KR20020080486A

KR20020080486A - 시탈로프람의 결정성 염기

Info

Publication number: KR20020080486A
Application number: KR1020027012048A
Authority: KR
Inventors: 피터젠한스; 뵈게죄크라우스피터; 홀름페르
Original assignee: 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브
Priority date: 2000-03-13
Filing date: 2001-02-28
Publication date: 2002-10-23
Also published as: AU746664B2; FI20010225A; AR029811A1; US20040167210A1; ES2173054T3; DE60100022D1; UA74360C2; US20050165092A1; DE10164687B4; AU2001100197A4; US20040132808A1; HU0100450D0; DE60100786T2; TR200202185T2; PL360158A1; PT1169314E; GB2357762A; FI109022B; IES20010109A2; IL147339A

Abstract

본원발명은 잘 알려진 항우울제 시탈로프람, 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조푸란-카르보니트릴의 결정성 염기, 상기 염기의 조제물, 염기를 사용하여 브롬화수소산염과 같은 시탈로프람의 정제된 염을 제조하는 방법, 상기 방법에 의해서 얻어진 염 및 이러한 염을 포함하는 조제물에 관한 것이다.

Description

시탈로프람의 결정성 염기{CRYSTALLINE BASE OF CITALOPRAM}

시탈로프람은 현재 몇년동안 시중에 나와있는 잘 공지된 항우울제이고 하기의 구조를 가진다.

이것은 선택적으로 중추 작용 세로토닌(5-히드록시트립타민;5-HT) 재흡수 저해제며, 따라서 항우울 작용을 가진다. 화합물의 항우울 활성은 예를 들어, J. Hyttel,Prgo. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6,277-295 및 A. Gravem.Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478-486 과 같은 몇몇의 문헌에 보고되었다. 화합물이 치매와 뇌혈관 장애의 치료에 효과를 나타내는 것이 더욱 개시되어 있다.

시탈로프람은 미국특허번호 제4,136,193호에 대응하는 DE 제2,657,013호에 처음으로 개시되었다. 이 특허공보는 한가지 방법에 의한 시탈로프람의 제조를 기술하고 시탈로프람의 제조를 위해 사용될 수 있는 또다른 방법을 개략적으로 설명한다. 제조된 시탈로프람은 각각, 옥살레이트, 브롬화수소산염 및 염산염으로 분리되었다. 더욱이, 시탈로프람 염기를 오일로서 얻었다(B.P.175 C/0.03 mmHg). 시탈로프람은 각각 브롬화수소산염 및 염산염으로서 시판된다.

많은 시탈로프람의 제조방법이 개시되었다. 이들 중에서, 공정의 마지막 단계는 시탈로프람의 직접 유사체의 5 위치에 있는 시아노기와는 다른 기를 5-시아노기로 변환시키는 단계이다. 따라서, 시탈로프람은:

5-할로겐, 또는 5-CF₃-(CF₂)_n-SO₂-O- 을 시아노기로 교환하는 단계(DE 2,657,013 및 공동 출원중인 WO 0011926 및 WO 0013648)

5-아미노 또는 5-에스테르기를 5-시아노기로 변환시키는 단계(WO 9819513)

5-아미노기를 5-시아노기로 변환시키는 단계(WO 9818512)

5-포르밀기를 5-시아노기로 변환시키는 단계(WO 99000548)

5-옥사졸린일 또는 5-티아졸린일기를 5-시아노기로 변환시키는 단계(WO 0023431)

로 제조되었다.

시탈로프람을 제조하는 다른 방법은 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조푸란브로마이드의 5-브로모기를 5-시아노로 교환시킨 다음에 3-(N,N-디메틸아미노)프로필-할로겐화물로 알킬화시키는 단계로 이루어진다(DE 2,657,013 및 WO 9819511).

상기에 언급된 많은 방법은 최종 생성물로부터 공정동안(상기에 언급된 중간체 또는 더욱 초기의 중간체)형성된 중간체를 단리하는 것이 어렵다는 난점을 가지므로, 시탈로프람의 손실을 포함하는 광범위한 정제 공정이 요구되는 질의 최종 생성물을 얻기 위해 요구된다.

현재 시탈로프람의 염기가 용이하게 다룰 수 있고, 편리하게 정제 및 다른 제약 형태로 조제될 수 있는 매우 우수하고 순수한 결정성 생성물로서 얻어질 수 있다는 것이 밝혀졌다. 더욱이, 놀랍게도 시탈로프람의 우수하고 유효한 정제가 염기를 결정화하고, 그 다음 선택적으로 염기로부터 염을 형성함으로써, (예를 들어, 브롬화수소산염 또는 염산염의)시탈로프람의 제조동안 얻어질 수 있다는 것이 밝혀졌다.

