SE517136C2 - Kristallin bas av citalopram - Google Patents
Kristallin bas av citalopramInfo
- Publication number
- SE517136C2 SE517136C2 SE0103046A SE0103046A SE517136C2 SE 517136 C2 SE517136 C2 SE 517136C2 SE 0103046 A SE0103046 A SE 0103046A SE 0103046 A SE0103046 A SE 0103046A SE 517136 C2 SE517136 C2 SE 517136C2
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- citalopram
- base
- salt
- crude
- crystalline
- Prior art date
Links
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 title claims abstract description 95
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 title claims abstract description 93
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 32
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 7
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 abstract description 4
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 abstract description 3
- XAJMJYPAJNLKIS-UHFFFAOYSA-N [5-(4-bromophenyl)furan-2-yl]methanamine Chemical compound O1C(CN)=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C1 XAJMJYPAJNLKIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 abstract 1
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000002585 base Substances 0.000 description 40
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 33
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 14
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 12
- -1 5-thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-5-carbonitrile Chemical group C1=C(C#N)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 4
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 4
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran Chemical group C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 1
- WIHMBLDNRMIGDW-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile;hydron;bromide Chemical compound [Br-].O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCC[NH+](C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WIHMBLDNRMIGDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- CGVBIXZVEMXIQU-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-1-yl]-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical class O1CC2=CC=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 CGVBIXZVEMXIQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N Nickel(2+) Chemical compound [Ni+2] VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021585 Nickel(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021586 Nickel(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000584 citalopram hydrobromide Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000007333 cyanation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000002608 ionic liquid Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007909 melt granulation Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L nickel dichloride Chemical compound Cl[Ni]Cl QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IPLJNQFXJUCRNH-UHFFFAOYSA-L nickel(2+);dibromide Chemical compound [Ni+2].[Br-].[Br-] IPLJNQFXJUCRNH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Laminated Bodies (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Silicates, Zeolites, And Molecular Sieves (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Manufacture Of Macromolecular Shaped Articles (AREA)
Description
517 136 2 anges grunddragen i ytterligare ett förfarande som kan användas för framställning av citalopram. Den citalopram som framställdes isolerades som oxalat-, hydrobromid- respektive hydrokloridsalt. Vidare erhölls citaloprambas som en olja (kokpunkt l75°C/0,03 mmHg). Citalopram är saluförd som hydrobromiden respektive hydrokloriden.
Ett antal förfaranden för framställning av citalo- pram har beskrivits. I många av dem är det sista steget i förfarandet en omvandling av en grupp, som ej är en cya- nogrupp, i 5-position i den direkta analogen av citalo- pram till en 5-cyanogrupp. Sålunda har citalopram fram- ställts genom: byte av 5-halogenid eller 5-CH3-(CF2)n-SO2-O- mot cyanid (DE 2 657 013 och pågående WO OO/11926 och WO OO/l3648); omvandling av en 5-amido- eller 5-estergrupp till en 5- cyanogrupp (WO 98/l9513); omvandling av en 5-aminogrupp till en 5-cyanogrupp (WO 98/l95l2); omvandling av en 5-formylgrupp till en 5-cyanogrupp (wo 99/oo54s),- omvandling av en 5-oxazolinyl eller 5-tiazolinylgrupp till en 5-cyanogrupp (WO 00/23431).
Andra förfaranden för framställning av citalopram innefattar byte av 5-bromgruppen i 1-(4-fluorofenyl)-1,3- dihydro-5-isobensofuranbromid mot 5-cyanid följt av al- kylering med en 3-(N,N-dimetylamino)propyl-halogenid (DE 2 657 013 och WO 98/19511).
Många av de ovannämnda förfarandena har nackdelen att det är svårt att separera de mellanprodukter som bildas under förfarandet (de mellanprodukter som nämnts ovan eller tidigare mellanprodukter) från slutprodukten och följaktligen krävs omfattande reningsprocedurer, som innefattar förlust av citalopram för erhållande av den nödvändiga kvaliteten på slutprodukten.
Det har nu visat sig att citalopram som bas kan er- hållas som en mycket angenäm och ren kristallin produkt, som enkelt kan hanteras och praktiskt formuleras till 10 l5 20 25 30 517 136 3 Vidare har det överraskande visat sig att en mycket god och effektiv re- tabletter och andra farmaceutiska former. ning av citalopram kan erhållas vid tillverkning av cita- lopram (t ex av hydrobromid- eller hydrokloridsaltet) genom kristallisering av basen och därefter eventuellt bildande av ett salt från basen.
Detta reningsförfarande är speciellt användbart för avlägsnande av mellanprodukter som är strukturellt nära besläktade med citalopram, speciellt föreningar som endast skiljer sig från citalopram genom substituenten placerad i 5-position i isobensofuranringen, och mel- lanprodukter med fysikaliska/kemiska egenskaper som lik- nar de hos citalopram, t ex l-[3-(dimetylamino)propyl]-l- (4-fluorofenyl)-l,3-dihydro-isobensofuraner med en halo- genid (speciellt bromid och klorid), amid eller ester i 5-position i isobensofuranringen eller l-(4-fluorofenyl)- l,3-dihydro-5-isobensofuranbromid eller -klorid.
Sammanfattning av uppfinningen Föreliggande uppfinning avser framställning av den kristallina basen av föreningen I. 1: (I) Enligt uppfinningen framställs citalopram som bas eller salt, varvid basen av citalopram frigörs från ett råsalt eller en råblandning av citalopram och utfälls i kristallin form, eventuellt omkristalliseras en eller flera gånger och sedan eventuellt överförs till ett salt därav.
Mera konkret hänför sig föreliggande uppfinning till ett förfarande för framställning av citalopram som bas 10 15 20 25 517 136 4 eller ett salt av citalopram, vilket utmärkes av att en eller flera föroreningar med formeln F (II) vari Z är halogenid, -O-S02-(CFfin-CF3, där n är 0-8, -cHo, -NHRR -cooRï -comRzRï dar Rz och R3 ar valda bland väte, alkyl, eventuellt substituerad aryl eller aralkyl och R1 är väte eller alkylkarbonyl, avlägsnas från en råblandning av citalopram eller från ett råsalt av citalopram genom utfällning av citalopram som bas i kristallin form, isolering av nämnda citalopram som bas i kristallin form och eventuell omkristallisation en eller flera gånger och/eller överföring av nämnda bas till ett salt därav.
Ytterligare kännetecken hos uppfinningen framgår av nedanstående beskrivning och de efterföljande patent- kraven.
Råblandningen av citalopram, som innehåller före- ningen med formeln II som en förorening, kan framställas genom att en förening med formeln II underkastas en cyanidbytereaktion med en cyanidkälla eller genom att en l-(4-fluorofenyl)-1,3-dihydro-5-isobensofuranhalogenid, speciellt bromiden, underkastas en cyanidbytereaktion, följt av alkylering med en 3-(N,N-dimetylamino)propyl- halogenid.
