JP2003527383A

JP2003527383A - シタロプラムの結晶性塩基

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Publication number: JP2003527383A
Application number: JP2001567719A
Authority: JP
Inventors: ぺーターセン・ハンス; ベゲゼー・クラウス; ホルム・ペーア
Original assignee: ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット
Priority date: 2000-03-13
Filing date: 2001-02-28
Publication date: 2003-09-16
Also published as: EA200200972A1; HUP0100531A2; NL1016435C1; NO20010619D0; CH691537A5; GB2357762A; CA2411732A1; HUP0100531A3; AR029811A1; SE0200730D0; YU68802A; CN1258530C; MXPA02008793A; CA2360287C; DE20007303U1; FI20010156A0; EP1169314A1; ES2180471T3; SE0103046L; GR1003796B

Abstract

(57)【要約】本発明はよく知られた抗うつ薬シタロプラム(citalopram)、即ち1-〔3-( ジメチルアミノ) プロピル〕-1-(4-フルオロフエニル)-1,3-ジヒドロ-5- イソベンゾフランカルボニトリルの結晶性塩基、その塩基の製造、その塩基を用いるシタロプラムの精製塩、たとえば塩化水素酸塩の製造方法、その方法によって得られる塩及びこのような塩を含有する製剤に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、よく知られた抗うつ薬シタロプラム(citalopram)、即ち1-〔3-( ジ
メチルアミノ) プロピル〕-1-(4-フルオロフエニル)-1,3-ジヒドロ-5- イソベン
ゾフランカルボニトリルの結晶性塩基、その塩基の製造、その塩基を用いるシタ
ロプラムの精製塩、たとえば塩化水素酸塩の製造方法、その方法によって得られ
る塩及びこのような塩を含有する製剤に関する。発明の背景シタロプラムは周知の抗うつ薬であって、数年来市場で入手されてきており、
次式の構造を有する：

【０００２】

【化２】

【０００３】これは抗うつ活性を有する選択性の、中枢活性なセロトニン (5-ヒドロキシト
リプタミン; 5-HT) 再取り込み阻害剤である。この化合物の抗うつ活性は、いく
つかの文献、たとえば J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. &Biol. Psyc
hiat., 1982, 6, 277-295 及び A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand.,1987,75,
478-486 に報告されている。更にこの化合物は、痴呆症及び脳血管障害の治療に
効果を示すことがヨーロッパ特許公開(EP-A)第474,580 号公報に開示されている
。

【０００４】シタロプラムは最初ドイツ特許第2,657,271 号明細書 (米国特許第4,136,193
号明細書に対応) に開示された。この特許明細書には、ある方法によるシタロプ
ラムの製造が開示され、そしてシタロプラムの製造に使用される別の方法の概要
が述べられている。製造されたシタロプラムをシュウ酸塩、臭化水素酸塩及び塩
酸塩としてそれぞれ単離する。更に、シタロプラム塩基が油状物として得られる
（Ｂ．Ｐ．１７５Ｃ／０．０３ｍｍＨｇ）。シタロプラムはその臭化水素酸塩及
び塩酸塩としてそれぞれ市販されている。

【０００５】シタロプラムの多くの製造方法は開示されている。これらの多くは、処理の最
終段階でシタロプラムの直接の類似物の５位のシアノ基と異なる基を５−シアノ
基に変換する。したがってシタロプラムは次のように製造される：５−ハロゲン、又は５−ＣＦ₃−（ＣＦ₂）ｎ−ＳＯ₂−Ｏ−をシアノ基と交換
（ドイツ特許２，６５７，０１３号明細書及び同時係属出願中の国際特許出願公
開（ＷＯ）第００／１１９２６号及び第００／１３６４８号明細書）。５−アミド基又は５−エステル基を５−シアノ基に変換（ＷＯ９８／１９５１３
）。５−アミノ基を５−シアノ基に変換（ＷＯ９８／１９５１２）。５−ホルミル基を５−シアノ基に変換（ＷＯ９９／００５４８）。５−オキサゾリルニル基又は５−チアゾリニル基を５−シアノ基に変換（ＷＯ０
０／２３４３１）。

【０００６】シタロプラムのその他の製造方法は、1-(4- フルオロフエニル)-1,3-ジヒドロ
-5- イソベンゾフランブロミドの５−ブロモ基を５−シアノと交換し、ついで3-
(N,N- ジメチルアミノ) プロピル- ハロゲニドでアルキル化することからなる（
ドイツ特許２，６５７，０１３号明細書及びＷＯ９８／１９５１１）。

【０００７】上記方法の多くは、この処理の間に生じる中間体を最終生成物から分離するの
が困難であり（上記中間体又は前記の中間体）、したがってシタロプラムの損失
に係わる広範な精製処理が最終生成物の必要な品質を得るために要求されるとい
う欠点を有する。