이 정제 공정은 특히 시탈로프람에 구조적으로 밀접하게 관련된 중간체, 특히 이소벤조푸란 고리상의 5위치에 자리한 치환기에 의해서만 시탈로프람과 다른 화합물, 및 시탈로프람의 성질에 유사한 물리적/화학적 성질을 가지는 중간체, 예를 들어,이소벤조푸란 고리의 위치 5에서 할로겐(특히 브롬화물 및 염화물), 아미드 또는 에스테르를 가지는 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-이소벤조푸란, 또는 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조푸란브롬화물, 또는 염화물을 제거하는데 유용하다.

본원발명은 다음 화합물의 결정성 염기를 제공한다.

두번째 양태에서, 본원발명은 시탈로프람의 유리 염기를 결정형으로 침전시키고, 선택적으로 1 회 이상 재결정하고 이어서 시탈로프람의 약학적으로 허용가능한 염으로 변환시키는 시탈로프람의 염, 바람직하게는 브롬화수소산염 또는 염산염의 제조 공정을 제공한다.

더이상의 양태에서, 본원발명은 순수한 결정성 염, 바람직하게는 본 발명의 공정에 의해서 제조된 브롬화수소산염 또는 염산염에 관한 것이다.

특히, 본원발명은 시탈로프람의 염기를 유리하여 결정형으로 침전시키고, 선택적으로 1 회이상 재결정한 다음, 그것의 염으로 변환시키는 것을 특징으로 하는 시탈로프람염의 제조 공정에 관한 것이다.

특히, 본원발명은 시탈로프람의 염기를 미정제 염 또는 시탈로프람의 미정제 혼합물로부터 유리시키는 것을 특징으로 하는 시탈로프람의 염의 제조 공정에 관한 것이다.

더욱 구체적으로, 본원발명은 다음식

의 하나 이상의 불순물을 결정형으로 시탈로프람 염기를 침전시키고, 선택적으로 상기 염기를 1회 이상 재결정시키고/또는 상기 염기를 그것의 염으로 변환시킴으로써 시탈로프람의 미정제 혼합물 또는 시탈로프람의 미정제 염으로부터 제거되는 것을 특징으로 하는 시탈로프람 염기 또는 시탈로프람 염의 제조 공정에 관한 것이다.

상기식에서, Z 는 할로겐,-O-SO₂-(CF₂)_n-CF₃(n 은 0-8이다), -CHO, -NHR¹, -COOR², -CONR²R³이고, 여기서 R²및 R³는 수소, 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 아랄킬로부터 선택되고, R¹은 수소 또는 알킬카르보닐이다.

불순물로서의 화학식 II 의 화합물을 함유하는 시탈로프람의 미정제 혼합물은 화학식 II 의 화합물을 시안화물 공급원으로 시안화물 교환 반응을 시키거나, 1-(4-플로오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조푸란할로겐화물, 특히 브롬화물을 시안화물 교환 반응을 시키고 이어서, 3-(N,N-디메틸아미노)프로필-할로겐화물로 알킬화시켜서 제조될 수 있다.

본 발명의 특정 구체예에서, Z 는 할로겐, 특히 브롬화물 또는 염화물이다.

본 발명의 특히 바람직한 구체예에서, 제조된 염은 시탈로프람의 브롬화수소산염 또는 염산염이다.

미정제 염은 브롬화수소산염, 염산염, 술페이트, 옥살레이트, 포스페이트, 니트레이트 또는 어떤 다른 편리한 염과 같은 어떤 편리한 염일 수 있다. 다른 염은 유기산염이다.

본 발명의 바람직한 구체예에서, 미정제 염은 술페이트, 브롬화수소산염 또는 염산염이다.

본 발명은 또한 본 발명의 공정에 따라 제조된 시탈로프람의 염산염 또는 브롬화수소산염에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 99.8%w/w 이상, 바람직하게는 99.9%w/w 이상의 순도를 가지는 시탈로프람의 염산염 또는 브롬화수소산염에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 시탈로프람의 유리 염기의 약학적 조제물, 또는 상기 염기로부터 제조된 브롬화수소산염 또는 염산염을 제공한다. 바람직하게, 조제물은 경구 투여용이다.

본 발명에 따른 조제물은 종래의 애쥬번트 또는 희석제와의 혼합물로 시탈로프람의 직접적인 압착으로 제조될 수 있다. 택일적으로, 선택적으로 종래의 애쥬번트 또는 희석제와의 혼합물로 습윤 과립 또는 시탈로프람의 용해된 과립이 정제의 압착에 사용될 수 있다.

특히, 본 발명의 약학적 조성물은 시탈로프람 염기의 라세미 혼합물, 시탈로프람 염산염 또는 시탈로프람 브롬화수소산염을 포함한다.