Enligt en speciell utföringsform av uppfinningen är Z halogenid, speciellt bromid eller klorid.
Enligt en speciellt föredragen utföringsform av upp- finningen är det framställda saltet hydrobromid- eller hydrokloridsaltet av citalopram. lO 15 20 25 30 35 517 136 5 Ràsaltet kan vara vilket lämpligt salt som helst, sàsom hydrobromid, hydroklorid, sulfat, oxalat, fosfat, nitrat eller nàgot annat lämpligt salt. Andra salter är salter av organiska syror.
Enligt en föredragen utföringsform av uppfinningen är ràsaltet sulfatet, hydrobromid- eller hydrokloridsaltet.
Uppfinningen hänför sig också till ett hydroklorid- eller hydrobromidsalt av citalopram, som framställs me- delst förfarandet enligt uppfinningen. Uppfinningen hän- för sig speciellt till ett hydroklorid- eller hydrobro- midsalt av citalopram med en renhet av mer än 99,8% (vikt/vikt), Enligt ytterligare en aspekt tillhandahålls en far- företrädesvis mer än 99,9% (vikt/vikt). maceutisk formulering av den fria basen av citalopram eller en hydrobromid eller hydroklorid framställd av nämnda bas. Formuleringen är företrädesvis avsedd för oral administrering.
Formuleringarna enligt uppfinningen kan framställas genom direkt sammanpressning av citalopram i blandning med konventionella hjälpsubstanser eller utspädningsme- del. granulat av citalopram, eventuellt i blandning med kon- Som alternativ kan ett vàtgranulat eller ett smält ventionella hjälpsubstanser eller utspädningsmedel, an- vändas för sammanpressning av tabletter.
Speciellt innehàller den farmaceutiska kompositionen enligt uppfinningen den racemiska blandningen av citalopram som bas, citalopramhydroklorid eller citalopramhydrobromid.
Den kristallina basen av citalopram har företrädes- vis en renhet av mer än 99,8% (vikt/vikt), het av mer än 99,9% (vikt/vikt) är företrädesvis inom intervallet 90-93°C, helst 91-92°C helst en ren- (topparea). Smältpunkten (DSC; start, öppen kapsel) eller är mellan 92 och 94°C, företrädesvis mellan 92,5 och 93,5°C (DSC; start, stängd kapsel). Den kristallina basen av citalopram föreligger företrädesvis i racemisk form.
Uttrycken ”ràsalt” och ”ràblandning” hänför sig till det faktum att saltet respektive blandningen innefattar 10 15 20 25 30 35 517 156 6 föroreningar, speciellt föroreningar med formeln II, vilka mäste avlägsnas eller vilka det är önskvärt att avlägsna.
Ràsaltet kan vara ett salt som separerats direkt från reaktionsblandningen, eller sà kan en ràreaktions- blandning ha underkastats en del inledande rening, t ex en omkristallisation och/eller behandling med aktivt kol eller kiselgel, och saltet som sedan bildas genom behand- ling med en syra medelst användning av förfaranden kända inom teknikomràdet. Saltet kan isoleras genom utfällning eller kan finnas i ett lösningsmedel, t ex i en resulter- ande blandning direkt fràn syntesen av saltet.
På samma sätt kan ráblandningen innefattande citalo- pram erhållas direkt från syntesen av föreningen enligt något av de ovannämnda förfarandena, eller sä kan den ha underkastats en del inledande eller samtidig rening, t ex en omkristallisation, eller behandling med aktivt kol eller kiselgel.
Citalopram som bas kan frigöras fràn ràsaltet genom att upplösa ràsaltet i en blandning av vatten och ett organiskt lösningsmedel och sedan tillsätta en bas. Det organiska lösningsmedlet kan vara toluen, etylacetat eller nàgot annat lämpligt lösningsmedel och basen kan vara vilken lämplig bas som helst, företrädesvis NaOH eller NH3. Pà samma sätt kan citalopram som bas, om det är nödvändigt, frigöras fràn en ràblandning innehållande citalopram medelst behandling med en bas.
Ràblandningar innehållande citalopram som bas kan underkastas ytterligare rening och extraktion innan basen utfälls i kristallin form. Citalopram som bas kan isole- ras genom separation av den organiska fasen, avdrivning av lösningsmedlet för erhållande av basen företrädesvis som en olja, följt av kristallisation av basen fràn ett aprotiskt lösningsmedel, sàsom en alkan, inklusive n-hep- tan, hexan och isooktan, samt hög- och làgkokande petro- leumetrar och substituerade aromater, inklusive toluen 10 15 20 25 30 35 517 136 7 och xylener. Kristallin citalopram som bas kan omkristal- liseras från samma lösningsmedel.
Det farmaceutiskt godtagbara saltet av citalopram, såsom hydrobromiden eller hydrokloriden, kan framställas genom förfaranden som är kända inom teknikområdet. Sålunda kan basen bringas att antingen reagera med en beräknad mängd syra i ett med vatten blandbart lösningsmedel, såsom aceton eller etanol, med efterföljande isolering av saltet genom koncentrering och kylning eller reagera med ett överskott av syra i ett med vatten ej blandbart lösnings- medel, såsom etyleter, etylacetat eller diklormetan, var- vid saltet separeras spontant. Hydrobromiden eller hyd- rokloriden av citalopram, som erhålls genom förfarandet enligt uppfinningen, har en mycket hög renhet, företrä- desvis mer än 99,8% renhet, och helst mer än 99,9% renhet. Även andra salter av citalopram, t ex oxalatet, kan er- hållas i mycket ren form genom föreliggande förfarande.
De ovannämnda cyanidbytereaktionerna kan utföras såsom beskrivits i de ovannämnda patentansökningarna.
Speciellt när Z är halogenid eller CF;-(CFQH-S02-O-, där n är ett heltal inom intervallet 0-8, inklusive, kan omvandlingen till en cyanogrupp utföras genom reaktion med en cyanidkälla, t ex KCN, NaCN, CuCN, Zn(CN)2 eller (RÜ4 NCN, vari R4 indikerar fyra grupper som kan vara identiska eller olika och är valda bland väte och alkyl med rak eller grenad kedja, i närvaro av en palladiumka- talysator och en katalytisk mängd av Cu* eller Znhy eller med Zn(CN)2 i närvaro av en palladiumkatalysator.
Cyanidkällan används i en stökiometrisk mängd eller i överskott, och företrädesvis används 1-2 ekvivalenter per ekvivalent utgångsmaterial. Rflf kan làmpligtvis vara (Bu)4N*. Cyanidföreningen är företrädesvis NaCN eller KCN eller Zn(CN)2.