【０００８】本発明者は、シタロプラム塩基を、容易に取り扱うことができ、そして錠剤及
びその他の医薬形態に有利に成形することができる、極めて良好かつ純粋な結晶
性生成物として得ることができることを見出した。更に、本発明者は、驚くべき
ことにシタロプラムの極めて良好かつ効率のよい精製法が、シタロプラム（たと
えばその臭化水素酸塩又はその塩酸塩）を製造する間にその塩基を結晶化し、そ
の後場合によりその塩基から塩を形成させることによって得られることを見出し
た。

【０００９】この精製法は構造上類似する、シタロプラムに関連する中間体、特にイソベン
ゾフラン環の５位にある置換基の点でシタロプラムと異なるにすぎない化合物、
及びシタロプラムの物理／化学性質に類似する性質を有する中間体、たとえばイ
ソベンゾフラン環の５位にハロゲン（特に臭化物及び塩化物）、アミド又はエス
テルを有する１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフ
ェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン類、あるいは１−（４−フルオロ
フェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフランブロマイド又は−クロライドを
除去するのに特に有用である。

【００１０】発明の要旨本発明は下記化合物の結晶性塩基を提供する。

【００１１】

【化３】

【００１２】第二の観点は、本発明はシタロプラムの遊離塩基を結晶形で沈殿させ、場合に
より１回以上再結晶させ、ついでシタロプラムの薬学的に許容し得る塩に変える
ことを特徴とする、シタロプラムの塩、好ましくは臭化水素酸塩又は塩酸塩の製
造方法を提供する。

【００１３】別の観点で、本発明は本発明の方法によって製造された純粋な結晶性塩、好ま
しくは臭化水素酸塩又は塩酸塩に関する。

【００１４】特に、本発明はシタロプラムの塩基を遊離させ、結晶形で沈殿させ、場合によ
り１回以上この塩基を再結晶させ、ついでその塩に変えることを特徴とする、シ
タロプラムの塩の製造方法に関する。

【００１５】特に本発明はシタロプラムの塩基をシタロプラムの粗塩又は粗混合物から遊離
することを特徴とする、シタロプラムの塩の製造方法に関する。

【００１６】更に詳しくは本発明は、シタロプラム塩基を結晶形で沈殿させ、場合によりこ
の塩基を１回以上再結晶させるか及び( 又は) その塩基をその塩に変えることに
よって式（ＩＩ）

【００１７】

【化４】

【００１８】｛式中、Ｚはハロゲン、−Ｏ−ＳＯ₂−（ＣＦ₂）ｎ−ＣＦ₃（式中、ｎは０〜８である。）、−ＣＨＯ，−ＮＨＲ¹、−ＣＯＯＲ²、−ＣＯＮＲ²Ｒ³（式中、Ｒ²及びＲ³は水素、アルキル、場合により置換されたアリール基又はアラルキル基から選ばれ、Ｒ¹は水素又はアルキルカルボニルである。）である。｝で表わされる不純物１種以上をシタロプラムの粗混合物又はシタロプラムの粗塩
から除去することを特徴とする、シタロプラムの塩基又はシタロプラムの塩の製
造方法に関する。

【００１９】不純物として式ＩＩで表わされる化合物を含有するシタロプラム粗混合物は式
（ＩＩ）で表わされる化合物をシアニド供給源とシアニド交換反応させることに
よって、又は１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベン
ゾフランハロゲニド、特にその臭化物をシアニド交換反応させ、ついで３−（Ｎ
，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル−ハロゲニドでアルキル化することによって製
造することができる。

【００２０】本発明の特定の実施態様において、Ｚがハロゲン、特に臭化物又は塩化物であ
る。

【００２１】本発明の特に好ましい実施態様において、製造された塩はシタロプラムの臭化
水素酸塩又は塩酸塩である。

【００２２】粗塩はあらゆる有利な塩、たとえば臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、シュウ酸
塩、リン酸塩、硝酸塩又はすべてのその他の塩であることができる。その他の塩
は有機酸の塩である。

【００２３】本発明の好ましい実施態様において、粗塩は硫酸塩、臭化水素酸塩又は塩酸塩
である。

【００２４】本発明は本発明の方法によって製造されたシタロプラムの塩酸塩又は臭化水素
酸塩にも関する。特に、本発明は９９．８％ｗ／ｗより大きい、好ましくは９９
．９％ｗ／ｗより大きい純度を有するシタロプラムの塩酸塩又は臭化水素酸塩に
関する。

【００２５】もう一つの観点で、シタロプラムの遊離塩基又はその塩基から製造された臭化
水素酸塩又は塩酸塩を有する医薬製剤（a pharmaceutical formulation) を提供
する。その製剤は経口投与用である。

【００２６】本発明の製剤は慣用の佐剤又は希釈剤との混合物の形でのシタロプラムを直接
圧縮することによって製造することができる。あるいは場合により佐剤又は希釈
剤との混合物の形でのシタロプラムの湿式顆粒又は溶融顆粒を錠剤の圧縮に使用
することができる。

【００２７】特に、本発明の薬学的調合物(a pharmaceutical composition)はシタロプラム
塩基、シタロプラム塩酸塩又はシタロプラム臭化水素酸塩のラセミ混合物を含有
する。