시탈로프람의 결정성 염기는 바람직하게는 99.8%w/w 이상의 순도, 가장 바람직하게는 99.9%w/w 이상의 순도(피크 영역)이다. 융점은 바람직하게는 90-93℃, 가장 바람직하게는 91-92℃(DSC; 개시, 오픈 캡슐)의 범위내이거나, 92 내지 94℃, 바람직하게는 92.5 내지 93.5℃(DSC; 개시, 폐쇄 캡슐)이다. 시탈로프람의 결정성 염기는 바람직하게는 라세미 형태이다.

용어 "미정제 염" 및 "미정제 혼합물"은 염 및 혼합물이 각각 제거되어야 하거나, 제거되기 원하는 불순물, 특히 화합식 II 의 불순물을 포함하는 것을 의미한다.

미정제 염은 반응 혼합물로부터 직접 분리된 염일 수 있거나, 미정제 반응 혼합물을 예를 들어, 1 회 재결정화와 같이 어떤 초기 정제시키고/또는 활성화 탄소 또는 실리카 겔로 처리하고 이어서 당업계에 알려진 방법을 사용하여 산으로 처리하여 염으로 형성시킬 수 있다. 염은 침전으로 단리될 수 있거나, 예를 들어, 염의 합성으로부터 직접 생성하는 혼합물과 같은 용매내에 존재할 수도 있다.

유사하게, 시탈로프람을 포함하는 미정제 혼합물은 상기 언급된 과정 중 어느 하나에 따른 화합물의 합성으로부터 직접 얻을 수 있거나, 예를 들어, 1회 재결정화, 활성화 탄소 또는 실리카 겔로의 처리와 같은 어떤 초기 또는 동시 정제 처리를 시킬 수 있다.

시탈로프람의 염기는 물과 유기 용매의 혼합물에 미정제 염을 용해시킨 다음에 염기를 첨가함으로써 미정제염으로부터 유리될 수 있다. 유기 용매는 톨루엔, 에틸 아세테이트 또는 어떤 다른 적합한 용매일 수 있고, 염기는 어떤 편리한 염기, 바람직하게는 NaOH 또는 NH₃일 수 있다. 유사하게, 필요한 경우에, 시탈로프람의 염기는 염기로의 처리로 시탈로프람을 함유하는 미정제 혼합물로부터 유리될 수 있다.

시탈로프람 염기를 함유하는 미정제 혼합물은 염기를 결정형으로 침전시키기 전에, 더 정제 및 추출시킬수 있다. 시탈로프람의 염기는 유리상의 분리, 아마도 대부분 오일로서 염기를 얻기 위해서 용매의 증발에 이어서 n-헵탄, 헥산 및 이소옥탄을 포함하는 알칸과 같은 비양자성 용매 및 고비점 및 저비점의 석유 에테르 및 톨루엔 및 크실렌을 포함하는 치환된 방향족으부터 염기의 결정화에 의해서 단리될 수 있다. 결정성 시탈로프람 염기는 같은 용매에서 재결정화될 수 있다.

브롬화수소산염 또는 염산염과 같은 시탈로프람의 약학적으로 허용가능한 염은 당업계에 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 따라서, 염기는 아세톤 또는 에탄올과 같은 물 혼합 가능한 용매중에 계산된 양의 산과 반응시키고 이어서 농축 및 냉각에 의해 염을 단리하거나, 또는 에틸에테르, 에틸아세테이트 또는 디클로로메탄과 같은 물이 혼합되지 않은 용매에서 과잉의 산과 반응시키고, 동시에 염 단리가 일어난다. 본 발명의 방법에 의해서 얻어진 시탈로프람의 브롬화수소산염 또는 염산염은 매우 높은 순도, 바람직하게는 99.8% 이상의 순도, 가장 바람직하게는 99.9% 이상의 순도를 가진다. 시탈로프람의 다른 염, 예를 들어, 옥살레이트가 이 공정에 의해서 매우 순수하게 얻어질 수 있다.

상기에 언급된 시안화물 교환 반응은 상기에 언급된 특허 출원에 개시된 대로 수행될 수 있다.

특히, Z 가 할로겐, 또는 CF₃-(CF₂)_n-SO₂-O (n 은 0-8 의 정수이다)인 경우에, 사아노기로의 변환은 팔라듐 촉매 및 Cu⁺또는 Zn²⁺의 촉매양의 존재하에서 KCN, NaCN, CuCN, Zn(CN)₂또는 (R⁴)₄NCN ((R⁴)₄는 동일하거나 상이한 4 개의 기를 나타내고, 수소 및 직쇄 또는 분지상 알킬로부터 선택된다.)와 같은 시안화물 공급원과의 반응, 또는 팔라듐 촉매의 존재하에서 Zn(CN)₂와의 반응으로 수행될 수 있다.

시안화물 공급원은 화학량론양 또는 과량으로 사용되고, 바람직하게는 대응하는 출발물질마다 1-2 당량이 사용된다. R⁴N⁺는 편리하게 (Bu)₄N⁺일 수 있다. 시안화물 화합물은 바람직하게는 NaCN 또는 KCN 또는 Zn(CN)₂이다.