Palladiumkatalysatorn kan vara vilken lämplig kata- lysator som helst som innehåller Pd(O) eller Pd(II), så- som Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(PPh)2Cl2, o s v. Pd-katalysa- 10 15 20 25 30 517 136 8 torn används lämpligtvis i en mängd av 1-10, företrädes- vis 2-6, och helst ca 4-5 mol%.
Katalytiska mängder av Cu* respektive Zn”'betyder mindre än stökiometriska mängder, säsom 0,1-5, företrä- desvis l-3%. Lämpligtvis används ca % ekvivalent per ek- vivalent Pd. Vilken lämplig källa som helst av Cu* och Zn”'kan användas. Cu* används företrädesvis i form av CuI, och Zn”'används lämpligen som saltet Zn(CN)2.
När Z är Br eller I kan omvandlingen till en cyano- grupp även utföras genom reaktion med Cu(CN) utan en ka- talysator. Enligt en föredragen utföringsform utförs reaktionen vid förhöjd temperatur.
Enligt en annan aspekt av uppfinningen utförs reak- tionen i en jonisk vätska med den allmänna formeln (RÜ4N*, X", där R5 är alkylgrupper eller tvà av RF-grupperna till- sammans bildar en ring, varvid X' är motjon. Enligt en utföringsform av uppfinningen representerar (RÜ4NÜC ö \/\/N PF6_ Enligt en ytterligare speciell aspekt utförs reak- tionen med opolära lösningsmedel, såsom bensen, xylen eller mesitylen samt under påverkan av mikrovàgor medelst användning av exempelvis Synthewave l0OOTM saluförd av Prolabo. Enligt en speciell aspekt utförs reaktionen utan något tillsatt lösningsmedel.
Temperaturintervallen är beroende av reaktionstypen.
Om ingen katalysator är närvarande är föredragna tempera- turer inom intervallet av 100-200°C. När reaktionen ut- förs under påverkan av mikrovàgor kan emellertid tempera- turen i reaktionsblandningen stiga till över 300°C. Mer föredragna temperaturintervall är mellan 120 och l70°C.
Det mest föredragna intervallet är 130-l50°C. Om kataly- sator är närvarande är det föredragna temperaturinterval- 10 15 20 25 30 35 517 136 9 let mellan O och 100°C. Mera föredragna temperaturinter- vall är 40-90°C. Mest föredragna temperaturintervall är mellan 60 och 90°C. Övriga reaktionsbetingelser, lösningsmedel, o s v, är konventionella betingelser för sådana reaktioner och kan enkelt bestämmas av en fackman inom teknikomrädet.
När Z är Cl eller Br kan omvandlingen till en cyano- grupp också utföras genom reaktion med en cyanidkälla, 1: ex KcN, NecN, cucN, zn(cN)2 eller (R**)4NcN, där (w), indikerar fyra grupper som kan vara identiska eller olika och är valda bland väte och alkyl med rak eller grenad kedja, Nickelkatalysatorn kan vara vilket lämpligt Ni(O)- i närvaro av en nickelkatalysator. eller Ni(II)-innehållande komplex som helst som fungerar sàsom Ni(PPhfi3 , (G)-aryl)-Ni(PPhfl2Cl, o s v. Nickelkatalysatorerna och deras framställning be- skrivs i WO 96/ll906, EP-A-613720 eller EP-A-384392.
Enligt en utföringsform av uppfinningen utförs reak- som en katalysator, tionen i närvaro av en katalytisk mängd av Cu* eller Zn”Z Enligt en speciellt föredragen utföringsform fram- ställs ett nickel(O)-komplex in situ före cyaneringsreak- tionen genom reduktion av en Nickel(II)-föregångare, så- sàsom zink, mag- som NiCl2 eller NiBr2, med en metall, nesium eller mangan, i närvaro av ett överskott av komp- lexligander, företrädesvis trifenylfosfin.
Ni-katalysatorn används lämpligtvis i en mängd av 0,5-10, och helst ca 4-5 mol%.
Katalytiska mängder av Cu* respektive Zn”'betyder såsom 0,1-5, desvis l-3%. Vilken lämplig källa som helst av Cu* och företrädesvis 2-6, mindre än stökiometriska mängder, företrä- Zn”'kan användas. Cu* används företrädesvis i form av CuI, och Zn”'används lämpligen som saltet Zn(CN)2 eller bildas in situ genom reduktion av en nickel(II)-förening medelst användning av zink.
Pd såsom beskrivs av Sakakibara 1985-1990 (1988). FÖ- Ni-katalysatorerna är exempelvis Ni(O)-, eller Pd(II)-katalysatorer, et al i Bull. Chem. Soc. Jpn., 61, 10 15 20 25 30 35 517 136 10 redragna katalysatorer är Ni(PPhfl3 eller Pd(PPhfl4 eller Pd(PPh)2Cl2.
Reaktionernå kan utföras i vilket lämpligt lösnings- medel som helst, sàsom beskrivs i Sakakibara et al i Bull.
Jpn., 61, 1985-1990 (1988). ningsmedel är acetonitril, etylacetat, THF, DMF eller NMP.
Chem. Soc. Föredragna lös- När Z är CHO kan omvandlingen till en cyanogrupp ut- föras genom omvandling av formylgruppen till en oxim eller liknande grupp genom reaktion med ett reagens R6-V- NH2, där Rs är väte, eventuellt substituerad alkyl, aryl eller heteroaryl och V är O, N eller S, följt av dehydra- tisering med ett vanligt dehydratiseringsmedel, t ex tio- nylklorid, ättiksyraanhydrid/pyridin, pyridin/HCl eller fosforpentaklorid. Föredragna reagens Rs-V-NH; är hyd- roxylamin och föreningar i vilka Rs är alkyl eller aryl och V är N eller O.
När Z är -COOH kan omvandlingen till en cyanogrupp utföras via motsvarande syraklorid, ester eller amid.
Syrakloriden erhålls lämpligtvis genom behandling av syran med POCl3, PCl5 eller SOCl2 med eller utan använd- ning av ett lämpligt lösningsmedel, såsom toluen eller toluen innehållande en katalytisk mängd N,N-dimetylforma- mid. Estern erhålls genom behandling av syran med en al- kohol i närvaro av en syra, företrädesvis en mineralsyra eller en Lewissyra, såsom HCl,IhSO4, POCl3, PCl5 eller SOCl2. Alternativt kan estern erhållas från syrakloriden genom reaktion med en alkohol. Estern eller syrakloriden omvandlas sedan till en amid genom amidering med ammoniak eller en alkylamin, företrädesvis t-butylamin.
Omvandlingen till amid kan också uppnås genom att estern bringas att reagera med ammoniak eller en alkyl- amin under tryck och upphettning.
