyl där n är O-8, och R1 är väte eller alkylkarbonyl, avlägsnas fràn en räblandning av citalopram eller fràn ett räsalt av citalopram genom att citalopram som bas utfälls i kristallin form, eventuellt omkristalliseras en eller flera gånger och/eller omvandlas till ett salt därav.

Ràblandningen av citalopram, som innehåller före- ningen med formeln II som en förorening, kan framställas genom att en förening med formeln II underkastas en cyanidbytereaktion med en cyanidkälla eller genom att en O O 0 CO 10 15 20 25 30 BS 526 022 1-(4-fluorofenyl)-1,3-dihydro-5-isobensofuranhalogenid, speciellt bromiden, underkastas en cyanidbytereaktion, följt av alkylering med en 3-(N,N-dimetylamino)propyl- halogenid.

Enligt en speciell utföringsform av uppfinningen är Z halogenid, speciellt bromid eller klorid.

Enligt en speciellt föredragen utföringsform av upp- finningen är det framställda saltet hydrobromid- eller hydrokloridsaltet av citalopram.

Ràsaltet kan vara vilket lämpligt salt som helst, såsom hydrobromid, hydroklorid, sulfat, oxalat, fosfat, nitrat eller något annat lämpligt salt. Andra salter är salter av organiska syror.

Enligt en föredragen utföringsform av uppfinningen är ràsaltet sulfatet, hydrobromid- eller hydrokloridsaltet.

Uppfinningen hänför sig också till ett hydroklorid- eller hydrobromidsalt av citalopram, som framställs me- delst förfarandet enligt uppfinningen. Uppfinningen hän- för sig speciellt till ett hydroklorid- eller hydrobro- midsalt av citalopram med en renhet av mer än 99,8% (vikt/vikt), företrädesvis mer än 99,9% (vikt/vikt).

Enligt ytterligare en aspekt tillhandahålls en far- maceutisk formulering av den fria basen av citalopram eller en hydrobromid eller hydroklorid framställd av nämnda bas. Formuleringen är företrädesvis avsedd för oral administrering.

Formuleringarna enligt uppfinningen kan framställas genom direkt sammanpressning av citalopram i blandning med konventionella hjälpsubstanser eller utspädningsme- del. Som alternativ kan ett vàtgranulat eller ett smält granulat av citalopram, eventuellt i blandning med kon- ventionella hjälpsubstanser eller utspädningsmedel, an- vändas för sammanpressning av tabletter.

Speciellt innehåller den farmaceutiska kompositionen enligt uppfinningen den racemiska blandningen av citalopram som bas, citalopramhydroklorid eller citalopramhydrobromid. ut ~s3~1: aa ss cz* 2 ñf) ä' :Lle az\,OIJl 10 15 20 25 30 35 526 022 6 Den kristallina basen av citalopram har företrädes- vis en renhet av mer än 99,8% (vikt/vikt), helst en ren- het av mer än 99,9% (vikt/vikt) (topparea). är företrädesvis inom intervallet 90-93°C, helst 91-92°C Smältpunkten (DSC; start, öppen kapsel) eller är mellan 92 och 94°C, företrädesvis mellan 92,5 och 93,5°C (DSC; start, stängd kapsel). Den kristallina basen av citalopram föreligger företrädesvis i racemisk form.

Uttrycken ”ràsalt” och ”ràblandning” hänför sig till det faktum att saltet respektive blandningen innefattar föroreningar, speciellt föroreningar med formeln II, vilka måste avlägsnas eller vilka det är önskvärt att avlägsna.

Ràsaltet kan vara ett salt som separerats direkt från reaktionsblandningen, eller sà kan en ràreaktions- blandning ha underkastats en del inledande rening, t ex en omkristallisation och/eller behandling med aktivt kol eller kiselgel, och saltet som sedan bildas genom behand- ling med en syra medelst användning av förfaranden kända inom teknikomràdet. Saltet kan isoleras genom utfällning eller kan finnas i ett lösningsmedel, t ex i en resulter- ande blandning direkt fràn syntesen av saltet.

På samma sätt kan ràblandningen innefattande citalo- pram erhållas direkt frän syntesen av föreningen enligt nàgot av de ovannämnda förfarandena, eller sä kan den ha underkastats en del inledande eller samtidig rening, t ex en omkristallisation, eller behandling med aktivt kol eller kiselgel.