팔라듐 촉매는 Pd(PPh₃)₄, Pd₂(dba)₃, Pd(PPh)₂Cl₂등과 같은 촉매를 함유하는 어떤 적합한 Pd(0) 또는 Pd(II) 일 수 있다. Pd 촉매는 1-10, 바람직하게는 2-6, 가장 바람직하게는 약 4-5몰% 의 양으로 편리하게 사용된다.

Cu⁺및 Zn²⁺의 촉매양 각각은 0.1-5, 바람직하게는 1-3 당량% 와 같은 화학량론양을 의미한다. 편리하게, 약 1/2 당량이 당량 Pd 마다 사용된다. Cu⁺및 Zn⁺⁺의 어떤 편리한 공급원이 사용될 수 있다. 바람직하게는 Cu⁺가 CuI 의 형태로 사용되고, Zn²⁺가 편리하게 Zn(CN)₂염으로 사용된다.

Z 가 Br 또는 I 인 경우에, 시아노기로의 변환 역시 촉매없이 Cu(CN) 과의 반응으로 수행될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 반응을 고온에서 수행한다.

본 발명의 다른 양태에서, 반응을 일반식 (R⁵)₄N⁺, X^-의 이온성 액체에서 수행하고, 여기서 R⁵는 알킬기이거나 2 개의 R⁵기는 함께 고리를 형성하고, X^-는 반대이온이다. 본 발명의 구체예에서, (R⁵)₄N⁺X^-는 다음의 구조를 나타낸다.

다른 특정 양태에서, 반응은 벤젠, 크실렌 또는 메시틸렌과 같은 비극성 용매로, Prolabo 사의 Synthewave 1000^TM을 사용하여 마이크로파의 영향하에서 수행된다. 특정 양태에서, 반응은 용매를 첨가함이 없이 수행된다.

온도 범위는 반응형태에 따른다. 촉매가 없다면, 바람직한 온도는 100-200℃의 범위내이다. 그러나, 반응을 마이크로파의 영향하에서 수행하는 경우에, 반응 혼합물의 온도는 300℃ 이상까지 올릴 수 있다. 더욱 바람직한 온도 범위는 120-170℃ 내이다. 가장 바람직한 범위는 130-150℃이다. 촉매가 존재하는 경우에, 바람직한 온도 범위는 0 내지 100℃ 사이이다. 더욱 바람직한 것은 40-90℃ 의 온도 범위이다. 가장 바람직한 온도 범위는 60-90 ℃ 사이이다.

다른 반응 조건, 용매등은 이러한 반응에 대한 종래의 조건이고, 당업자에 의해서 용이하게 결정될 수 있다.

Z 가 Cl 또는 Br 인 경우에, 시아노기로의 변환은 니켈 촉매의 존재하에서, 예를 들어, KCN, NaCN, CuCN, Zn(CN)₂또는 (R⁴)₄NCN ((R⁴)₄는 동일하거나 상이할 수 있는 4 개의 기를 나타내고, 수소 및 직쇄 또는 분지상 알킬로부터 선택된다.)과 같은 시안화물 공급원과의 반응으로 수행될 수 있다.

니켈 촉매는 Ni(PPh₃)₃, (n-아릴)-Ni(PPh₃)₂Cl 등과 같은 촉매로서 작용하는 복합체를 함유하는 어떤 적합한 Ni(0) 또는 Ni(II) 일 수 있다. 니켈 촉매 및 그것의 제조는 WO 96/11906, EP-A-613720 또는 EP-1-384392 에 개시된다.

본 발명의 구체예에서, 반응은 Cu⁺또는 Zn²⁺의 촉매양의 존재하에서 수행된다.

특히 바람직한 구체예에서, 시안화 반응전에, 니켈(0) 착체는 과량의 착체 리간드, 바람직하게는 트리페닐포스핀의 존재하에서 아연, 마그네슘 또는 망간과 같은 금속에 의해서 NiCl₂또는 NiBr₂와 같은 니켈(II) 전구체를 환원시킴으로써 인시튜(in situ)로 제조된다.

Ni-촉매는 0.5-10 의 양, 바람직하게는 2-6, 가장 바람직하게는 약 4-5 몰% 의 양으로 편리하게 사용된다.

Cu⁺및 Zn²⁺의 촉매양은, 각각 0.1-5, 바람직하게는 1-3 당량% 와 같은 아화학량론양을 의미한다. Cu⁺및 Zn²⁺의 편리한 공급원이 사용될 수 있다. Cu⁺는 바람직하게는 CuI 의 형태로 사용되고, Zn²⁺는 Zn(CN)₂염으로 편리하게 사용되거나, 아연을 사용하여 니켈(II)화합물의 환원에 의해서 인시튜로 형성된다.

Ni 촉매는Bull. Chem. Soc. Jpn. 1988, 61, 1985-1990 의 Sakakibara 등 에 의해서 개시된 Ni(0), Pd(0) 또는 Pd(II) 촉매이다. 바람직한 촉매는 Ni(PPh₃)₃또는 Pd(PPh₃)₄, 또는 Pd(PPh)₂Cl₂이다.

반응을Bull. Chem. Soc. Jpn. 1988, 61,1985-1990 의 Sakakibara 등에 개시된 어떤 편리한 용매내에서 수행할 수 있다. 바람직한 용매는 아세톤니트릴, 에틸아세테이트, THF, DMF 또는 NMP 이다.

Z 가 이 CHO 인 경우에, 시아노기로의 변환은 포르밀기를 시약 R⁶-V-NH₂(R⁶는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, V 는 O, N 또는 S 이다)과의 반응으로 옥심 또는 유사한 기로 변환시키고 이어서, 예를 들어, 티오닐클로라이드, 아세트산 무수물/피리딘, 피리딘/HCl 또는 오염화인과 같은 일반적인 탈수제에 의해서 시아노기로 변환시킴으로써 수행될 수 있다. 바람직한 시약 R⁶-V-NH₂는 히드록실아민과 R⁶이 알킬 또는 아릴이고, V 는 N 또는 O 인 화합물이다.

Z 가 -COOH 인 경우에, 시아노기로의 변환은 대응하는 산염화물, 또는 에스테르 및 아미드에 의해서 수행될 수 있다.

산염화물은 산을 POCl₃, PCl₅또는 SOCl₂자체로 또는 톨루엔 또는 N,N-디메틸포름아미드의 촉매양을 포함하는 톨루엔과 같은 적합한 용매에서 그것들로 처리하여 편리하게 얻는다. 에스테르는 산의 존재하에서, 바람직하게는 HCl, H₂SO₄, POCl₃, PCl₅또는 SOCl₂와 같은 무기산 또는 루이스산의 존재하에서 알코올로 산을 처리하여 얻는다. 택일적으로, 에스테르는 알코올과의 반응에 의해서 산염화물로부터 얻을 수 있다. 그 다음, 에스테르 또는 산염화물은 암모니아 또는 알킬아민, 바람직하게는 t-부틸 아민과의 아미드화에 의해서 아미드로 변환된다.

아미드로의 변환은 압력 및 열하에서 암모니아 또는 알킬아민과의 에스테르의 반응으로 얻어질 수 있다.

그 다음, 아미드기는 탈수에 의해서 시아노기로 변환된다. 탈수제는 어떤 적합한 탈수제일 수 있고, 최적의 탈수제는 당업자에 의해서 용이하게 결정될 수 있다. 적합한 탈수제의 예는 SOCl₂, POCl₃및 PCl₅, 바람직하게는 SOCl₂이다.

특히 바람직한 구체예에서, 카르복실산을 POCl₃의 존재하에서 알코올, 바람직하게는 에탄올과 반응시켜서 대응하는 에스테르를 얻고, 그 다음 이것을 암모니아와 반응시킴으로써 대응하는 아미드를 얻고, 이것은 차례로 N, N-디메틸포름아미드의 촉매양을 포함하는 톨루엔에서 SOCl₂와 반응시킨다.

택일적으로, Z가 -COOH 인 화합물은 클로로술포닐 이소시아네이트와 반응시켜, 니트릴을 형성할 수 있고, 또는 탈수제 및 술폰아미드로 처리될 수 있다.

Z 가 -NHR¹이고, R¹이 수소일때, 시아노로의 변환은 바람직하게는 디아졸화에 이어서, CN^-와의 반응으로 수행된다. 가장 바람직하게는 NaNO₂및 CuCN 및/또는 NaCN 이 사용된다. R¹이 알킬카르보닐인 경우에는, 처음에 가수분해시켜서 R¹이 H 인 대응하는 화합물을 얻은 다음 이것을 상기에 개시된 대로 변환시킨다. 가수분해는 산성 또는 염기성 환경에서 수행될 수 있다.

화학식(II)의 화합물은 DE 2,657,013, WO 0011926 및 WO0013648, WO9819513, WO 9818512 및 WO 9900548 에 개시된 대로 제조될 수 있다.

명세서 및 청구항 전반에 걸쳐, 할로겐은 클로로, 브로모 또는 요오드를 의미한다.

용어 알킬은 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필, 및 2-메틸-1-프로필과 같은 분지상 또는 비분지상 알킬기를 나타낸다.

용어 아릴은 탄소고리 방향족기, 특히 페닐을 말한다. 아랄킬은 아릴-알킬을 말하고, 여기서 아릴 및 알킬은 상기에 정의된바와 같다. 아릴 및 아랄킬기는 선택적으로 알킬기로 치환되어서 예를 들면, 톨일을 형성할 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 예를 들어, 정제, 캡슐, 분말 또는 시럽의 형태로 경구적으로, 또는 통상 무균 주사 용액의 형태로 비경구적으로 어떠한 적절한 방법과 어떠한 적절한 형태로 투여될 수 있다. 본 발명의 바람직한 약학적 조성물은 경구로 투여된다.

본 발명의 약학적 조제물은 당업계의 종래의 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 정제는 활성 성분을 통상의 애쥬번트 및/또는 희석제와 혼합하고, 이어서 혼합물을 종래의 정제 기계에서 압축시킴으로써 제조할 수 있다. 애쥬번트 또는 희석제의 예는 옥수수 전분, 감자 전분, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 젤라틴, 락토스, 고무 등을 포함한다. 활성 성분과 적합성이라는 조건하에서 어떠한 다른 애쥬번트 또는 첨가제, 착색제, 방향제, 방부제등이 사용될 수 있다.

특히, 본 발명에 따른 조제물은 종래의 애쥬번트 또는 희석제와의 혼합물로 시탈로프람을 직접 압착시켜서 제조될 수 있다. 택일적으로, 시탈로프람의 습윤 또는 용해 과립이, 선택적으로 종래의 애쥬번트 또는 희석제와의 혼합물로 정제의 압착에 사용될 수 있다.

주사용 용액은 활성 성분과 가능한 첨가제를 주사를 위한 용매, 바람직하게는 무균수의 일부에 용해시키고, 원하는 부피로 용액을 조절하고, 용액을 무균화하고 적절한 앰플 또는 바이알에 채움으로써 제조될 수 있다. 강장제, 방부제, 산화방지제등과 같은 당업계에서 관례적으로 사용되는 어떤 적절한 첨가제가 첨가될 수 있다.

본 발명에 따르면, 시탈로프람의 염기는 안정하고 훌륭한 백색의 결정체를 가진 결정인 것으로 발견되었고, 염기가 매우 순수한 형태로 용이하게 결정화될 수 있다는 것이 발견되었다. 따라서, 예를 들어, 99.8% w/w 이상 순도의 시탈로프람 염기가 95% 이하의 순도를 가진 브롬화수소산염을 결정화시킴으로써 더이상의 정제없이 얻어졌다. 따라서, 시탈로프람의 염을 제조하는 본원발명의 방법은 약학적으로 허용가능한 품질의 매우 순수한 생성물로서 염을 수득한다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 시탈로프람의 제조동안 수율이 실질적으로 개선될 수 있다.

본원발명은 다음의 실시예로 더욱 예시된다.

실시예 1

유리 염기로서 R, S-시탈로프람의 결정화

1-(3-디메틸아미노프로필)-1-(4'-플루오로페닐)-1,3-디히드로벤조푸란-5-카르보니트릴.

1-(3-디메틸아미로프로필)-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조푸란브로마이드로부터 제조된 1-(3-디메틸아미노프로필)-1-(4'-플루오로페닐)-1,3-디히드로벤조푸란-5-카르보니트릴 브롬화수소산염(101 g, 0.25 몰)을 물(500 ml)과 톨루엔(500 ml) 에 현탁시켰다. NaOH(60 ml, 5N(aq))을 첨가하고 혼합물(pH〉10)을 15분동안 교반하여 상이 분리되도록 한다. 유기상을 물(2×100 ml)로 세척하고 필터 패드로 여과시켰다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 오일로서 표제화합물을 얻는다. n-헵탄(400 ml)을 첨가하고 혼합물을 70℃까지 가열시킨다. 냉각시에 결정이 형성된다. 표제 화합물의 백색 결정을 여과시키고 하룻밤동안 진공상의 대기 온도에서 건조시킨다. 수율 :75.4 g(93%). DSC(시작, 오픈 캡슐):91.3-91.8℃ DSC(개시, 폐쇄 캡슐):92.8℃. 순도:(〉99.8%(피크 영역)).

C20H21N2F1O1에 대한 분석 이론치; C, 74.04; H, 6.54; N, 8.64. 실측치C:74.01; H,6.49; N,8.59. 1H-NMR(DMSO-d6, 500 MHz):1.21(1H, m), 1.29(1H, m), 2.02(6H, s), 2.09-2.23(4H, m), 5.15(1H, dJ=12.5Hz), 5.22(1H, dJ=12.5Hz), 7.16(2H, tJ=8.5Hz), 7.60(2H, dt J=8.5 Hz J=1.2 Hz), 7.76(1H, dJ=8.5Hz), 7.79(1H, dJ=8.5Hz), 7.80(1H, s). 13C-NMR(DMSO-d6, 125MHz): 21.8, 38.3, 45.0, 58.8, 71.0, 90.7, 110.5, 115.1(dJ=22 Hz), 118.8, 123.1, 125.1, 127.0(d J=8Hz), 132.0, 140.0(dJ=3Hz), 140.5, 149.5, 161.3(d J=245Hz).

실시예 2

a) 시탈로프람 및 황산의 미정제 혼합물을 NaOH 를 첨가하여 염기성으로 만들고 시탈로프람 염기를 톨루엔으로 추출한다. 톨루엔을 증발시켜서 얻어진 시탈로프람 염기를 고온의 n-헵탄에서 용해시킨다. 시탈로프람의 매우 순수한 유리 염기를 냉각으로 침전시킨다.

b) 시탈로프람 및 황산의 미정제 혼합물을 NaOH 를 첨가하여 염기성으로 만들고 시탈로프람 염기를 톨루엔으로 추출한다. 톨루엔을 증발시켜서 얻어진 시탈로프람 염기를 메탄올에 용해시킨다. 혼합물을 활성화 탄소로 처리하고 여과시키고 용매를 증발시킨다. 정제된 유리 염기를 고온의 n-헵탄에서 용해시킨다. 그 다음, 시탈로프람의 매우 순수한 유리 염기를 냉각으로 침전시킨다.

c) 시탈로프람 및 황산의 미정제 혼합물을 NaOH 를 첨가하여 염기성으로 만들고, 시탈로프람 염기를 톨루엔으로 추출한다. 톨루엔상을 실리카겔로 처리하고, 톨루엔을 증발시켜서 얻어진 시탈로프람을 고온의 n-헵탄에서 용해시킨다. 시탈로프람의 매우 순수한 유리 염기를 냉각으로 침전시킨다.

d) 시탈로프람 및 황산의 미정제 혼합물을 NaOH 를 첨가시킴으로써 염기성으로 하였고, 시탈로프람 염기를 톨루엔으로 추출한다. 톨루엔상을 실리카겔로 처리하고 톨루엔을 증발시키고, 얻어진 시탈로프람 염기를 메탄올에서 용해시킨다. 혼합물을 활성화 탄소로 처리하고 여과하고 용매를 증발시킨다. 정제된 유리 염기를 고온에서 n-헵탄에서 용해시킨다.그 다음, 매우 순수한 시탈로프람의 유리 염기를 냉각으로 침전시킨다.

실시예 3

습윤 과립 및 정제의 제조

뱃치(batch) 크기는 200 g 이었고, 과립화는 소규모 실험실 고전단 혼합기(Micromixer)에서 수행했다.

시탈로프람 염기를 0.3 mm 의 체개구를 통해 체로 쳤다. 과립내 상의 성분들(표 1의 1-4)을 600 rpm 으로 혼합했다. 25 ml 의 정제수(5)를 30초내에 첨가했고, 3분의 총 공정시간후에 과립화를 종결시켰다. 과립을 습윤 0.7 mm 체개구를 통해서 습윤 체로 걸렀고, 40℃에서 30분내에 건조시켜서 32% 상대 습도로 평형화시켰다. 건조된 과립을 0.7mm 체개구를 통해서 마지막으로 체질했다.

건조된 과립을 Turbula 혼합기에서 과립외 상(6-7)과 3분동안 혼합했고, 마지막으로 30초동안 윤활제(8)와 혼합했다.

정제의 조성

	물질	%
1	시탈로프람(염기)	16.00
2	Kollidon VA64	2.32
3	락토스 350 메쉬	38.98
4	옥수수 전분	20.00
5	정제수	25
6	Avicel PH 200(미세결정 셀룰로스)	20.00
7	Ac-Di-Sol(Croscarmelose sodium)	2.00
8	마그네슘 스테아레이트	0.7

정제는 단일 펀치 정제 기계 Korsch EK0 에서 제공되었다. 표2는 정제의 특징을 도시한다.

정제의 특징

매개변수	값
정제 강도, mg	20
명목상의 정제 중량, mg	125
정제 직경, mm	7
정제 외형	필림 코팅, 소멸가능함
평균 분해 시간, 분	1.77
평균 압착 강도, N	69.1
평균 정제 중량, mg	125.4
RSD 정제 중량, %	0.42
무른 정도, %	0.3

생산된 정제는 만족스러운 기술적 성질을 가졌다.

실시예 4

용해된 과립

뱃치 크기는 200 g 이었다. 시탈로프람 염기를 0.3mm 의 체개구를 통해서 체로 쳤다. 과립화를 소규모 실험실 고전단 혼합기(Micromixer)로 수행했다.

과립내 상의 성분(표3의 1-3)을 1200 rpm 에서 혼합했다. 재킷 온도는 80℃였다. 과립화 공정은 3.5 분후에 종결되었다. 과립을 1.0mm 의 체개구를 통해 체를 쳤고, 과립외 상과(4,5) 3분동안 그리고 윤활유(6)와 30초동안 혼합했다.

정제의 조성

	물질	%
1	시탈로프람(염기)	16.00
2	폴리에틸렌글리콜 600	9.14
3	락토스 350 메쉬	38.98
4	Avicel PH 200(미세결정 셀룰로스)	30.00
5	Kollidon CL(가교결합된 포비돈)	4.00
6	마그네슘 스테아레이트	0.7

정제의 특징

매개변수	값
정제 강도, mg	20
명목상의 정제 중량, mg	125
정제 직경, mm	7
정제 외형	필림 코팅, 소멸가능함
평균 분해 시간, 분	1.0
평균 압착 강도, N	55.5
평균 정제 중량, mg	125.6
RSD 정제 중량, %	0.5
무른 정도, %	0.4

생산된 정제는 만족스러운 기술적 성질을 가졌다.

Claims

시탈로프람의 염기를 유리시켜 결정형으로 침전시키고, 선택적으로 1 회이상 재결정한 다음, 그것의 염으로 변환시키는 것을 특징으로 하는 시탈로프람 염의 제조 방법.
제 1 항에 있어서, 시탈로프람의 염기를 시탈로프람의 미정제 염 또는 미정제 혼합물로부터 유리시키는 것을 특징으로 하는 시탈로프람의 제조 방법.
결정형으로 시탈로프람 염기를 침전시키고, 선택적으로 1회 이상 상기 염기를 재결정화시키고/또는 상기 염기를 그것의 염으로 변환함으로써 시탈로프람의 미정제 혼합물 또는 시탈로프람의 미정제 염으로부터

다음식

(화학식 II)

의 하나 이상의 불순물을 제거하는 것을 특징으로 하는 시탈로프람 염기 또는 시탈로프람 염의 제조 방법.

상기식에서, Z 는 할로겐,-O-SO₂-(CF₂)_n-CF₃(n 은 0-8이다), -CHO, -NHR¹, -COOR², -CONR²R³이고, 여기서 R²및 R³는 수소, 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 아랄킬로부터 선택되고, R¹은 수소 또는 알킬카르보닐이다.
제 3 항에 있어서, 불순물로서 화학식 II 의 화합물을 함유하는 시탈로프람의 미정제 혼합물은 화학식 II 의 화합물을 시안화물 공급원과 시안화물 교환 반응시킴으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 3 항에 있어서, Z 는 할로겐, 특히 브롬화물 또는 염화물인 것을 특징으로 하는 방법.
제 3 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 시탈로프람의 염기를 결정형으로 침전시키기 전에, 시탈로프람의 미정제 혼합물을 초기 정제하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 3 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 미정제 염을 미정제 혼합물로부터 형성시키기 전에, 시탈로프람의 미정제 혼합물을 초기 정제하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 3 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 시탈로프람의 염기를 염기로 처리하고 선택적으로 시탈로프람의 염기를 결정형으로 침전시키기 전에 더 정제함으로써 시탈로프람의 미정제 염 또는 미정제 혼합물로부터 유리시키는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 시탈로프람 염기가 시탈로프람의 브롬화수소산염 또는 염산염으로 변환시키는 것을 특징으로 하는 방법.
제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 미정제염은 브롬화수소산염, 염산염, 술페이트, 옥살레이트, 포스페이트, 질산염, 바람직하게는 술페이트, 브롬화수소산염, 또는 염산염인 것을 특징으로 하는 방법.
99.8%w/w이상, 바람직하게는 99.9%w/w 이상의 순도를 가지는 것을 특징으로 하는 시탈로프람의 결정성 염기, 또는 시탈로프람의 염산염 또는 브롬화수소산염.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 방법으로 제조된 시탈로프람의 결정성 염기, 또는 염산염 또는 브롬화수소산염.
제 12 항에 있어서, 99.8%w/w이상, 바람직하게는 99.9%w/w 이상의 순도를 가지는 것을 특징으로 하는 염기, 염산염 또는 브롬화수소산염.
제 11 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 시탈로프람의 염산염 또는 브롬화수소산염, 또는 시탈로프람의 결정성 염기를 함유하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 14 항에 있어서, 정제는

a) 시탈로프람을 선택적으로 약학적으로 허용가능한 애쥬번트와의 혼합물로하여 직접 압착시키는 단계;

b) 시탈로프람의 습윤 과립을, 선택적으로 약학적으로 허용가능한 애쥬번트와의 혼합물로 하여 압착시키는 단계;또는

c) 시탈로프람의 융해된 과립을, 선택적으로 약학적으로 허용가능한 애쥬번트와의 혼합물로 하여 압착시키는 단계로 제조된 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 14 항 또는 제 15 항에 있어서, 시탈로프람 염기, 시탈로프람 염산염 또는 시탈로프람 브롬화수소산염의 라세미 혼합물을 함유하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.