Amidgruppen omvandlas sedan till en cyanogrupp genom dehydratisering. Dehydratiseringssmedlet kan vara vilket lämpligt dehydratiseringsmedel som helst, och det optimala medlet kan enkelt bestämmas av en fackman. Exempel på 10 15 20 25 30 35 517 136 ll lämpliga dehydratiseringssmedel är SOCl2, POCl3 och PCl@ företrädesvis SOCl2.
Enligt en speciellt föredragen utföringsform bringas karboxylsyran att reagera med en alkohol, företrädesvis etanol, i närvaro av POCl3, för erhàllande av motsvarande ester, som sedan tilläts reagera med ammoniak för att därigenom ge motsvarande amid, som i sin tur tillåts rea- gera med SOCl2 i toluen innehållande en katalytisk mängd N,N-dimetylformamid.
Alternativt kan en förening där Z är -COOH bringas att reagera med klorsulfonylisocyanat för bildande av nitrilen, eller behandlas med ett dehydratiserande medel och en sulfonamid.
När Z är -NHR1, där R1 är väte, utförs omvandlingen till cyano företrädesvis genom diazotering, följt av reaktion med CN". Helst används NaNO2 och CuCN och/eller NaCN. När R1 är alkylkarbonyl genomförs initialt en hyd- rolys för att därigenom erhålla motsvarande förening där Rlär H, som är omvandlad, såsom beskrivits ovan. Hydro- lysen kan utföras antingen i sur eller basisk miljö.
Föreningarna med formeln (II) kan framställas såsom beskrivs i DE 2 657 013, WO OO/ll926 och WO 00/13648, WO 98/19513, WO 98/19512 och WO 99/00548.
I hela denna beskrivning och alla patentkrav betyder halogenid klor, brom eller jod.
Uttrycket alkyl hänför sig till en grenad eller ogre- nad alkylgrupp, 1-propyl, butyl, 2-butyl, 2-metyl-2-propyl och 2-metyl-l-propyl.
Uttrycket aryl hänför sig till en karbocyklisk aroma- såsom metyl, etyl, 2-propyl, 1- tisk grupp, speciellt fenyl. Aralkyl hänför sig till en arylalkylgrupp, där aryl och alkyl är såsom definierats ovan. Aryl och aralkylgrupperna kan eventuellt vara substi- tuerade, t ex med alkylgrupper, för att bilda t ex tolyl.
De farmaceutiska formuleringarna enligt uppfinningen kan administreras pà vilket lämpligt sätt som helst och i vilken lämplig form som helst, t ex oralt i form av tab- letter, kapslar, pulver eller siraper, eller parenteralt 10 15 20 25 30 35 517 136 12 i form av vanliga sterila lösningar för injektion. Före- trädesvis administreras de farmaceutiska kompositionerna enligt uppfinningen oralt.
De farmaceutiska formuleringarna enligt uppfinningen kan framställas genom konventionella förfaranden inom teknikomràdet. T ex kan tabletter framställas genom att blanda den aktiva ingrediensen med vanliga hjälpsubstan- ser och/eller utspädningsmedel och därefter sammanpressa blandningen i en konventionell apparat för tablettill- verkning. Exempel pà hjälpsubstanser eller utspädningsme- talk, laktos, gummin och liknande. del innefattar: majsstärkelse, potatisstärkelse, magnesiumstearat, gelatin, Vilket annat adjuvans eller tillsatsmedel som helst i form av färgämnen, aromämnen, konserveringsmedel o s v kan användas under förutsättning att de är förenliga med de aktiva ingredienserna.
Speciellt kan formuleringarna enligt uppfinningen framställas genom direkt sammanpressning av citalopram i blandning med konventionella hjälpsubstanser eller ut- spädningsmedel. Alternativt kan ett vàtgranulat eller ett smält granulat av citalopram, eventuellt i blandning med konventionella hjälpsubstanser eller utspädningsmedel, användas vid sammanpressingen av tabletter.
Injektionslösningar kan framställas genom att lösa den aktiva ingrediensen och eventuella tillsatsmedel i en del av lösningsmedlet för injektion, företrädesvis sterilt vatten, justera lösningen till önskad volym, sterilisera lösningen och fylla lämpliga ampuller eller flaskor med densamma. Vilket lämpligt tillsatsmedel som helst som van- ligtvis används inom teknikomràdet kan tillsättas, såsom tonicitetsmedel, konserveringsmedel, antioxidanter, o s v.
Enligt föreliggande uppfinning har citalopram som bas visat sig vara kristallin med stabila och fina vita kris- taller, och det har visat sig att basen enkelt kan kris- talliseras i en mycket ren form. T ex erhölls sålunda ci- talopram som bas med mer än 99,8% (vikt/vikt) kristallisation av upp till 95% ren hydrobromid utan yt- renhet genom 10 15 20 25 30 35 517 136 13 terligare upprening. Följaktligen har förfarandet enligt uppfinningen för framställning av salter av citalopram visat sig ge salterna som mycket rena produkter av farma- ceutiskt godtagbar kvalitet. Med andra ord kan utbytet förbättras väsentligt under tillverkningen av citalopram.
Slutligen har det visat sig att kristallin citalopram som bas kan formuleras till mycket bra och stabila fasta formuleringar med utmärkta frisättningsegenskaper.
Uppfinningen illustreras ytterligare genom följande exempel.
EXEMPEL l Kristallisation av R,S-citalopram som fri bas 1-(3~dimetylaminopropyl)-1-(4'-fluorofenyl)-1,3-dihydro- bensofuran-5-karbonitril 1-(3-dimetylaminopropyl)-1-(4'-fluorofenyl)~1,3-di- hydrobensofuran-5-karbonitrilhydrobromid (101 g, 0,25 mol) framställd av l-(3-dimetylaminopropyl)-1-(4- fluorofenyl)-1,3-dihydro-5-isobensofuranbromid suspende- ras i vatten (500 ml) och toluen (500 ml). NaOH (60 ml, 5 N (aq)) tillsätts och blandningen (pH>10) omrörs under 15 min innan faserna separeras. Den organiska fasen tvät- tas med vatten (2 x 100 ml) av filter. De flyktiga ämnena avlägsnas i vakuum och och filtreras genom en dyna föreningen enligt rubriken erhàlls som en olja. n-Heptan (400 ml) tillsätts och blandningen upphettas till 70°C.
Vid kylning bildas kristaller. De vita kristallerna av föreningen enligt rubriken filtreras av och torkas vid omgivande temperatur i vakuum över natt. Utbyte: 75,4 g (93%). DSC (start, öppen kapsel): 91,3-9l,8°C DSC (start, stängd kapsel): 92,8°C. Renhet: >99,8% (topparea).