【００２８】シタロプラムの結晶性塩基は好ましくは９９．８％ｗ／ｗより大きく、最も好
ましくは９９．９％ｗ／ｗ（最大域）より大きく純粋である。溶融点は９０〜９
３℃、最も好ましくは９１〜９２℃（ＤＳＣ；開始、開放カプセル）以内の範囲
であるか又は９２〜９４℃、好ましくは９２．５〜９３．５℃（ＤＳＣ；開始、
密封カプセル）である。シタロプラムの結晶性塩基はラセミ形であるのが好まし
い。

【００２９】用語“粗塩”及び“粗混合物”は、その塩及びその混合物それぞれが除去され
ねばならないか又は除去されることが望まれている不純物、特に式（ＩＩ）で表
わされる不純物を含有することを意味する。

【００３０】粗塩は反応混合物から直接分離された塩であるか又は粗反応混合物を数回の予
めの精製、たとえば1 回再結晶させるか及び( 又は) 活性炭又はシリカゲルで処
理し、形成された塩を引き続き技術上周知の方法を用いて酸で処理することがで
きる。この塩を沈殿によって単離するか又は溶剤、たとえば塩の合成から直接生
じた混合物中に存在させることができる。

【００３１】同様にシタロプラムを含有する粗混合物は上記方法のいずれかにしたがって化
合物の合成から直接得ることができるか又は数回の予めの又は同時の精製、たと
えば１回再結晶させ、活性炭又はシリカゲルで処理することができる。

【００３２】水及び有機溶剤の混合物に粗塩を溶解させ、ついで塩基を添加することによっ
て粗塩からシタロプラムの塩基を遊離させることができる。有機溶剤はトルエン
、酢酸エチル又はすべてのその他の適当な溶剤であってよく、そして塩基はすべ
ての有利な塩基、好ましくはＮａＯＨ又はＮＨ₃であってよい。同様にシタロプ
ラムの塩基を必要ならば塩基で処理してシタロプラムを含有する粗混合物から遊
離させることができる。

【００３３】塩基を結晶形で沈殿させる前に、シタロプラム塩基を含有する粗混合物を更に
精製し、抽出することができる。有機相の分離、何よりも恐らく油状物として塩
基を得るために溶剤の蒸発、ついで非プロトン性溶剤、たとえばアルカン（ｎ−
ヘプタン、ヘキサン及びイソオクタンを含む）及び高−及び低沸点石油エーテル
及び置換された芳香物（トルエン及びキシレンを含む）から塩基の結晶化によっ
てシタロプラムの塩基を単離することができる。結晶性シタロプラム塩基を同一
溶剤から再結晶させることができる。

【００３４】シタロプラムの薬学的に許容し得る塩、たとえば臭化水素酸塩又は塩酸塩は技
術上周知の方法によって製造することができる。したがって塩基を水と混和しう
る溶剤、たとえばアセトン又はエタノール中で計算量の酸と反応させ、ついで濃
縮させ、冷却して塩を単離させるか又は水と混和し得ない溶剤、たとえばエチル
エーテル、酢酸エチル又はジクロロメタン中で過剰の酸と反応させ、塩を自発的
に単離させることができる。本発明の方法によって得られた臭化水素酸塩又は塩
酸塩は極めて高い純度、好ましくは９９．８％より大きい純度、最も好ましくは
９９．９％より大きい純度を有する。シタロプラムのその他の塩、たとえばシュ
ウ酸塩は本発明の方法によって極めて純粋な形で得ることもできる。

【００３５】上記シアニド交換反応を上記特許出願明細書にしたがって実施することができ
る。

【００３６】特にＺがハロゲン又はＣＦ₃−（ＣＦ₂）ｎ−ＳＯ₂−Ｏ−（式中、ｎは０〜
８の範囲中の整数である。）で表わされるＯ−トリフラートである場合、シアノ
基への変換をシアニド供給源、たとえばＫＣＮ、ＮａＣＮ、ＣｕＣＮ、Ｚｎ（Ｃ
Ｎ）₂又は（Ｒ⁴）₄ＮＣＮ（式中、（Ｒ⁴）₄は同一か又は異なっていてよく
、水素及び直鎖状又は分枝状アルキルから選ばれた４つの基を示す。）とパラジ
ウム触媒及び触媒量のＣｕ⁺又はＺｎ²⁺の存在下に、又はＺｎ（ＣＮ）₂とパラ
ジウム触媒の存在下に反応させることによって行うことができる。

【００３７】シアニド供給源は化学量論量で又は過剰で使用され、出発化合物１当量あたり
好ましくは１−２当量を使用する。（Ｒ⁴）₄Ｎ⁺は（Ｂｕ）₄Ｎ⁺であるのが
有利である。シアニド化合物はＮａＣＮ又はＫＣＮ又はＺｎ（ＣＮ）₂であるの
が好ましい。