Citalopram som bas kan frigöras fràn ràsaltet genom att upplösa ràsaltet i en blandning av vatten och ett organiskt lösningsmedel och sedan tillsätta en bas. Det organiska lösningsmedlet kan vara toluen, etylacetat eller något annat lämpligt lösningsmedel och basen kan vara vilken lämplig bas som helst, företrädesvis NaOH eller NH3. På samma sätt kan citalopram som bas, om det är nödvändigt, frigöras fràn en ràblandning innehållande Citalopram medelst behandling med en bas. ü9:25 C:\Docume kaváelaäzßizfizsr 10 15 20 25 30 35 Ràblandningar innehållande citalopram som bas kan underkastas ytterligare rening och extraktion innan basen utfälls i kristallin form. Citalopram som bas kan isole- ras genom separation av den organiska fasen, avdrivning av lösningsmedlet för erhållande av basen företrädesvis som en olja, följt av kristallisation av basen från ett aprotiskt lösningsmedel, sàsom en alkan, inklusive n-hep- tan, hexan och isooktan, samt hög- och lägkokande petro- leumetrar och substituerade aromater, inklusive toluen och xylener. Kristallin citalopram som bas kan omkristal- liseras från samma lösningsmedel.

Det farmaceutiskt godtagbara saltet av citalopram, såsom hydrobromiden eller hydrokloriden, kan framställas genom förfaranden som är kända inom teknikomràdet. Sålunda kan basen bringas att antingen reagera med en beräknad mängd syra i ett med vatten blandbart lösningsmedel, sàsom aceton eller etanol, med efterföljande isolering av saltet genom koncentrering och kylning eller reagera med ett överskott av syra i ett med vatten ej blandbart lösnings- medel, sàsom etyleter, etylacetat eller diklormetan, var- vid saltet separeras spontant. Hydrobromiden eller hyd- rokloriden av citalopram, som erhålls genom förfarandet enligt uppfinningen, har en mycket hög renhet, företrä- desvis mer än 99,8% renhet, och helst mer än 99,9% renhet. Även andra salter av citalopram, t ex oxalatet, kan er- hållas i mycket ren form genom föreliggande förfarande.

De ovannämnda cyanidbytereaktionerna kan utföras sàsom beskrivits i de ovannämnda patentansökningarna.

Speciellt när Z är halogenid eller CF;-(CF2)n-S02-O-, där n är ett heltal inom intervallet O-8, inklusive, kan omvandlingen till en cyanogrupp utföras genom reaktion med en cyanidkälla, t ex KCN, NaCN, CuCN, Zn(CN)2 eller (Rf)4NCN, vari Rf indikerar fyra grupper som kan vara identiska eller olika och är valda bland väte och alkyl med rak eller grenad kedja, i närvaro av en palladiumka- talysator och en katalytisk mängd av Cu* eller Znæy eller med Zn(CN)2 i närvaro av en palladiumkatalysator.

QS mlfl 539125 1.1 2 ka* Fi lea \OL-ï~'.B”-,A\*'delail2 S' 000 n O 00 000! 00 10 15 20 25 30 Q o ~ ø no 8 Cyanidkällan används i en stökiometrisk mängd eller i överskott, och företrädesvis används 1-2 ekvivalenter per ekvivalent utgàngsmaterial. Rïf kan lämpligtvis vara (Bu)4N*. Cyanidföreningen är företrädesvis NaCN eller KCN eller Zn(CN)2.

Palladiumkatalysatorn kan vara vilken lämplig kata- lysator som helst som innehåller Pd(0) eller Pd(II), sà- som Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(PPh)2C12, o s v. Pd-katalysa- torn används lämpligtvis i en mängd av l-10, företrädes- vis 2-6, och helst ca 4-5 mol%.

Katalytiska mängder av Cu* respektive Zn” betyder mindre än stökiometriska mängder, såsom 0,1-5, företrä- desvis 1-3%. Làmpligtvis används ca % ekvivalent per ek- vivalent Pd. Vilken lämplig källa som helst av Cu* och Zn” kan användas. Cu* används företrädesvis i form av CuI, och Zn”'används lämpligen som saltet Zn(CN)2.