Analys beräknad för C2&h1N¿F¿h; C, 74,04; H, 6,54; N, 8,64. Funnet c, 74,01; H, 6,49; N, 8,59. 1H-NMR (DMso-dö, 500 MHz)= 1,21 (1H, m), 1,29 (1H, m), 2,02 (6H, s), 2,09-2,23 (4H, m), 5,15 (1H, d J=12,5 Hz), 5,22 (1H, d J=12,5 Hz), 7,16 (2H, c J=8,5 Hz), 7,60 (2H, dc J=8,5 Hz, J=1,2 Hz), 7,76 (1H, d J=8,5 Hz), 7,79 (1H, d J=8,5 Hz), 7,80 (1H, s); “c-NMR (DMso-dö, 125 MHz)= 5 10 15 20 25 30 35 21,8, Hz), (d J= 517 136 14 38,3, 118,8, 3 Hz), 45,0, 123,1, 140,5, 58,8, 125,1, 149,5, 71,0, 127,0 161,3 90,7, 110,5, 115,1 (d J=22 (d J=8 Hz), 132,0, 140,0 (d J=245 Hz).
EXEMPEL 2 a) c) En ràblandning av citalopram och svavelsyra görs basisk genom tillsättning av NaOH, och citalopram som bas extraheras med toluen. Toluenen avdrivs och erhàllen citalopram som bas upplöses i n-heptan vid förhöjd temperatur. Den mycket rena, fria basen av citalopram utfälls genom kylning.
En ràblandning av citalopram och svavelsyra görs basisk genom tillsättning av NaOH, och citalopram som bas extraheras med toluen. Toluenen avdrivs och erhàllen citalopram som bas upplöses i metanol.
Blandningen behandlas med aktivt kol och filtreras, och lösningsmedlet avdrivs. Den upprenade fria ba- sen upplöses i n-heptan vid förhöjd temperatur.
Därefter utfälls den mycket rena, fria basen av citalopram genom kylning.
En ràblandning av citalopram och svavelsyra görs basisk genom tillsättning av NaOH, och citalopram som bas extraheras med toluen. Toluenfasen behand- las med kiselgel, toluenen avdrivs och erhàllen citalopram som bas upplöses i n-heptan vid förhöjd temperatur. Den mycket rena, fria basen av citalo- pram utfälls genom kylning.
En ràblandning av citalopram och svavelsyra görs ba- sisk genom tillsàttning av NaOH, och citalopram som bas extraheras med toluen. Toluenfasen behandlas med kiselgel, toluenen avdrivs och erhàllen citalopram som bas upplöses i metanol. Blandningen behandlas med aktivt kol och filtreras, och lösningsmedlet avdrivs.
Den upprenade fria basen upplöses i n-heptan vid för- höjd temperatur. Därefter utfälls extremt ren fri bas av citalopram genom kylning. 10 15 20 517 136 15 EXEMPEL 3 Vàtgranulering och framställning av tabletter Satsstorleken var 200 g och granuleringen utfördes i en småskalig, högskjuvande laboratorieblandare (Micro- mixer).
Citolapram som bas siktades genom en siktöppning av 0,3 mm. Ingredienserna i den intragranulära fasen (1-4 i Tabell 1) blandades vid 600 vpm. 25 ml renat vatten (5) tillsattes under 30 s och granuleringen avslutades efter en total bearbetningstid av 3 min. Granulatet vàtsiktades genom en siktöppning av 0,7 mm och torkades vid 40°C under 30 min i jämvikt till en relativ fuktighet av 32%.
Det torkade granulatet siktades avslutningsvis genom en siktöppning av 0,7 mm.
Det torkade granulatet blandades under 3 min med den extragranulära fasen (6 - 7) i en Turbulamixer och blan- dades slutligen med smörjmedlet (8) under 30 s.
Material % 1 Citalopram (bas) 16,00 2 Kollidon VA64 2,32 3 Laktos 350 mesh 38,98 4 Majsstärkelse 20,00 5 Renat vatten 25 6 Avicel PH 200 (mikrokristallin cellulosa) 20,00 7 Ac-Di-Sol (Croscarmelosnatrium) 2,00 8 Magnesiumstearat 0,7 Tabell 1. Tabletternas sammansättning Tabletterna producerades i en enkelstanstablett- maskin av märket Korsch EKO. Tabletternas egenskaper visas i Tabell 2.
Parameter Värde Tablettstyrka, mg 20 Nominell tablettvikt, mg 125 Tablettdiameter, mm 7 10 15 517 136 16 Tablettform Filmbeläggning (speciellt formad) Medelsönderdelningstid, min 1,77 Medelkrosstyrka, N 69,1 Medeltablettvikt, mg 125,4 RSD tablettvikt, % 0,42 Sprödhet, % 0,3 Tabell 2. Egenskaper för tabletterna De producerade tabletterna hade tillfredsställande tekniska egenskaper.
EXEMPEL 4 Smältgranulering Satsstorleken var 200 g. Citalopram som bas siktades genom en siktöppning av 0,3 mm. Granuleringen utfördes i en småskalig, högskjuvande laboratorieblandare (Micromixer).
Ingredienserna i den intragranulära fasen (1 - 3 i Tabell 3) blandades vid 1200 vpm. Manteltemperaturen var 80°C. Granuleringsförfarandet avslutades efter 3,5 min.
Granulatet siktades genom en siktöppning av 1,0 mm och blandades med den extragranulära fasen (4, 5) under 3 min samt med smörjmedlet (6) under 30 s.
Material % 1 Citalopram (bas) 16,00 2 Polyetylenglykol 6000 9,14 3 Laktos 350 mesh 38,98 4 Avicel PH 200 (mikrokristallin 30,00 cellulosa) 5 Kollidon CL (Tvärbunden povidon) 4,00 Magnesiumstearat 0,7 10 517 136 17 Tabell 3. Tablettens sammansättning.
Tabletterna producerades i en enkelstanstablett- maskin av märket Korsch EKO. Tabletternas egenskaper visas i Tabell 4.
Parameter Värde Tablettstyrka, mg 20 Nominell tablettvikt, mg 125 Tablettdiameter, mm 7 Tablettform Filmbeläggning (speciellt formad) Medelsönderdelningstid, min 1,0 Medelkrosstyrka, N 55,5 Medeltablettvikt, mg 125,6 RSD tablettvikt, % 0,5 Sprödhet, % 0,4 Tabell 4. Egenskaper för tabletterna De producerade tabletterna hade tillfredsställande tekniska egenskaper.