【００３８】パラジウム触媒は触媒、たとえばＰｄ（ＰＰｈ₃）₄，Ｐｄ（ｄｂａ）₃又は
Ｐｄ（ＰＰｈ）₂Ｃｌ₂等を含有する、すべての適当なＰｄ（Ｏ）又はＰｄ（Ｉ
Ｉ）触媒であるのが好ましい。Ｐｄ触媒を１〜１０、好ましくは２〜６、最も好
ましくは４〜５モル％の量で使用するのが有利である。

【００３９】触媒量のＣｕ⁺又はＺｎ²⁺それぞれは亜当量の量、たとえば反応成分に対して
０．１〜５、好ましくは１〜３当量％である。約１／２当量がＰｄ１当量に対し
て使用されるのが有利である。Ｃｕ⁺又はＺｎ⁺⁺のすべての有利な供給源を使用
することができる。Ｃｕ⁺をＣｕＩの形で使用するのが好ましく、そしてＺｎ²⁺ をＺｎ（ＣＮ）₂塩として使用るのが有利である。

【００４０】ＺがＢｒ又はＩである場合、シアノ基への変換は触媒の不在下でＣｕ（ＣＮ）
との反応によっても行うことができる。好ましい実施態様において、反応を高め
られた温度で実施する。

【００４１】本発明の別の観点で、反応を一般式（Ｒ⁵）₄Ｎ⁺Ｘ^-（式中、それぞれのＲ ⁵ はアルキルを示すか又は２つのＲ⁵が窒素と一緒になって環を形成し、Ｘ^-は
対イオンである。）のイオン性液体中で実施する。本発明の１つの実施態様で（
Ｒ⁵）₄Ｎ⁺Ｘ^-は

【００４２】

【化５】

【００４３】で表わされる。

【００４４】本発明の別の特有の観点で、反応を無極性溶剤、たとえばベンゼン、キシレン
又はメシチレンを用いて、そしてすなわちＰｒｏｌａｂｏによる合成波１０００ ^TM を用いるマイクロ波の影響下で実施する。本発明の特定の観点で、反応を添加
される溶剤の不在下で実施する。

【００４５】温度は反応の種類に依存する。触媒が存在しない場合、好ましい温度は１００
〜２００℃の範囲にある。しかし反応をマイクロ波の影響下で実施する場合、反
応混合物の温度は３００℃以上に上昇してよい。更に好ましい温度範囲は１２０
〜１７０℃である。最も好ましい範囲は１３０〜１５０℃である。触媒が存在す
る場合、好ましい温度は０〜１００℃の範囲にある。更に好ましい温度範囲は４
０〜９０℃である。最も好ましい範囲は６０〜９０℃である。

【００４６】その他の反応条件、溶剤等はこのような反応にとって通常の条件であり、当業
者によって容易に決定することができる。

【００４７】ＺがＣｌ又はＢｒである場合、シアノ基への変換をシアニド供給源、たとえば
ＫＣＮ、ＮａＣＮ、ＣｕＣＮ、Ｚｎ（ＣＮ）₂又は（Ｒ⁴）₄ＮＣＮ（式中、（
Ｒ⁴）₄は同一か又は異なっていてよく、水素及び直鎖状又は分枝状アルキルか
ら選ばれた４つの基を示す。）とニッケル触媒の存在下に実施することもできる
。

【００４８】ニッケル触媒は触媒として作用するすべての適当なＮｉ（Ｏ）又はＮｉ（ＩＩ
）含有複合体、たとえばＮｉ（ＰＰｈ₃）₃、（σ−アリール）−Ｎｉ（ＰＰｈ ₃ ）₂Ｃｌ等であることができる。ニッケル触媒及びその製造は国際特許出願公
開（ＷＯ）第９６／１１９０６号明細書、欧州特許公開（ＥＰ−Ａ）第６１３７
２０号又は第３８４３９２号明細書に記載されている。

【００４９】本発明の１つの実施態様において、反応を触媒量のＣｕ⁺又はＺｎ²⁺の存在下
に実施する。

【００５０】特に好ましい実施態様において、過剰の錯体リガンド、好ましくはトリフェニ
ルホスフィンの存在下に金属、たとえば亜鉛、マグネシウム又はマンガンによっ
てニッケル（ＩＩ）前駆体、たとえばＮｉＣｌ₂又はＮｉＢｒ₂を還元すること
によってニッケル（Ｏ）錯体をシアン化反応の前にその場で製造する。

【００５１】Ｎｉ触媒を０．５−１０、好ましくは２−６、最も好ましくは約４−５モル％
の量で使用するのが有利である。

【００５２】触媒量のＣｕ⁺及びＺｎ²⁺それぞれは亜当量、たとえば０．１〜５、好ましく
は１〜３当量％である。Ｃｕ⁺及びＺｎ²⁺のすべての有利な供給源を使用するこ
とができる。Ｃｕ⁺を好ましくはＣｕＩの形で使用するのが好ましく、そしてＺ
ｎ²⁺をＺｎ（ＣＮ）₂塩として使用するのが有利であるか又は亜鉛を用いてニッ
ケル（ＩＩ）を還元してその場で製造するのが有利である。

【００５３】Ｎｉ触媒はすなわちＳａｋａｋｉｂａｒａ等、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．
Ｊｐｎ．，６１，１９８５−１９９０，（１９８８）に記載されているようなＮ
ｉ（Ｏ）、Ｐｄ（Ｏ）又はＰｄ（ＩＩ）触媒である。好ましい触媒はＮｉ（ＰＰ
ｈ₃）₃，Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄，又はＰｄ（ＰＰｈ）₂Ｃｌ₂である。

【００５４】反応をSakakibara等、Bull. Chem. Soc. Jpn., 61, 1985-1990, (1988)に記載
されているようにすべての有利な溶剤中で実施することができる。好ましい溶剤
はアセトニトリル、酢酸エチル、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はＮＭＰである。

【００５５】ＺがＣＨＯである場合、シアノ基への変換は試薬Ｒ⁶−Ｖ−ＮＨ₂（式中、Ｒ ⁶ は水素、低級アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ＶはＯ、Ｎ又は
Ｓである。）と反応させ、ついで通常の脱水剤、たとえば塩化チオニル、無水酢
酸／ピリジン、ピリジン／ＨＣｌ又は五塩化リンによってシアノ基に変換してホ
ルミル基をオキシム又は類似する基に変換することによって行うことができる。
好ましい試薬Ｒ⁶−Ｖ−ＮＨ₂はヒドロキシルアミン及び化合物（Ｒ⁶がアルキ
ル又はアリールであり、ＶがＮ又はＯである。）である。

【００５６】Ｚが−ＣＯＯＨである場合、シアノ基への変換を対応する酸クロライド、エス
テル又はアミドを経て行うことができる。

【００５７】酸クロライドは、酸をＰＯＣｌ₃、ＰＣｌ₅又はＳＯＣｌ₂をそのまま又は適
当な有機溶剤、たとえばトルエン又は触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを
含有するトルエン中で処理して有利に得られる。エステルは酸をアルコールで酸
、好ましくは鉱酸又はルイス酸、たとえばＨＣｌ、Ｈ₂ＳＯ₄、ＰＯＣｌ₃、Ｐ
Ｃｌ₅又はＳＯＣｌ₂の存在下に処理して得られる。あるいは、エステルをアル
コールとの反応によって酸クロライドから得ることができる。ついでエステル又
は酸クロライドはアンモニア又はアルキルアミン、好ましくはｔ−ブチルアミン
とのアミド化によってアミドに変換することができる。

【００５８】アミドへの変換はエステルとアンモニア又はアルキルアミンを加圧及び加熱下
に反応させることによって得ることもできる。

【００５９】ついでアミド基を脱水によってシアノ基へ変換する。脱水剤は適するすべての
脱水剤であることができ、そして最適な剤は当業者によって容易に決定すること
ができる。好ましい脱水剤の例は、ＳＯＣｌ₂、ＰＯＣｌ₃及びＰＣｌ₅、好ま
しくはＳＯＣｌ₂である。

【００６０】特に好ましい実施態様において、カルボン酸をアルコール、好ましくはエタノ
ールとＰＯＣｌ₃の存在下に反応させ、対応するエステルを得、ついでこれをア
ンモニアと反応させ、対応するアミドを生じさせ、今度はこれをＳＯＣｌ₂と触
媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含有するトルエン中で反応させる。

【００６１】あるいは、Ｚが−ＣＯＯＨである化合物をそのニトリルを生成するためにクロ
ロスルホニルイソシアネートと反応させるか又は脱水剤及びスルホンアミドで処
理することができる。

【００６２】Ｚが−ＮＨＲ¹（式中、Ｒ¹は水素である。）である場合、シアノへの変換を
ジアゾ化し、ついでＣＮ^-との反応によって行うのが好ましい。最も好ましくは
ＮａＮＯ₂及びＣｕＣＮ及び（又は）ＮａＣＮを使用する。Ｒ¹がアルキルカル
ボニルの場合、化合物を予め加水分解し、それによって対応する化合物（Ｒ¹は
Ｈである。）が得られ、ついでこれを上述のように変換する。加水分解を酸性環
境又は塩基性環境のどちらかで実施することができる。

【００６３】式（ＩＩ）で表わされる化合物をドイツ特許第２，６５７，０１３号明細書に
記載されているように又は国際特許出願（ＷＯ）第００／１１９２６号、第００
／１３６４８号、第９８／１９５１３号、第９８／１９５１２号及び第９９／０
０５４８号明細書に記載されているように製造することができる。

【００６４】この明細書においてハロゲンは塩素、臭素又はヨウ素を意味する。

【００６５】用語“アルキル”は分枝状又は非分枝状アルキル基、たとえばメチル、エチル
、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−２−プ
ロピル及び２−メチル−１−プロピルを意味する。