När Z är Br eller I kan omvandlingen till en cyano- grupp även utföras genom reaktion med Cu(CN) utan en ka- talysator. Enligt en föredragen utföringsform utförs reaktionen vid förhöjd temperatur.

Enligt en annan aspekt av uppfinningen utförs reak- tionen i en jonisk vätska med den allmänna formeln (RÜ4N*, X", där Rs är alkylgrupper eller tvà av R§~grupperna till- sammans bildar en ring, varvid X' är motjon. Enligt en utföringsform av uppfinningen representerar (RÜQNÜC C113 1 <ï \\c/^\\/škšz Enligt en ytterligare speciell aspekt utförs reak- tionen med opolära lösningsmedel, såsom bensen, xylen eller mesitylen samt under påverkan av mikrovàgor medelst användning av exempelvis Synthewave lOO0TM saluförd av 10 15 20 25 30 35 526 Ia un. , von 9 Prolabo. Enligt en speciell aspekt utförs reaktionen utan något tillsatt lösningsmedel.

Temperaturintervallen är beroende av reaktionstypen.

Om ingen katalysator är närvarande är föredragna tempera- turer inom intervallet av lOO-200°C. När reaktionen ut- förs under påverkan av mikrovàgor kan emellertid tempera- turen i reaktionsblandningen stiga till över 300°C. Mer föredragna temperaturintervall är mellan 120 och l70°C.

Det mest föredragna intervallet är 130-l50°C. Om kataly- sator är närvarande är det föredragna temperaturinterval- let mellan 0 och 100°C. Mera föredragna temperaturinter- vall är 40-90°C. Mest föredragna temperaturintervall är mellan 60 och 90°C. Övriga reaktionsbetingelser, lösningsmedel, o s v, är konventionella betingelser för sàdana reaktioner och kan enkelt bestämmas av en fackman inom teknikomràdet.

När Z är Cl eller Br kan omvandlingen till en cyano- grupp också utföras genom reaktion med en cyanidkälla, u ex KcN, NecN, cucN, zmcmz eller (RmNcN, där (114), indikerar fyra grupper som kan vara identiska eller olika och är valda bland väte och alkyl med rak eller grenad kedja, i närvaro av en nickelkatalysator.

Nickelkatalysatorn kan vara vilket lämpligt Ni(O)- eller Ni(II)-innehållande komplex som helst som fungerar såsom Ni(PPhg3 , o s v. Nickelkatalysatorerna och deras framställning be- skrivs i Wo 96/11906, EP-A-slsvzo eller EP-A-3s4392.

Enligt en utföringsform av uppfinningen utförs reak- som en katalysator, tionen i närvaro av en katalytisk mängd av Cu* eller Znæl Enligt en speciellt föredragen utföringsform fram- ställs ett nickel(O)-komplex in situ före cyaneringsreak- tionen genom reduktion av en Nickel(II)-föregàngare, sä- som NiC12 eller NiBr2, med en metall, såsom zink, mag- nesium eller mangan, i närvaro av ett överskott av komp- lexligander, företrädesvis trifenylfosfin.

Ni-katalysatorn används lämpligtvis i en mängd av 0,5-10, och helst ca 4-5 mol%. företrädesvis 2-6, -ß-I:=all1..í;.-=¿u=: \ ':.:=.;. -.=.-z"::-=t'. (6)-aryl)-Ni(PPhQ2Cl, O I Û O C I DO Il In cl nu I! o O I o n n 0 O n o 0 to 0 10 15 20 25 30 35 10 Katalytiska mängder av Cu* respektive Zn”'betyder mindre än stökiometriska mängder, såsom 0,1-5, företrä- desvis 1-3%. Vilken lämplig källa som helst av Cu* och Zn”'kan användas. Cu? används företrädesvis i form av CuI, och Zn”'används lämpligen som saltet Zn(CN)2 eller bildas in situ genom reduktion av en nickel(II)-förening medelst användning av zink.

Ni-katalysatorerna är exempelvis Ni(0)-, Pd(O)- eller Pd(II)-katalysatorer, såsom beskrivs av Sakakibara et al i Bull. Chem. soc. Jpn., si, 1985-1990 (1988). Fö- redragna katalysatorer är Ni(PPhfl3 eller Pd(PPhQ4 eller Pd(PPh)2Cl2.

Reaktionerna kan utföras i vilket lämpligt lösnings- medel som helst, såsom beskrivs i Sakakibara et al i Bull.

Chem. Soc. Jpn., 61, 1985-1990 (1988). Föredragna lös- ningsmedel är acetonitril, etylacetat, THF, DMF eller NMP.

När Z är CHO kan omvandlingen till en cyanogrupp ut- föras genom omvandling av formylgruppen till en oxim eller liknande grupp genom reaktion med ett reagens R5-V- NH2, där R6 är väte, eventuellt substituerad alkyl, aryl eller heteroaryl och V är O, N eller S, följt av dehydra- tisering med ett vanligt dehydratiseringsmedel, t ex tio- nylklorid, ättiksyraanhydrid/pyridin, pyridin/HCl eller fosforpentaklorid. Föredragna reagens Re-V-NH; är hyd- roxylamin och föreningar i vilka Rs är alkyl eller aryl och V är N eller O.

När Z är -COOH kan omvandlingen till en cyanogrupp utföras via motsvarande syraklorid, ester eller amid.

Syrakloriden erhålls lämpligtvis genom behandling av syran med POCl3, PCl5 eller SOCl2 med eller utan använd- ning av ett lämpligt lösningsmedel, såsom toluen eller toluen innehållande en katalytisk mängd N,N-dimetylforma- mid. Estern erhålls genom behandling av syran med en al- kohol i närvaro av en syra, företrädesvis en mineralsyra såsom HCl, H2SO4, POCl3, PCl5 eller SOCI2. Alternativt kan estern erhållas från syrakloriden eller en Lewissyra, genom reaktion med en alkohol. Estern eller syrakloriden 10 15 20 25 30 35 526 022 ll omvandlas sedan till en amid genom amidering med ammoniak eller en alkylamin, företrädesvis t-butylamin.

Omvandlingen till amid kan också uppnàs genom att estern bringas att reagera med ammoniak eller en alkyl- amin under tryck och upphettning.

Amidgruppen omvandlas sedan till en cyanogrupp genom dehydratisering. Dehydratiseringssmedlet kan vara vilket lämpligt dehydratiseringsmedel som helst, och det optimala medlet kan enkelt bestämmas av en fackman. Exempel pä lämpliga dehydratiseringssmedel är SOCl2, POCl3 och PCl5, företrädesvis SOCl2.

Enligt en speciellt föredragen utföringsform bringas karboxylsyran att reagera med en alkohol, företrädesvis etanol, i närvaro av POCl3, för erhållande av motsvarande ester, som sedan tillåts reagera med ammoniak för att därigenom ge motsvarande amid, som i sin tur tilläts rea- gera med SOCl2 i toluen innehållande en katalytisk mängd N,N-dimetylformamid.

Alternativt kan en förening där Z är -COOH bringas att reagera med klorsulfonylisocyanat för bildande av nitrilen, eller behandlas med ett dehydratiserande medel och en sulfonamid.

När Z är -NHRI, där Rl är väte, utförs omvandlingen till cyano företrädesvis genom diazotering, följt av reaktion med CN". Helst används NaNO2 och CuCN och/eller NaCN. När R1 är alkylkarbonyl genomförs initialt en hyd- rolys för att därigenom erhàlla motsvarande förening där Rlär H, som är omvandlad, såsom beskrivits ovan. Hydro- lysen kan utföras antingen i sur eller basisk miljö.

Föreningarna med formeln (II) kan framställas såsom beskrivs i DE 2 657 013, WO OO/11926 och WO OO/13648, WO 98/19513, WO 98/19512 Och WO 99/00548.

I hela denna beskrivning och alla patentkrav betyder halogenid klor, brom eller jod.

Uttrycket alkyl hänför sig till en grenad eller ogre- nad alkylgrupp, såsom metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1- butyl, 2-butyl, 2-metyl-2-propyl och 2-metyl-l-propyl. 10 15 20 25 30 35 526 022 gfiääzïfgffä-ïïffl 12 Uttrycket aryl hänför sig till en karbocyklisk aroma- tisk grupp, speciellt fenyl. Aralkyl hänför sig till en arylalkylgrupp, där aryl och alkyl är såsom definierats ovan. Aryl och aralkylgrupperna kan eventuellt vara substi- tuerade, t ex med alkylgrupper, för att bilda t ex tolyl.

De farmaceutiska formuleringarna enligt uppfinningen kan administreras pà vilket lämpligt sätt som helst och i vilken lämplig form som helst, t ex oralt i form av tab- letter, kapslar, pulver eller siraper, eller parenteralt i form av vanliga sterila lösningar för injektion. Före- trädesvis administreras de farmaceutiska kompositionerna enligt uppfinningen oralt.

De farmaceutiska formuleringarna enligt uppfinningen kan framställas genom konventionella förfaranden inom teknikomràdet. T ex kan tabletter framställas genom att blanda den aktiva ingrediensen med vanliga hjälpsubstan- ser och/eller utspädningsmedel och därefter sammanpressa blandningen i en konventionell apparat för tablettill- verkning. Exempel pà hjälpsubstanser eller utspädningsme- del innefattar: majsstärkelse, potatisstärkelse, talk, magnesiumstearat, gelatin, laktos, gummin och liknande.

Vilket annat adjuvans eller tillsatsmedel som helst i form av färgämnen, aromämnen, konserveringsmedel o s v kan användas under förutsättning att de är förenliga med de aktiva ingredienserna.

Speciellt kan formuleringarna enligt uppfinningen framställas genom direkt sammanpressning av citalopram i blandning med konventionella hjâlpsubstanser eller ut- spädningsmedel. Alternativt kan ett vàtgranulat eller ett smält granulat av citalopram, eventuellt i blandning med konventionella hjälpsubstanser eller utspädningsmedel, användas vid sammanpressingen av tabletter.

Injektionslösningar kan framställas genom att lösa den aktiva ingrediensen och eventuella tillsatsmedel i en del av lösningsmedlet för injektion, företrädesvis sterilt vatten, justera lösningen till önskad volym, sterilisera lösningen och fylla lämpliga ampuller eller flaskor med i -'* .i Ci : ï,iïr.-c'-.zzz:ent. §rac2ai2o2encs H 10 15 20 25 30 35 526 022 šÜ¥fiÄä?Ü¿ëfi:a“3?¿ 13 densamma. Vilket lämpligt tillsatsmedel som helst som van- ligtvis används inom teknikomràdet kan tillsättas, såsom tonicitetsmedel, konserveringsmedel, antioxidanter, o s v.

Enligt föreliggande uppfinning har citalopram som bas visat sig vara kristallin med stabila och fina vita kris- taller, och det har visat sig att basen enkelt kan kris- talliseras i en mycket ren form. T ex erhölls sålunda ci- talopram som bas med mer än 99,8% (vikt/vikt) renhet genom kristallisation av upp till 95% ren hydrobromid utan yt- terligare upprening. Följaktligen har förfarandet enligt uppfinningen för framställning av salter av citalopram visat sig ge salterna som mycket rena produkter av farma- ceutiskt godtagbar kvalitet. Med andra ord kan utbytet förbättras väsentligt under tillverkningen av citalopram. _ Slutligen har det visat sig att kristallin citalopram som bas kan formuleras till mycket bra och stabila fasta formuleringar med utmärkta frisättningsegenskaper.

Uppfinningen illustreras ytterligare genom följande exempel.

EXEMPEL l Kristallisation av R,S-citalopram som fri bas 1-(3-dimetylaminopropyl)-1-(4'-fluorofenyl)-1,3-dihydro- bensofuran-5-karbonitril 1-(3-dimetylaminopropyl)-1-(4'-fluorofenyl)-l,3-di- hydrobensofuran-5-karbonitrilhydrobromid (101 g, 0,25 mol) framställd av 1-(3-dimetylaminopropyl)-l-(4- fluorofenyl)-1,3-dihydro-5-isobensofuranbromid suspende- ras i vatten (500 ml) och toluen (500 ml). NaOH (60 ml, 5 N (aq)) tillsätts och blandningen (pH>10) omrörs under 15 min innan faserna separeras. Den organiska fasen tvät- tas med vatten (2 x 100 ml) och filtreras genom en dyna av filter. De flyktiga ämnena avlägsnas i vakuum och föreningen enligt rubriken erhålls som en olja. n-Heptan (400 ml) tillsätts och blandningen upphettas till 70°C.

Vid kylning bildas kristaller. De vita kristallerna av föreningen enligt rubriken filtreras av och torkas vid omgivande temperatur i vakuum över natt. Utbyte: 75,4 g 10 15 20 25 30 35 526 022 14 (93%). DSC (start, öppen kapsel): 91,3-9l,8°C DSC (start, stängd kapsel): 92,8°C. Renhet: >99,8% (topparea).

Analys beräknad för CwH¿fi%E3O1; C, 74,04; H, 6,54; N, 8,64. Funnet C, 74,01; H, 6,49; N, 8,59.

*H-NMR (DMso-då, soo MHz)= 1,21 (1H, m), 1,29 (1H, m), 2,02 (6H, s), 2,o9-2,23 (4H, m), 5,15 (1H, d J=12,5 Hz), 5,22 (1H, d J=12,5 H2), 7,16 (2H, t J=8,5 Hz), 7,60 (2H, dc J=s,5 Hz, J=1,2 Hz), 7,76 <1H, d J=s,5 Hz), 7,79 (1H, d J=s,5 Hz), 7,80 (1H, s); “C-NMR (DMso-ds, 125 MHz)= 21,8, 38,3, 45,0, 58,8, 71,0, 90,7, 110,5, 115,1 (d J=22 Hz), 118,8, 123,1, 125,1, 127,0 (d J=8 Hz), 132,0, 140,0 (d J=3 Hz), 140,5, 149,5, 161,3 (d J=245 Hz).

EXEMPEL 2 a) En ràblandning av citalopram och svavelsyra görs basisk genom tillsättning av NaOH, och citalopram som bas extraheras med toluen. Toluenen avdrivs och erhàllen citalopram som bas upplöses i n-heptan vid förhöjd temperatur. Den mycket rena, fria basen av citalopram utfälls genom kylning. b) En ràblandning av citalopram och svavelsyra görs basisk genom tillsàttning av NaOH, och citalopram som bas extraheras med toluen. Toluenen avdrivs och erhàllen citalopram som bas upplöses i metanol.

Blandningen behandlas med aktivt kol och filtreras, och lösningsmedlet avdrivs. Den upprenade fria ba- sen upplöses i n-heptan vid förhöjd temperatur.

Därefter utfälls den mycket rena, fria basen av citalopram genom kylning. c) En ràblandning av citalopram och svavelsyra görs basisk genom tillsättning av NaOH, och citalopram som bas extraheras med toluen. Toluenfasen behand- las med kiselgel, toluenen avdrivs och erhàllen citalopram som bas upplöses i n-heptan vid förhöjd temperatur. Den mycket rena, fria basen av citalo- pram utfâlls genom kylning. d) En ràblandning av citalopram och svavelsyra görs ba- sisk genom tillsättning av NaOH, och citalopram som 2002-03-12 09:25 L i* 1. 1:-. 'i C-liiíä \ ilsfsíe l :io l0 15 20 25 526 022 gsty' o 00' . c,_ n n 0 oo n 15 bas extraheras med toluen. Toluenfasen behandlas med kiselgel, toluenen avdrivs och erhàllen citalopram som bas upplöses i metanol. Blandningen behandlas med aktivt kol och filtreras, och lösningsmedlet avdrivs.

Den upprenade fria basen upplöses i n-heptan vid för- höjd temperatur. Därefter utfälls extremt ren fri bas av citalopram genom kylning.

EXEMPEL 3 Vàtgranulering och framställning av tabletter Satsstorleken var 200 g och granuleringen utfördes i en småskalig, högskjuvande laboratorieblandare (Micro- mixer).

Citolapram som bas siktades genom en siktöppning av 0,3 mm. Ingredienserna i den intragranulära fasen (1-4 i Tabell 1) blandades vid 600 vpm. 25 ml renat vatten (5) tillsattes under 30 s och granuleringen avslutades efter en total bearbetningstid av 3 min. Granulatet vàtsiktades genom en siktöppning av 0,7 mm och torkades vid 40°C under 30 min i jämvikt till en relativ fuktighet av 32%.

Det torkade granulatet siktades avslutningsvis genom en siktöppning av 0,7 mm.

Det torkade granulatet blandades under 3 min med den extragranulära fasen (6 - 7) i en Turbulamixer och blan- dades slutligen med smörjmedlet (8) under 30 s.

Material % 1 Citalopram (bas) 16,00 2 Kollidon VA64 2,32 3 Laktos 350 mesh 38,98 4 Majsstärkelse 20,00 5 Renat vatten 25 6 Avicel PH 200 (mikrokristallin cellulosa) 20,00 7 Ac-Di-Sol (Croscarmelosnatrium) 2,00 8 Magnesiumstearat 0,7 Tabell 1. Tabletternas sammansättning LÉOÛ2~Ûlš~ï2 09:25 CE, ' 1 E* il sl! C-LííB\Av-'3.a= ai? f: ^ '“ 10 15 20 25 5 2 6 0 2 2 _ -- o u 0-0.; o ua non o. n 16 Tabletterna producerades i en enkelstanstablett- maskin av märket Korsch EKO. Tabletternas egenskaper visas i Tabell 2.

Parameter Värde Tablettstyrka, mg 20 Nominell tablettvikt, mg 125 Tablettdiameter, mm 7 Tablettform Filmbeläggning (speciellt formad) Medelsönderdelningstid, min 1,77 Medelkrosstyrka, N 69,l Medeltablettvikt, mg 125,4 RSD tablettvikt, % 0,42 Sprödhet, % 0,3 Tabell 2. Egenskaper för tabletterna De producerade tabletterna hade tillfredsställande tekniska egenskaper.

EXEMPEL 4 Smältgranulering Satsstorleken var 200 g. Citalopram som bas siktades genom en siktöppning av 0,3 mm. Granuleringen utfördes i en småskalig, högskjuvande laboratorieblandare (Micromixer).

Ingredienserna i den intragranulära fasen (1 - 3 i Tabell 3) blandades vid 1200 vpm. Manteltemperaturen var 80°C. Granuleringsförfarandet avslutades efter 3,5 min.

Granulatet siktades genom en siktöppning av 1,0 mm och blandades med den extragranulära fasen (4, 5) under 3 min samt med smörjmedlet (6) under 30 s. 2fiê2-I33---l2 Ošuiëêï Q:'*=.,;>oc:^urxäs-¿1:= '“ "rä-z 5 ílërfa l Ošalfffiïkèåï; fíeläíífä 632 PCS Cfl RO Ö\ CD 00 RQ 17 Material % 1 Citalopram (bas) 16,00 2 Polyetylenglykol 6000 9,14 3 Laktos 350 mesh 38,98 4 Avicel PH 200 (mikrokristallin 30,00 cellulosa) Kollidon CL (Tvärbunden povidon) 4,00 Magnesiumstearat 0,7 Tabell 3. Tablettens sammansättning.

Tabletterna producerades i en enkelstanstablett- 5 maskin av märket Korsch EKO. Tabletternas egenskaper visas i Tabell 4.

Parameter Värde Tablettstyrka, mg 20 Nominell tablettvikt, mg 125 Tablettdiameter, mm 7 Tablettform Filmbeläggning (speciellt _ formad) Medelsönderdelningstid, min 1,0 Medelkrosstyrka, N 55,5 Medeltablettvikt, mg 125,6 RSD tablettvikt, % 0,5 Sprödhet, % 0,4 Tabell 4. Egenskaper för tabletterna É 10 De producerade tabletterna hade tillfredsställande tekniska egenskaper. 00 0000 noob n n c o 0 n n o 0 I O I O I oo c co o O ul *f r

Claims (2)

10 526 022 |8 PATENTKRAV

1. Förfarande för framställning av ett salt av cita- lopram, k ä n n e t e c k n a t av att basen av citalo- pram frigörs och utfälls i kristallin form, eventuellt omkristalliseras en eller flera gånger och sedan överförs till ett salt därav.

2. Förfarande enligt kravet 1 för framställning av ett salt av citalopram, k ä n n e t e c k n a t av att basen av citalopram frigörs fràn ett ràsalt eller en rå- blandning av citalopram.