Claims (8)
1. Förfarande för framställning av citalopram som bas eller ett salt av citalopram, k ä n n e t e c k - n a t av att en eller flera föroreningar med formeln Z 0 1 N\ r W \Iz 1: (II) vari Z är halogenid, -O-S02-(CFfin-CF3, där n är 0-8, -cHo, -NHRH -cooRï -coNnzRï vari Rz och RS är valda bland väte, alkyl, aralkyl och Rl är väte eller alkylkarbonyl, avlägsnas eventuellt substituerad aryl eller från en råblandning av citalopram eller från ett råsalt av citalopram genom utfällning av citalopram som bas i kristallin form, isolering av nämnda citalopram som bas i kristallin form och eventuell omkristallisation av nämnda bas en eller flera gånger och/eller överföring av nämnda bas till ett salt därav.
2. Förfarande enligt kravet 1, varvid råblandningen av citalopram, innehållande föreningen med formeln II som förorening, framställs genom att en förening med formeln II underkastas en cyanidbytereaktion med en cyanidkälla.
3. Förfarande enligt kravet 1, varvid Z är haloge- nid, speciellt bromid eller klorid. kraven l till 3, blandningen av citalopram underkastas inledande upprening
4. Förfarande enligt varvid rå- innan basen av citalopram utfälls i kristallin form.
5. Förfarande enligt kraven 1 till 3, varvid rå- blandningen av citalopram underkastas inledande upprening innan ett råsalt bildas av nämnda råblandning.
6. Förfarande enligt kraven 1 till 5, varvid basen av citalopram frigörs från ett råsalt eller en råbland- 10 517 136 ning av citalopram genom behandling med en bas och even- tuellt underkastas ytterligare upprening innan basen av citalopram utfälls i kristallin form.
7. Förfarande enligt något av kraven l till 6, k ä n n e t e c k n a t av att citalopram som bas över- förs till ett hydrobromid- eller hydrokloridsalt av citalopram.
8. Förfarande enligt kravet l, k ä n n e t e c k n a t av att ràsaltet är ett hydro- bromid-, hydroklorid-, sulfat-, oxalat-, fosfat- eller nitratsalt, företrädesvis sulfat-, hydrobromid- eller hydrokloridsaltet.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200000402 | 2000-03-13 | ||
| DKPCT/DK00/00183 | 2000-04-13 | ||
| PCT/DK2001/000137 WO2001068627A1 (en) | 2000-03-13 | 2001-02-28 | Crystalline base of citalopram |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE0103046D0 SE0103046D0 (sv) | 2001-09-14 |
| SE0103046L SE0103046L (sv) | 2001-11-14 |
| SE517136C2 true SE517136C2 (sv) | 2002-04-16 |
Family
ID=8159320
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE0103046A SE517136C2 (sv) | 2000-03-13 | 2001-09-14 | Kristallin bas av citalopram |
| SE0200730A SE526022C2 (sv) | 2000-03-13 | 2002-03-12 | Kristallin bas av citalopram |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE0200730A SE526022C2 (sv) | 2000-03-13 | 2002-03-12 | Kristallin bas av citalopram |
Country Status (42)
Families Citing this family (61)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2195554T5 (es) | 1999-04-14 | 2010-02-02 | H. Lundbeck A/S | Metodo para la preparacion de citalopram. |
| AR021155A1 (es) * | 1999-07-08 | 2002-06-12 | Lundbeck & Co As H | Tratamiento de desordenes neuroticos |
| US7713279B2 (en) | 2000-12-20 | 2010-05-11 | Fox Hollow Technologies, Inc. | Method and devices for cutting tissue |
| US7887556B2 (en) | 2000-12-20 | 2011-02-15 | Fox Hollow Technologies, Inc. | Debulking catheters and methods |
| US7708749B2 (en) | 2000-12-20 | 2010-05-04 | Fox Hollow Technologies, Inc. | Debulking catheters and methods |
| US6299622B1 (en) | 1999-08-19 | 2001-10-09 | Fox Hollow Technologies, Inc. | Atherectomy catheter with aligned imager |
| US8328829B2 (en) | 1999-08-19 | 2012-12-11 | Covidien Lp | High capacity debulking catheter with razor edge cutting window |
| NL1017417C1 (nl) | 2000-03-03 | 2001-03-16 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| GB2357762B (en) * | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
| IES20010206A2 (en) | 2000-03-13 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| US6977306B2 (en) * | 2000-05-02 | 2005-12-20 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Citalopram hydrobromide crystal and method for crystallization thereof |
| AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
| IS6021A (is) * | 2000-08-10 | 2001-10-20 | H. Lundbeck A/S | Lyfjasamsetningar sem innihalda sítalópram |
| GB2376233B (en) * | 2000-08-10 | 2003-09-10 | Lundbeck & Co As H | Crystals of a pharmaceutically acceptable salt of citalopram wherein the median size of the crystals is at least 40 microns |
| EP1345542B1 (en) | 2000-12-20 | 2011-02-23 | Fox Hollow Technologies, Inc. | Debulking catheter |
| DK1181713T3 (da) * | 2000-12-22 | 2005-01-31 | Lundbeck & Co As H | Fremgangsmåde til fremstilling af rent citalopram |
| AU2001100195B4 (en) * | 2001-01-05 | 2001-12-20 | H Lundbeck As | Pharmaceutical composition containing citalopram. |
| GB0105627D0 (en) * | 2001-03-07 | 2001-04-25 | Cipla Ltd | Preparation of phthalanes |
| MEP5908A (xx) * | 2001-05-01 | 2010-02-10 | Lundbeck & Co As H | Upotreba enantiomerno čistog escitaloprama |
| MXPA04000849A (es) | 2001-07-31 | 2004-05-14 | Lundbeck & Co As H | Composicion cristalina que contiene escitalopram. |
| US7148364B2 (en) * | 2002-01-07 | 2006-12-12 | Sun Pharmaceutical Industries | Process for the preparation of 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile |
| GB2385848A (en) * | 2002-02-27 | 2003-09-03 | Cipla Ltd | Citalopram salts |
| GB0204607D0 (en) | 2002-02-27 | 2002-04-10 | Matrix Lab Ltd | Process |
| GB2386119A (en) * | 2002-02-27 | 2003-09-10 | Cipla Ltd | Purification of citalopram |
| GB2387844B (en) * | 2002-02-27 | 2005-05-11 | Matrix Lab Ltd | Separation of impurities from a crude mixture of citalopram |
| GB2386118A (en) * | 2002-02-27 | 2003-09-10 | Cipla Ltd | Citalopram |
| GB0206708D0 (en) * | 2002-03-21 | 2002-05-01 | Cipla Ltd | Pharmaceutical salts |
| EP1346989A1 (en) * | 2002-03-21 | 2003-09-24 | Jubilant Organosys Limited | Improved process for the preparation of citalopram and its hydrobromide |