【００６６】用語“アリール”は炭素環状芳香族基、特にフェニルを意味する。用語“アラ
ルキル”はアリール−アルキルを示し、この際アリール及びアルキルは上述の意
味を有する。アリール基及びアラルキル基は場合により置換されていてよく、た
とえばアルキル基によって置換され、たとえばトリルを形成する。

【００６７】本発明の薬学的調合物は、すべての適する方法で及びすべての適する形で、た
とえば錠剤、カプセル、粉末、シロップの形で経口で又は通常の注射用滅菌溶液
の形で腸管外に投与することができる。本発明の薬学的調合物は経口で投与され
るのが好ましい。

【００６８】本発明の医薬製剤を、当該技術において慣用の方法によって製造することがで
きる。たとえば錠剤を有効物質と通常の佐剤(adjuvants) 及び（又は）希釈剤と
を混合し、次いでこの混合物を慣用の打錠機で圧縮することによって製造するこ
とができる。佐剤又は希釈剤の例として次のものがあげられる：コーンスターチ
、ジャガイモデンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳糖、
ゴム等々。他のすべての佐剤又は添加物、たとえば着色料、芳香剤、保存剤等々
をこれらが有効成分に適合するならば使用してもよい。

【００６９】特に、本発明の製剤を通常の佐剤又は希釈剤との混合物の形でのシタロプラム
の直接圧縮によって製造することができる。あるいは場合により通常の佐剤又は
希釈剤との混合物の形でのシタロプラムの湿式顆粒又は溶融顆粒を錠剤の圧縮に
使用することができる。

【００７０】注射用溶液は、有効成分と使用可能な添加物とを一部の注射用溶剤、好ましく
は滅菌水に溶解し、この溶液を所望の容量に調整し、この溶液を滅菌し、適当な
アンプル又は小瓶に詰めることによって、製造することができる。当該技術にお
いて通常使用されるすべての適当な添加物を、たとえば張度剤（tonicity agent
) 、保存剤、酸化防止剤等々を添加することができる。

【００７１】本発明によれば、シタロプラムの塩基が安定かつ良好な白色結晶を有する結晶
質であることが分かり、そしてその塩基を極めて純粋な形で容易に結晶化するこ
とができることが分かった。それ故９９．８％ｗ／ｗより大きい純度のシタロプ
ラム塩基を更に精製することなく９５％までの純度の臭化水素酸塩からの結晶化
によって得ることができる。したがってシタロプラムの塩を製造するための本発
明の方法は、この塩を薬学的に許容し得る品質の極めて純粋な生成物として生じ
ることを見出した。それ故にその収率をシタロプラムの製造の間実質上改善する
ことができる。

【００７２】最後に、結晶性シタロプラム塩基を良好な放出性を有する極めて良好かつ安定
な固形製剤に成形することができる。

【００７３】本発明を以下の例によって説明する。

【００７４】例１遊離塩基としてのＲ，Ｓ−シタロプラムの結晶化１−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−（４’−フルオロフェニル）−１
，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボニトリル。

【００７５】１−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−（４’−フルオロフェニル）−１
，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランブロマイドから製造された１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ
ベンゾフラン−５−カルボニトリル臭化水素酸塩（１０１ｇ、０．２５モル）を
水（５００ｍｌ）及びトルエン（５００ｍｌ）に懸濁させる。ＮａＯＨ（６０ｍ
ｌ、５Ｎ水溶液）を添加し、混合物（ｐＨ＞１０）を相を分離する前に１５分間
攪拌する。有機相を水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、濾過器（filter help)のパ
ッドを通して濾過する。揮発物を減圧で除去し、目的化合物が油状物として得ら
れる。ｎ−ヘプタン（４００ｍｌ）を添加し、混合物を７０℃に加熱する。冷却
すると、結晶が生じる。目的化合物の白色結晶を濾過し、環境温度で一晩減圧で
乾燥する。収量：７５．４ｇ（９３％）。ＤＳＣ（開始、開放カプセル）：９１
．３−９１．８℃。ＤＳＣ（開始、密封カプセル）：９２．８℃。純度：（＞９
９．８％（最大域））。Ｃ₂₀Ｈ₂₁Ｎ₂Ｆ₁Ｏ₁に対する分析計算値 C:74.04; H: 6.54; N: 8.64。測定値
C:74.01;H: 6.49; N: 8.59。

【００７６】

【外１】

【００７７】例２ａ）シタロプラム及び硫酸の粗混合物をＮａＯＨを添加して塩基性にし、つい
でシタロプラム塩基をトルエンで抽出する。トルエンを蒸発させ、得られたシタ
ロプラム塩基を高められた温度でｎ−ヘプタンに溶解させる。シタロプラムの極
めて純粋な遊離塩基を冷却して沈殿させる。

【００７８】ｂ）シタロプラム及び硫酸の粗混合物をＮａＯＨを添加して塩基性にし、つい
でシタロプラム塩基をトルエンで抽出する。トルエンを蒸発させ、得られたシタ
ロプラム塩基をメタノールに溶解させる。混合物を活性炭で処理し、濾過し、溶
剤を蒸発させる。精製された遊離塩基を高められた温度でｎ−ヘプタンに溶解さ
せる。ついでシタロプラムの極めて純粋な遊離塩基を冷却して沈殿させる。

【００７９】ｃ）シタロプラム及び硫酸の粗混合物をＮａＯＨを添加して塩基性にし、つい
でシタロプラム塩基をトルエンで抽出する。トルエン相をシリカゲルで処理し、
トルエンを蒸発させ、得られたシタロプラム塩基を高められた温度でｎ−ヘプタ
ンに溶解させる。ついでシタロプラムの極めて純粋な遊離塩基を冷却して沈殿さ
せる。

【００８０】ｄ）シタロプラム及び硫酸の粗混合物をＮａＯＨを添加して塩基性にし、つい
でシタロプラム塩基をトルエンで抽出する。トルエン相をシリカゲルで処理し、
トルエンを蒸発させ、得られたシタロプラム塩基をメタノールに溶解させる。混
合物を活性炭で処理し、濾過し、溶剤を蒸発させる。精製された遊離塩基を高め
られた温度でｎ−ヘプタンに溶解させる。ついでシタロプラムの極めて純粋な遊
離塩基を冷却して沈殿させる。

【００８１】例３湿式顆粒化及び錠剤の製造バッチの大きさは２００ｇであり、顆粒化を小規模の研究室用高速せん断ミキ
サー（Micromixer) 中で行う。

【００８２】シタロプラム塩基を０．３ｍｍの篩目を通して篩分けする。顆粒内相の成分（
表１の１〜４）を６００ｒｐｍで混合する。精製水（５）２５ｍｌを３０秒で添
加し、３分の全加工時間の後に顆粒化を終了する。顆粒を０．７ｍｍの篩目を通
して湿潤状態で篩分けし、４０℃で３０分間で乾燥し、３２％の平衡相対湿度と
する。最後に乾燥された顆粒を０．７ｍｍの篩目を通して篩分けする。

【００８３】乾燥された顆粒を顆粒外相（６〜７）とＴｕｒｂｕｌａミキサー中で３分間混
合し、最後に３０秒間滑沢剤（８）と混合する。

【００８４】表１：錠剤の組成材料％１．シタロプラム１６．００２．コリドンＶＡ６４２．３２３．ラクトース３５０メッシュ３８．９８４．コーンスターチ２０．００５．精製水２５６．Avicel PH200（微晶質セルロース）２０．００７．Ac-Di-Sol （クロスカメロースナトリウム）２．００８．ステアリン酸マグネシウム０．７錠剤をシングルパンチ打錠機ＫｏｒｓｃｈＥＫ０で製造する。錠剤の特徴を表
２に示す。

【００８５】表２：錠剤の特徴パラメーター値錠剤強度、ｍｇ２０見かけの錠剤重量、ｍｇ１２５錠剤の直径、ｍｍ７錠剤形フィルム被覆（特定円蓋）平均崩壊時間、分１．７７平均破砕強度、Ｎ６９．１平均錠剤重量、ｍｇ１２５．４ＲＳＤ錠剤重量、％０．４２摩損度、％０．３製造された錠剤は満足のいく技術上の性質を有する。

【００８６】例４溶融顆粒化バッチの大きさは２００ｇである。シタロプラム塩基を０．３ｍｍの篩目を通
して篩分けする。顆粒化を小規模の研究室用高速せん断ミキサー（Micromixer)
中で行う。

【００８７】顆粒内相の成分（表３の１〜３）を１２００ｒｐｍで混合する。ジャケット温
度は８０℃である。顆粒化法は３．５分後に終了する。顆粒を１．０ｍｍの篩目
を通して篩分けし、顆粒外相（４，５）と３分間混合し、３０秒間滑沢剤（６）
と混合する。

【００８８】表３：錠剤の組成材料％１．シタロプラム（塩基）１６．００２．ポリエチレングリコール6000 ９．１４３．ラクトース３５０メッシュ３８．９８４．Avicel PH200（微晶質セルロース）３０．００５．コリドンＣＬ（架橋されたポビドン）４．００６．ステアリン酸マグネシウム０．７錠剤をシングルパンチ打錠機ＫｏｒｓｃｈＥＫ０で製造する。錠剤の特徴を表
４に示す。

【００８９】表４：錠剤の特徴パラメーター値錠剤強度、２０ｍｇ２０見かけの錠剤重量、ｍｇ１２５錠剤の直径、ｍｍ７錠剤形フィルム被覆（特定円蓋）平均崩壊時間、分１．０平均破砕強度、Ｎ５５．５平均錠剤重量、ｍｇ１２５．６ＲＳＤ錠剤重量、％０．５摩損度、％０．４製造された錠剤は満足のいく技術上の性質を有する。

【手続補正書】

【提出日】平成１４年１２月３日（２００２．１２．３）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項４

【補正方法】変更

【補正の内容】

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００３６

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００３６】特にＺがハロゲン又はＣＦ₃−（ＣＦ₂）ｎ−ＳＯ₂−Ｏ−（式中、ｎは０〜
８の範囲中の整数である。）である場合、シアノ基への変換をシアニド供給源、
たとえばＫＣＮ、ＮａＣＮ、ＣｕＣＮ、Ｚｎ（ＣＮ）₂又は（Ｒ⁴）₄ＮＣＮ（
式中、（Ｒ⁴）₄は同一か又は異なっていてよく、水素及び直鎖状又は分枝状ア
ルキルから選ばれた４つの基を示す。）とパラジウム触媒及び触媒量のＣｕ⁺又
はＺｎ²⁺の存在下に、又はＺｎ（ＣＮ）₂とパラジウム触媒の存在下に反応させ
ることによって行うことができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ホルム・ペーアデンマーク国、ヴァンレーゼ、グレンダルス・パルクヴェイ、54 Ｆターム(参考） 4C076 AA36 BB01 CC01 CC44 DD41 DD67 EE16 EE31 EE32 EE38 GG14 4C086 AA01 AA04 BA05 GA13 GA15 MA01 MA04 MA35 MA52 ZA12

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】シタロプラムの塩基を遊離させ、結晶形で沈殿させ、場合によ
り１回以上再結晶させ、ついでその塩に変えることを特徴とする、シタロプラム
の塩の製造方法。
【請求項２】シタロプラムの塩基をシタロプラムの粗塩又は粗混合物から遊
離させる、請求項１記載のシタロプラムの塩の製造方法。
【請求項３】シタロプラム塩基を結晶形で沈殿させ、場合により１回以上こ
の塩基を再結晶させるか及び（又は）この塩基をその塩に変えることによって、
式（ＩＩ）【化１】｛式中、Ｚはハロゲン、−Ｏ−ＳＯ₂−（ＣＦ₂）ｎ−ＣＦ₃（式中、ｎは０〜８である。）、−ＣＨＯ、−ＮＨＲ¹、−ＣＯＯＲ²、−ＣＯＮＲ²Ｒ³（式中、Ｒ²及びＲ³は水素、アルキル、場合により置換されたアリール基又はアラルキル基から選ばれ、Ｒ¹は水素又はアルキルカルボニルである。）である。｝で表わされる不純物１種以上をシタロプラムの粗混合物又はシタロプラムの粗塩
から除去することを特徴とする、シタロプラムの塩基又はシタロプラムの塩の製
造方法。
【請求項４】不純物として式ＩＩで表わされる化合物を含有するシタロプラ
ム粗混合物をシアニド供給源とシアニド交換反応させることによって製造する、
請求項３記載の方法。
【請求項５】Ｚがハロゲン、特に臭化物又は塩化物である、請求項３記載の
方法。
【請求項６】シタロプラムの塩基を結晶形で沈殿させる前にシタロプラムの
粗混合物を予め精製する、請求項３〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】粗塩をシタロプラムの粗混合物から生成させる前に、この粗混
合物を予め精製する、請求項３〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項８】シタロプラムの塩基を結晶形で沈殿させる前に、塩基で処理し
、場合により更に精製することによってシタロプラムの粗塩又は粗混合物からシ
タロプラムの塩基を遊離させる、請求項３〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】シタロプラム塩基をシタロプラムの臭化水素酸塩又は塩酸塩に
変える、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】粗塩が臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、シュウ酸塩、リン酸
塩又は硝酸塩、好ましくは硫酸塩、臭化水素酸塩又は塩酸塩である、請求項２又
は３記載の方法。
【請求項１１】９９．８％ｗ／ｗより大きい、好ましくは９９．９％ｗ／ｗ
より大きい純度を有することを特徴とする、シタロプラムの結晶性塩基あるいは
シタロプラムの塩酸塩又は臭化水素酸塩。
【請求項１２】請求項１〜１０のいずれかに記載の方法によって製造された
、シタロプラムの結晶性塩基あるいはシタロプラムの塩酸塩又は臭化水素酸塩。
【請求項１３】９９．８％ｗ／ｗより大きい、好ましくは９９．９％ｗ／ｗ
より大きい純度を有する、請求項１２記載の塩基、塩酸塩又は臭化水素酸塩。
【請求項１４】請求項１１〜１３のいずれかに記載のシタロプラムの塩酸塩
又は臭化水素酸塩又はシタロプラムの結晶性塩を含有する薬学的調合物。
【請求項１５】ａ）場合により薬学的に許容し得る佐剤との混合物の形での
シタロプラムを直接圧縮する；ｂ）場合により薬学的に許容し得る佐剤との混合物の形でのシタロプラムを湿式
顆粒圧縮する；又はｃ）場合により薬学的に許容し得る佐剤との混合物の形でのシタロプラムを溶融
顆粒圧縮することによって、製造された錠剤である、請求項１４記載の薬学的調合物。
【請求項１６】シタロプラムの塩基、シタロプラムの塩酸塩又はシタロプラ
ムの臭化水素酸塩のラセミ混合物を含有する、請求項１４又は１５記載の薬学的
調合物。