| US6812355B2 (en) | 2002-10-22 | 2004-11-02 | Sekhsaria Chemicals Limited | Process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide |
| US20050154052A1 (en) * | 2003-03-24 | 2005-07-14 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate |
| WO2004094399A1 (en) * | 2003-04-21 | 2004-11-04 | Natco Pharma Ltd | An improved process for the preparation of citalopram hydrobromide |
| US8246640B2 (en) | 2003-04-22 | 2012-08-21 | Tyco Healthcare Group Lp | Methods and devices for cutting tissue at a vascular location |
| EP1486492A3 (en) * | 2003-06-10 | 2005-02-23 | Sun Pharmaceuticals Industries Ltd. | A process for hydrogenolysis of [1-(3-dimethylamino)propyl)]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-halo-isobenzofuran. |
| GB0317475D0 (en) * | 2003-07-25 | 2003-08-27 | Meditab Specialities Pvt Ltd | Product |
| JP4025735B2 (ja) * | 2003-08-21 | 2007-12-26 | ローム アンド ハース カンパニー | 水性系を処理する方法 |
| GB0320312D0 (en) | 2003-08-29 | 2003-10-01 | Novartis Ag | Purification process |
| CN100569765C (zh) * | 2003-12-19 | 2009-12-16 | 杭州民生药业集团有限公司 | 西酞普兰中间体晶体碱 |
| ITTO20050301A1 (it) * | 2005-05-05 | 2006-11-06 | Errekappa Euroterapici Spa | Formulazioni liquide orali contenenti citalopram |
| US20110196032A1 (en) * | 2005-05-20 | 2011-08-11 | Ashish Gogia | Pharmaceutical Dosage Form of an Antidepressant |
| TWI358407B (en) * | 2005-06-22 | 2012-02-21 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of escitalopram and orodispersibl |
| US7834201B2 (en) | 2005-06-22 | 2010-11-16 | H. Lundbeck A/S | Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base |
| AU2006261788B2 (en) * | 2005-06-27 | 2012-05-31 | Valeant International Bermuda | Modified-release formulations of a bupropion salt |
| US20070276419A1 (en) | 2006-05-26 | 2007-11-29 | Fox Hollow Technologies, Inc. | Methods and devices for rotating an active element and an energy emitter on a catheter |
| US8784440B2 (en) | 2008-02-25 | 2014-07-22 | Covidien Lp | Methods and devices for cutting tissue |
| EP3275383A1 (en) | 2008-10-13 | 2018-01-31 | Covidien LP | Devices and methods for manipulating a catheter shaft |
| US9687266B2 (en) | 2009-04-29 | 2017-06-27 | Covidien Lp | Methods and devices for cutting and abrading tissue |
| JP5281195B2 (ja) | 2009-05-14 | 2013-09-04 | コヴィディエン リミテッド パートナーシップ | 簡単に清掃され得るアテレクトミー用カテーテルおよび使用の方法 |
| CN104490454A (zh) | 2009-12-02 | 2015-04-08 | 泰科保健集团有限合伙公司 | 用于切割组织的方法和装置 |
| WO2011072149A1 (en) | 2009-12-11 | 2011-06-16 | Fox Hollow Technologies, Inc. | Material removal device having improved material capture efficiency and methods of use |
| US9119662B2 (en) | 2010-06-14 | 2015-09-01 | Covidien Lp | Material removal device and method of use |
| US8920450B2 (en) | 2010-10-28 | 2014-12-30 | Covidien Lp | Material removal device and method of use |
| JP5688160B2 (ja) | 2010-11-11 | 2015-03-25 | コヴィディエン リミテッド パートナーシップ | 撮像を伴う可撓性減量カテーテル、および、その使用および製造方法 |
| JP5806407B2 (ja) | 2011-09-01 | 2015-11-10 | コヴィディエン リミテッド パートナーシップ | 螺旋駆動軸を有するカテーテルおよび製造方法 |
| US9579157B2 (en) | 2012-09-13 | 2017-02-28 | Covidien Lp | Cleaning device for medical instrument and method of use |
| US9943329B2 (en) | 2012-11-08 | 2018-04-17 | Covidien Lp | Tissue-removing catheter with rotatable cutter |
| WO2015200702A1 (en) | 2014-06-27 | 2015-12-30 | Covidien Lp | Cleaning device for catheter and catheter including the same |
| US10314667B2 (en) | 2015-03-25 | 2019-06-11 | Covidien Lp | Cleaning device for cleaning medical instrument |
| US10292721B2 (en) | 2015-07-20 | 2019-05-21 | Covidien Lp | Tissue-removing catheter including movable distal tip |
| US10314664B2 (en) | 2015-10-07 | 2019-06-11 | Covidien Lp | Tissue-removing catheter and tissue-removing element with depth stop |
| CA3145388A1 (en) | 2019-07-19 | 2021-01-28 | Bioxcel Therapeutics, Inc. | Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens |
| US11806334B1 (en) | 2023-01-12 | 2023-11-07 | Bioxcel Therapeutics, Inc. | Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2233970A (en) * | 1941-03-04 | Quinoline compound and process of | ||
| US2584429A (en) * | 1950-12-29 | 1952-02-05 | Rohm & Haas | 1,1-diphenyl-4-tert.-amino-2-butyne-1-ols |
| GB1143702A (sv) * | 1965-03-18 | |||
| US4314081A (en) * | 1974-01-10 | 1982-02-02 | Eli Lilly And Company | Arloxyphenylpropylamines |
| GB1526331A (en) | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| IL63968A (en) * | 1980-10-01 | 1985-10-31 | Glaxo Group Ltd | Form 2 ranitidine hydrochloride,its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| US4535186A (en) * | 1983-04-19 | 1985-08-13 | American Home Products Corporation | 2-Phenyl-2-(1-hydroxycycloalkyl or 1-hydroxycycloalk-2-enyl)ethylamine derivatives |
| GB8419963D0 (en) * | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| GB8814057D0 (en) * | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
| DK213290D0 (da) | 1990-09-06 | 1990-09-06 | Lundbeck & Co As H | Treatment of cerebrovascular disorders |
| US5296507A (en) * | 1990-09-06 | 1994-03-22 | H.Lundbeck A/S | Treatment of cerbrovascular disorders |
| CA2120874E (en) * | 1994-04-08 | 2002-01-08 | Keshava Murthy | Form of form 1 ranitidine |
| EP1015416B1 (en) * | 1997-07-08 | 2001-09-19 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| UA62985C2 (en) * | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
| CN1286687A (zh) * | 1997-11-11 | 2001-03-07 | H·隆德贝克有限公司 | 制备西酞普兰的方法 |
| DK1123284T3 (da) | 1998-10-20 | 2003-04-28 | Lundbeck & Co As H | Fremgangsmåde til fremstilling af citalopram |
| ES2195554T5 (es) | 1999-04-14 | 2010-02-02 | H. Lundbeck A/S | Metodo para la preparacion de citalopram. |
| ITMI991581A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991579A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| US6433196B1 (en) * | 2000-02-17 | 2002-08-13 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| GB2357762B (en) * | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
| US6977306B2 (en) * | 2000-05-02 | 2005-12-20 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Citalopram hydrobromide crystal and method for crystallization thereof |
-
2000
- 2000-04-13 GB GB0105982A patent/GB2357762B/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-18 HU HU0001581A patent/HU0001581D0/hu unknown
- 2000-04-20 DE DE20007303U patent/DE20007303U1/de not_active Ceased
- 2000-10-18 NL NL1016435A patent/NL1016435C1/nl not_active IP Right Cessation
- 2000-11-09 IT IT2000MI002425A patent/IT1319645B1/it active
- 2000-12-05 US US09/730,490 patent/US20010031784A1/en not_active Abandoned
-
2001
- 2001-01-25 FI FI20010156A patent/FI20010156A0/sv unknown
- 2001-01-26 HU HU0100450A patent/HU0100450D0/hu unknown
- 2001-02-05 DK DK200100183A patent/DK173903B1/da not_active IP Right Cessation
- 2001-02-05 GB GBGB0102797.8A patent/GB0102797D0/en not_active Ceased
- 2001-02-05 HU HU0100531A patent/HUP0100531A3/hu unknown
- 2001-02-05 IS IS5841A patent/IS5841A/is unknown
- 2001-02-06 NO NO20010619A patent/NO312031B1/no active IP Right Review Request
- 2001-02-07 IE IE20010109A patent/IES20010109A2/en not_active IP Right Cessation
- 2001-02-07 FI FI20010225A patent/FI109022B/sv active
- 2001-02-12 GR GR20010100074A patent/GR1003796B/el unknown
- 2001-02-20 DE DE10108042A patent/DE10108042A1/de not_active Withdrawn
- 2001-02-20 DE DE20121240U patent/DE20121240U1/de not_active Ceased
- 2001-02-20 DE DE10164687A patent/DE10164687B4/de not_active Revoked
- 2001-02-21 NL NL1017413A patent/NL1017413C1/nl not_active IP Right Cessation
- 2001-02-21 FR FR0102340A patent/FR2806086B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-22 CH CH00321/01A patent/CH691477A5/de not_active IP Right Cessation
- 2001-02-22 CH CH00580/01A patent/CH691537A5/de not_active IP Right Cessation
- 2001-02-28 ES ES01909568T patent/ES2173054T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-28 DK DK02009350T patent/DK1227088T3/da active
- 2001-02-28 JP JP2001567719A patent/JP2003527383A/ja active Pending
- 2001-02-28 AR ARP010100934A patent/AR029811A1/es unknown
- 2001-02-28 AT AT02009350T patent/ATE250050T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-02-28 DK DK01909568T patent/DK1169314T3/da active
- 2001-02-28 WO PCT/DK2001/000137 patent/WO2001068627A1/en active Application Filing
- 2001-02-28 UA UA2002097314A patent/UA74360C2/uk unknown
- 2001-02-28 CN CNA2005100091603A patent/CN1680350A/zh active Pending
- 2001-02-28 AU AU37252/01A patent/AU746664B2/en not_active Ceased
- 2001-02-28 YU YU68802A patent/YU68802A/sh unknown
- 2001-02-28 AT AT01909568T patent/ATE223396T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-02-28 TR TR2002/02185T patent/TR200202185T2/xx unknown
- 2001-02-28 BR BR0109373-8A patent/BR0109373A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-02-28 MX MXPA02008793A patent/MXPA02008793A/es active IP Right Grant
- 2001-02-28 SK SK1313-2002A patent/SK285528B6/sk unknown
- 2001-02-28 DE DE60100786T patent/DE60100786T2/de not_active Revoked
- 2001-02-28 DE DE60100022T patent/DE60100022T3/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-28 PL PL36015801A patent/PL360158A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-02-28 IT IT2001MI000406A patent/ITMI20010406A1/it unknown
- 2001-02-28 PT PT02009350T patent/PT1227088E/pt unknown
- 2001-02-28 CN CNB018093418A patent/CN1258530C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-28 SI SI200130001T patent/SI1169314T2/sl unknown
- 2001-02-28 CA CA002360287A patent/CA2360287C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-28 DE DE1227088T patent/DE1227088T1/de active Pending
- 2001-02-28 IL IL14733901A patent/IL147339A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-02-28 SI SI200130031T patent/SI1227088T1/xx unknown
- 2001-02-28 EA EA200200972A patent/EA200200972A1/ru unknown
- 2001-02-28 EP EP01909568A patent/EP1169314B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-28 BE BE2001/0136A patent/BE1013210A3/fr not_active IP Right Cessation
- 2001-02-28 IL IL15807201A patent/IL158072A0/xx unknown
- 2001-02-28 PT PT01909568T patent/PT1169314E/pt unknown
- 2001-02-28 EP EP02009350A patent/EP1227088B1/en not_active Revoked
- 2001-02-28 CA CA002411732A patent/CA2411732A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-28 ES ES02009350T patent/ES2180471T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-28 KR KR1020027012048A patent/KR20020080486A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-03-05 CZ CZ2001808A patent/CZ292077B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 AT AT0016601U patent/AT4364U1/de unknown
- 2001-03-09 ES ES200100548A patent/ES2159491B1/es not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-26 AU AU2001100197A patent/AU2001100197B4/en not_active Expired
- 2001-09-14 SE SE0103046A patent/SE517136C2/sv not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-23 NO NO20020356A patent/NO315851B1/no unknown
- 2002-03-12 SE SE0200730A patent/SE526022C2/sv not_active IP Right Cessation
- 2002-09-05 ZA ZA200207148A patent/ZA200207148B/en unknown
- 2002-09-05 BG BG107065A patent/BG107065A/bg unknown
- 2002-09-12 US US10/245,824 patent/US20030078442A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-18 HR HRP20020756 patent/HRP20020756A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-10-02 HK HK03107120A patent/HK1054750A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-12-19 US US10/741,553 patent/US20040132808A1/en not_active Abandoned
- 2003-12-30 US US10/750,049 patent/US20040167210A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-03-24 US US11/090,337 patent/US20050165244A1/en not_active Abandoned
- 2005-03-24 US US11/090,336 patent/US20050165092A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-06-20 US US11/425,321 patent/US20060247451A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE517136C2 (sv) | Kristallin bas av citalopram | |
| US20060229459A1 (en) | Crystalline base of citalopram | |
| KR100439329B1 (ko) | 순수한 시탈로프람의 제조방법 | |
| NO327719B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av citalopram, samt mellomprodukter for fremstilling av det samme | |
| SK9242001A3 (en) | Method for the preparation of citalopram |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |