DE10164687B4 - Verfahren zur Herstellung von gereinigter Citalopram-Base oder eines gereinigten Salzes von Citalopram - Google Patents
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft die kristalline Base des wohlbekannten Antidepressivums Citalopram, 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-, DOLLAR A isobenzofurancarbonitril, Formulierungen der Base, ein Verfahren zur Herstellung gereinigter Salze von Citalopram, wie das Hydrobromid, unter Verwendung der Base, die durch das Verfahren erhaltenen Salze und solche Salze enthaltende Formulierungen.
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der gereinigten Base des wohlbekannten Antidepressivums Citalopram, 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril, und ein Verfahren zur Herstellung gereinigter Salze von Citalopram, wie das Hydrobromid, unter Verwendung der Base.
- Hintergrund der Erfindung
- Citalopram ist ein wohlbekanntes Antidepressivum, das seit einigen Jahren auf dem Markt ist und die folgende Struktur hat:
- Es ist ein selektiver, zentral wirkender Serotonin-(5-Hydroxy-tryptamin; 5-HT)-Wiederaufnahmehemmer, der entsprechend antidepressive Aktivitäten besitzt. Über die antidepressive Aktivität der Verbindung wurde in verschiedenen Veröffentlichungen berichtet, z.B. J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277–295 und A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478–486. Von der Verbindung wurde außerdem offenbart, dass sie Wirkungen in der Behandlung von Demenz und zerebrovaskulären Störungen zeigt, EP-A-474 580.
- Citalopram wurde zuerst offenbart in
DE 26 57 013 A1 , entsprechendUS 4,136,193 A . Diese Patentveröffentlichung beschreibt die Herstellung von Citalopram durch ein Verfahren und umreißt ein weiteres Verfahren, das zur Herstellung von Citalopram verwendet werden kann. Das hergestellte Citalopram wurde als Oxalat-, Hydrobromid- bzw. Hydrochloridsalz isoliert. Außerdem wurde die Citalopram-Base als Öl erhalten (Siedepunkt 175°C/0,03 mmHg). Citalopram wird als Hydrobromid bzw. Hydrochlorid vermarktet. - Eine Anzahl von Verfahren zur Herstellung von Citalopram wurde offen bart. In vielen davon ist der letzte Schritt des Verfahrens eine Konvertierung einer von Cyano verschiedenen Gruppe in der 5-Position des direkten Analogons von Citalopram zu einer 5-Cyanogruppe. So wurde Citalopram hergestellt durch:
Austausch von 5-Halogen oder 5-CF3-(CF2)n-SO2-O- gegen Cyano (DE 26 57 013 A1 und die gleichzeitig anhängigen WO 0011926 A2 und WO 0013648 A2)
Konvertierung einer 5-Amido- oder 5-Estergruppe zur einer 5-Cyano-gruppe (WO 9819513 A2)
Konvertierung einer 5-Aminogruppe zu einer 5-Cyanogruppe (WO 9819512 A2)
Konvertierung einer 5-Formylgruppe zu einer 5-Cyanogruppe (WO 9930548 A2)
Konvertierung einer 5-Oxazolinyl- oder 5-Thiazolinylgruppe zu einer 5-Cyanogruppe (WO 0023431 A1). - Andere Verfahren zur Herstellung von Citalopram umfassen den Austausch der 5-Bromgruppe von 1-(4-Fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofuranbromid gegen 5-Cyano, gefolgt von Alkylierung mit einem 3-(N,N-Dimethylamino)-propylhalogenid (
DE 26 57 013 A1 und WO 9819511 A2). - Viele der oben genannten Verfahren haben den Nachteil, daß es schwierig ist, die während des Verfahrens gebildeten Zwischenstufen (die oben genannten Zwischenstufen oder frühere Zwischenstufen) vom Endprodukt zu trennen, und entsprechend sind umfangreiche Reinigungsverfahren erforderlich, die einen Verlust von Citalopram beinhalten, um die notwendige Qualität des Endprodukts zu erhalten.
- Es wurde jetzt gefunden, daß die Base von Citalopram als sehr schönes und reines kristallines Produkt erhalten werden kann, das leicht gehandhabt und zweckmäßig zu Tabletten und anderen pharmazeutischen Formen formuliert werden kann. Außerdem wurde überraschend gefunden, daß eine sehr gute und effiziente Reinigung von Citalopram während der Herstellung von Citalopram (z.B. des Hydrobromid- oder Hydrochloridsalzes) durch Kristallisieren der Base und danach ggf. Bilden eines Salzes aus der Base erhalten werden kann.
- Dieses Reinigungsverfahren ist besonders nützlich zur Entfernung von Zwischenstufen, die strukturell eng mit Citalopram verwandt sind, insbesondere von Verbindungen, die sich nur durch den Substituenten in der 5-Position am Isobenzofuranring von Citalopram unterscheiden, und von Zwischenstufen, die physikalische/chemische Eigenschaften aufweisen, die ähnlich jenen von Citalopram sind, z.B. die 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydro-isobenzofurane mit Halogen (insbesondere Bromid und Chlorid), einem Amid oder einem Ester in Position 5 des Isobenzofuranrings oder 1-(4-Fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofuranbromid oder -chlorid.
- Zusammenfassung der Erfindung
- Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung von Citalopram-Base oder eines gereinigten Salzes von Citalopram aus einer rohen Mischung oder einem rohen Salz von Citalopram bereit, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst:
- i) Freisetzen der Citalopram-Base aus einer rohen Mischung oder einem rohen Salz von Citalopram,
- ii) Ausfällen der Citalopram-Base in kristalliner Form aus einem Lösungsmittel und
- iii) gegebenenfalls Überführen der Citalopram-Base in ein Salz davon.
- In einer bevorzugten Ausführungsform werden eine oder mehrere Verunreinigungen der Formelworin Z Halogen, -O-SO2-(CF2)n-CF3, worin n 0–8 ist, -CHO, -NHR1, -COOR2, -CONR2R3 ist, worin R2 und R3 aus Wasserstoff, Alkyl, ggf. substituiertem Aryl oder Aralkyl ausgewählt sind und R1 Wasserstoff oder Alkylcarbonyl ist, aus einer rohen Mischung von Citalopram oder aus einem rohen Salz vor Citalopram entfernt, indem Citalopram-Base in kristalliner Form ausgefällt wird, die Base ggf. ein- oder mehrmals umkristallisiert und/oder die Base in ein Salz davon überführt wird.
- Die rohe Mischung von Citalopram, die die Verbindung der Formel (II) als Verunreinigung enthält, kann hergestellt werden durch Unterwerfen einer Verbindung der Formel (II) einer Cyanidaustauschreaktion mit einer Cyanidquelle oder durch Unterwerfen von 1-(4-Fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofuranhalogenid, insbesondere dem Bromid, einer Cyanidaustauschreaktion, gefolgt von Alkylierung mit einem 3-(N,N-Dimethylamino)propylhalogenid.
- In einer besonderen Ausführungsform der Erfindung ist Z Halogen, insbesondere Bromid oder Chlorid.
- In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das hergestellte Salz das Hydrobromid- oder Hydrochloridsalz von Citalopram. Das rohe Salz kann jedes zweckmäßige Salz sein, wie das Hydrobromid, Hydrochlorid, Sulfat, Oxalat, Phosphat, Nitrat oder jedes andere zweckmäßige Salz. Andere Salze sind Salze organischer Säuren.
- In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das rohe Salz das Sulfat-, das Hydrobromid- oder das Hydrochloridsalz.
- Insbesondere hat das Hydrochlorid- oder Hydrobromidsalz von Citalopram eine Reinheit von mehr als 99,8 % G/G, bevorzugt von mehr als 99,9 % G/G.
- Die erfindungsgemäß hergestellte Base oder das erfindungsgemäß hergestellte Hydrobromid- oder Hydrochloridsalz kann zu einer pharmazeutischen Formulierung verarbeitete werden. Bevorzugt ist die Formulierung zur oralen Verabreichung.
- Die Formulierungen können hergestellt werden durch direktes Verpressen von Citalopram im Gemisch mit herkömmlichen Hilfsstoffen oder Verdünnungsstoffen. Alternativ kann ein Naßgranulat oder Schmelzgranulat von Citalopram, ggf. im Gemisch mit herkömmlichen Hilfsstoffen oder Verdünnungsstoffen, zum Verpressen von Tabletten verwendet werden.
- Insbesondere enthält die pharmazeutische Zusammensetzung die racemische Mischung der Citalopram-Base, von Citalopram-Hydrochlorid oder Citalopram-Hydrobromid.
- Die kristalline Base von Citalopram ist bevorzugt mehr als 99,8 % G/G rein, am meisten bevorzugt mehr als 99,9 % G/G rein (Peakfläche). Der Schmelzpunkt ist bevorzugt in einem Bereich von 90 bis 93°C, am meisten bevorzugt von 91 bis 92°C (DSC; Einsetzen, offene Kapsel) oder ist zwischen 92 und 94°C, bevorzugt 92,5 und 93,5°C (DSC; Einsetzen, geschlossene Kapsel). Die kristalline Base von Citalopram ist bevorzugt in racemischer Form.
- Die Begriffe "rohes Salz" und "rohe Mischung" bezeichnen die Tatsache, dass das Salz bzw. die Mischung Verunreinigungen umfasst, insbesondere Verunreinigungen der Formel (II), die entfernt werden müssen oder die zu entfernen erwünscht ist.
- Das rohe Salz kann ein direkt aus der Reaktionsmischung abgetrenntes Salz sein, oder die rohe Reaktionsmischung kann einer anfänglichen Reinigung unterworfen worden sein, z.B. einer Umkristallisation und/oder Behandlung mit Aktivkohle oder Silicagel, und das Salz kann anschließend durch Behandlung mit einer Säure unter Verwendung von auf diesem Gebiet bekannten Verfahren gebildet worden sein. Das Salz kann durch Ausfällung isoliert werden oder kann in einem Lösungsmittel vorliegen, z.B. in einer Mischung, die direkt aus der Synthese des Salzes resultiert.
- In ähnlicher Weise kann die rohe Mischung, die Citalopram umfaßt, direkt aus der Synthese der Verbindung gemäß einem der oben genannten Verfahren erhalten werden, oder sie kann einer anfänglichen oder gleichzeitigen Reinigung unterworfen worden sein, z.B. einer Umkristallisation, Behandlung von Aktivkohle oder Silicagel.
- Die Base von Citalopram kann aus dem rohen Salz durch Auflösen des rohen Salzes in einer Mischung aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel und anschließender Zugabe einer Base freigesetzt werden. Das organische Lösungsmittel kann Toluol, Ethylacetat oder jedes andere geeignete Lösungsmittel sein, und die Base kann jede zweckmäßige Base sein, bevorzugt NaOH oder NH3. Gleichfalls kann die Base von Citalopram, falls erforderlich, aus einer rohen Mischung, die Citalopram enthält, durch Behandlung mit einer Base freigesetzt werden.
- Rohe Mischungen, die Citalopram-Base enthalten, können einer weiteren Reinigung und Extraktion unterworfen werden, bevor die Base in kristalliner Form ausgefällt wird. Die Base von Citalopram kann isoliert werden durch Abtrennung der organischen Phase, Verdampfen des Lösungsmittels, um die Base zu erhalten, am wahrscheinlichsten als Öl, und anschließende Kristallisation der Base aus einem aprotischen Lösungsmittel, wie einem Alkan, einschließlich n-Heptan, Hexan und Isooctan, und hoch- und niedrigsiedenden Petrolethern und substituierten Aromaten, einschließlich Toluol und Xylolen. Kristalline Citalopram-Base kann aus den gleichen Lösungsmitteln umkristallisiert werden.
- Das pharmazeutisch akzeptable Salz von Citalopram, wie das Hydrobromid oder Hydrochlorid, kann durch auf diesem Gebiet bekannte Verfahren hergestellt werden. So kann die Base mit entweder der berechneten Menge von Säure in einem wassermischbaren Lösungsmittel, wie Aceton oder Ethanol, umgesetzt werden mit anschließender Isolierung des Salzes durch Aufkonzentrieren und Abkühlen, oder mit einem Überschuß der Säure in einem wasserunmischbaren Lösungsmittel, wie Ethylether, Ethylacetat oder Dichlormethan, wobei sich das Salz spontan abtrennt. Das Hydrobromid oder Hydrochlorid von Citalopram, das durch das Verfahren der Erfindung erhalten wird, hat eine sehr hohe Reinheit, bevorzugt mehr als 99,8 % rein, am meisten bevorzugt mehr als 99,9 % Reinheit. Andere Salze von Citalopram, z.B. das Oxalat, können ebenfalls in einer sehr reinen Form durch dieses Verfahren erhalten werden.
- Die oben genannten Cyanidaustauschreaktionen können wie in den oben genannten Patentanmeldungen beschrieben durchgeführt werden.
- Insbesondere, wenn Z Halogen oder CF3-(CF2)n-SO2-O- ist, worin n eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis einschließlich 8 ist, kann die Konvertierung zu einer Cyanogruppe durchgeführt werden durch Reaktion mit einer Cyanidquelle, z.B. KCN, NaCN, CuCN, Zn(CN)2 oder (R4)4NCN, worin R4 vier Gruppen darstellt, die gleich oder verschieden sein können und aus Wasserstoff und geradkettigem oder verzweigtem Alkyl ausgewählt sind, in Gegenwart eines Palladiumkatalysators und einer katalytischen Menge von Cu+ oder Zn2+ oder mit Zn(CN)2 in Gegenwart eines Palladiumkatalysators.
- Die Cyanidquelle wird einer stöchiometrischen Menge oder im Überschuß verwendet, bevorzugt werden 1–2 Äquivalente pro Äquivalent Ausgangsstoff verwendet. (R4)4N+ kann zweckmäßig (Bu)4N+ sein. Die Cyanidverbindung ist bevorzugt NaCN oder KCN oder Zn(CN)2.
- Der Palladiumkatalysator kann jeder beeignete Pd(0)- oder Pd(II)-haltige Katalysator sein, wie Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(PPh)2Cl2. Der Pd-Katalysator wird zweckmäßig in einer Menge von 1–10, bevorzugt 2–6, am meisten bevorzugt ca. 4–5 mol% verwendet.
- Katalytische Mengen von Cu+ bzw. Zn2+ bedeuten substöchiometrische Mengen, wie 0,1–5, bevorzugt 1–3 %. Zweckmäßig wird ca. 1/2 Äq. pro Äq. Pd verwendet. Jede zweckmäßige Quelle für Cu+ und Zn2+ kann verwendet werden. Cu+ wird bevorzugt in Form von CuI verwendet, und Zn2+ wird zweckmäßig als Zn(CN)2-Salz verwendet.
- Wenn Z Br oder I ist, kann die Konvertierung zu einer Cyanogruppe ebenfalls durch Reaktion mit Cu(CN) ohne Katalysator durchgeführt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Reaktion bei erhöhter Temperatur durchgeführt.
- In einem anderen Aspekt wird die Reaktion in einer ionischen Flüssigkeit der allgemeinen Formel (R5)4N+,X– durchgeführt, worin R5 Alkylgruppen sind oder zwei der R5-Gruppen zusammen einen Ring bilden und X– das Gegenion ist. In einer Ausführungsform der Erfindung stellt (R5)4N+X–dar.
- In einem anderen besonderen Aspekt wird die Reaktion mit apolaren Lösungsmitteln wie Benzol, Xylol oder Mesitylen und unter dem Einfluß von Mikrowellen durchgeführt, wobei z.B. ein Synthewave 1000TM von Prolabo verwendet wird. In einem besonderen Aspekt wird die Reaktion ohne zugegebenes Lösungsmittel durchgeführt.
- Die Temperaturbereiche sind vom Reaktionstyp abhängig. Falls kein Katalysator vorhanden ist, sind bevorzugte Temperaturen im Bereich von 100–200°C. Wenn die Reaktion jedoch unter dem Einfluß von Mikrowellen durchgeführt wird; kann die Temperatur in der Reaktionsmischung auf über 300°C steigen. Besonders bevorzugte Temperaturbereiche sind zwischen 120 und 170°C. Der am meisten bevorzugte Bereich ist 130–150°C. Falls ein Katalysator vorhanden ist, ist der bevorzugte Temperaturbereich zwischen 0 und 100°C. Besonders bevorzugt sind Temperaturbereiche von 40–90°C. Am meisten bevorzugte Temperaturbereiche sind zwischen 60 und 90°C.
- Andere Reaktionsbedingungen, Lösungsmittel sind herkömmliche Bedingungen für solche Reaktionen und können leicht durch einen Fachmann bestimmt werden.
- Wenn Z Cl oder Br ist, kann die Konvertierung zu einer Cyanogruppe ebenfalls durch Reaktion mit einer Cyanidquelle, z.B. KCN, NaCN, CuCN, Zn(CN)2 oder (R4)4NCN, worin (R4)4 vier Gruppen darstellt, die gleich oder verschieden sein können und aus Wasserstoff oder geradkettigem oder verzweigtem Alkyl ausgewählt sind, in Gegenwart eines Nickelkatalysators durchgeführt werden.
- Der Nickelkatalysator kann jeder geeignete Ni(0)- oder Ni(II)-haltige Komplex sein, der als Katalysator wirkt, wie Ni(PPh3)3, (σ-Aryl-)-Ni(PPh3)2Cl. Die Nickelkatalysatoren und ihre Herstellung werden beschrieben in WO 96/11906 A1, EP-A-613 720 A1 oder EP-A-384 392 A1.
- In einer Ausführungsform der Erfindung wird die Reaktion in Gegenwart einer katalytischen Menge von Cu+ oder Zn2+ durchgeführt.
- In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird ein Nickel(0)-Komplex vor der Cyanierungsreaktion durch Reduktion einer Nickel(II)-Vorstufe, wie NiCl2 oder NiBr2, durch ein Metall, wie Zink, Magnesium oder Mangan, in Gegenwart von Überschuß von Komplexliganden, bevorzugt Triphenylphosphin, in situ hergestellt.
- Der Ni-Katalysator wird zweckmäßig in einer Menge von 0,5–10, bevorzugt 2–6, am meisten bevorzugt ca. 4–5 mol% verwendet.
- Katalytische Mengen von Cu+ bzw. Zn2+ meinen substöchiometrische Mengen, wie 0,1–5, bevorzugt 1–3 %. Jede zweckmäßige Quelle für Cu+ und Zn2+ kann verwendet werden. Cu+ wird bevorzugt in Form von CuI verwendet, und Zn2+ wird zweckmäßig als Zn(CN)2-Salz verwendet oder in situ durch Reduktion einer Nickel(II)-Verbindung unter Verwendung von Zink gebildet.
- Die Ni-Katalysatoren sind z.B. Ni(0)-, Pd(0)- oder Pd(II)-Katalysatoren, wie beschrieben von Sakakibara et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 61, 1985–1990, (1988). Bevorzugte Katalysatoren sind Ni(PPh3)3 oder Pd(PPh3)4 oder Pd(PPh)2Cl2.
- Die Reaktionen können in jedem zweckmäßigen Lösungsmittel durchgeführt werden, wie beschrieben in Sakakibara et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 61, 1985–1990, (1988). Bevorzugte Lösungsmittel sind Acetonitril, Ethylacetat, THF, DMF oder NMP.
- Wenn Z CHO ist, kann die Konvertierung zu einer Cyanogruppe durchgeführt werden durch Konvertierung der Formylgruppe zu einer Oxim- oder ähnlichen Gruppe durch Reaktion mit einem Reagens R6-V-NH2, worin R6 Wasserstoff, ggf. substituiertes Alkyl, Aryl oder Heteroaryl ist und V O, N oder S ist, gefolgt von Dehydratisierung mit einem üblichen Dehydratisierungsmittel, z.B. Thionylchlorid, Essigsäureanhydrid/Pyridin, Pyridin/HCl oder Phosphorpentachlorid. Bevorzugte Reagenzien R6-V-NH2 sind Hydroxylamin und Verbindungen, worin R6 Alkyl oder Aryl ist und V N oder O ist.
- Wenn Z -COOH ist, kann die Konvertierung zu einer Cyanogruppe über das entsprechende Säurechlorid, den Ester oder das Amid durchgeführt werden.
- Das Säurechlorid wird zweckmäßig erhalten durch Behandlung der Säure mit POCl3, PCl5 oder SOCl2, unverdünnt oder in einem geeigneten Lösungsmittel wie Toluol oder Toluol, das eine katalytische Menge N,N-Dimethylformamid umfaßt. Der Ester wird erhalten durch Behandlung der Säure mit einem Alkohol in Gegenwart einer Säure, bevorzugt einer Mineralsäure oder einer Lewis-Säure wie HCl, H2SO4, POCl3, PCl5 oder SOCl2. Alternativ kann der Ester aus dem Säurechlorid durch Reaktion mit einem Alkohol erhalten werden. Der Ester oder das Säurechlorid wird dann zu einem Amid durch Amidierung mit Ammoniak oder einem Alkylamin, bevorzugt t-Butylamin, konvertiert.
- Die Konvertierung zum Amid kann ebenfalls durch Umsetzung des Esters mit Ammoniak oder einem Alkylamin unter Druck und Erwärmen erhalten werden.
- Die Amidgruppe wird dann zu einer Cyanogruppe durch Dehydratisierung konvertiert. Das Dehydratisierungsmittel kann jedes geeignete Dehydratisierungsmittel sein, und das optimale Mittel kann leicht durch einen Fachmann bestimmt werden. Beispiele für geeignete Dehydratisierungsmittel sind SOCl2, POCl3 und PCl5, bevorzugt SOCl2.
- In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird die Carbonsäure mit einem Alkohol, bevorzugt Ethanol, in Gegenwart von POCl3 umgesetzt, um den entsprechenden Ester zu erhalten, der dann mit Ammoniak umgesetzt wird, um dadurch das entsprechende Amid zu ergeben, das wiederum mit SOCl2 in Toluol umgesetzt wird, das eine katalytische Menge N,N-Dimethylformamid umfaßt.
- Alternativ kann eine Verbindung, worin Z -COOH ist, mit Chlorsulfonylisocyanat umgesetzt werden, um das Nitril zu bilden, oder mit einem Dehydratisierungsmittel und einem Sulfonamid behandelt werden.
- Wenn Z -NHR1 ist, worin R1 Wasserstoff ist, wird die Konvertierung zu Cyano bevorzugt durch Diazotierung durchgeführt und gefolgt von einer Reaktion mit CN–. Am meisten bevorzugt werden NaNO2 und CuCN und/oder NaCN verwendet. Wenn R1 Alkylcarbonyl ist, wird es zuerst einer Hydrolyse unterworfen, wodurch die entsprechende Verbindung erhalten wird, worin R1 H ist, die dann wie oben beschrieben konvertiert wird. Die Hydrolyse kann entweder in einer sauren oder basischen Umgebung durchgeführt werden.
- Die Verbindungen der Formel (II) können hergestellt werden wie beschrieben in
DE 26 57 013 A1 , WO 0011926 A2 und WO 0013648 A2, WO 9819513 A2 WO 9819512 A2 und WO 9900548 A1. - In dieser Beschreibung und in den Ansprüchen meint Halogen durchgehend Chlor, Brom oder Iod.
- Der Begriff Alkyl bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe wie Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, 2-Methyl-2-propyl und 2-Methyl-1-propyl.
- Der Begriff Aryl bezeichnet eine carbozyklische aromatische Gruppe, insbesondere Phenyl. Aralkyl bezeichnet eine Arylalkylgruppe, worin Aryl und Alkyl wie oben definiert sind. Die Aryl- und Aralkylgruppen können ggf. substituiert sein, z.B. mit Alkylgruppen, wobei z.B. Tolyl gebildet wird.
- Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf jedem geeigneten Weg und in jeder geeigneten Form verabreicht werden, z.B. oral in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern oder Sirupen, oder parenteral in Form von gewöhnlichen sterilen Lösungen zur Injektion. Bevorzugt werden die pharmazeutischen Zusammensetzungen oral verabreicht.
- Die pharmazeutischen Formulierungen können durch herkömmliche Verfahren auf diesem Gebiet hergestellt werden. Zum Beispiel können Tabletten hergestellt werden durch Vermischen des Wirkstoffs mit gewöhnlichen Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsstoffen und anschließendes Verpressen der Mischung in einer herkömmlichen Tablettiermaschine. Beispiele für Hilfsstoffe oder Verdünnungsstoffe umfassen: Maisstärke, Kartoffelstärke, Talkum, Magnesiumstearat, Gelatine, Lactose und Gummen. Jeder andere Hilfsstoff oder zugegebene Farbstoffe, Aromen oder Konservierungsmittel können verwendet werden, mit der Maßgabe, dass sie mit den Wirkstoffen kompatibel sind.
- Insbesondere können die Formulierungen durch Direktverpressung von Citalopram im Gemisch mit herkömmlichen Hilfsstoffen oder Verdünnungsstoffen hergestellt werden. Alternativ kann ein Naßgranulat oder Schmelzgranulat von Citalopram, ggf. im Gemisch mit herkömmlichen Hilfs stoffen oder Verdünnungsstoffen, zum Verpressen von Tabletten verwendet werden.
- Lösungen für Injektionen können hergestellt werden durch Lösen des Wirkstoffs und möglicher Additive in einem Teil des Lösungsmittels zur Injektion, bevorzugt sterilem Wasser, Einstellen der Lösung auf das gewünschte Volumen, Sterilisation der Lösung und Einfüllen in geeignete Ampullen oder Phiolen. Jedes geeignete Additiv, das herkömmlich auf diesem Gebiet verwendet wird, kann zugegeben werden, wie Tonizitätsmittel, Konservierungsmittel und Oxidationsinhibitoren.
- Erfindungsgemäß wurde gefunden, dass die Base von Citalopram kristallin mit stabilen und schönen weißen Kristallen ist, und es wurde gefunden, dass die Base leicht in einer sehr reinen Form kristallisiert werden kann. So wurden zum Beispiel mehr als 99,8 % G/G reine Citalopram-Base durch Kristallisation aus bis zu 95 % reinem Hydrobromid ohne weitere Reinigung erhalten. Entsprechend wurde gefunden, dass das Verfahren der Erfindung zur Herstellung von Salzen von Citalopram die Salze als sehr reine Produkte von pharmazeutisch akzeptabler Qualität ergibt. Entsprechend kann die Ausbeute während der Herstellung von Citalopram wesentlich verbessert werden.
- Schließlich wurde gefunden, dass die kristalline Citalopram-Base in sehr gute und stabile feste Formulierungen mit guten Freisetzungseigenschaften formuliert werden kann.
- Die Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.
- Beispiel 1
- Kristallisation von R,S-Citalopram als freie Base
- 1-(3-Dimethylaminopropyl)-1-(4'-fluorphenyl)-1,3-dihydrobenzofuran-5-carbonitril.
- 1-(3-Dimethylaminopropyl)-1-(4'-fluorphenyl)-1,3-dihydrobenzofuran-5-carbonitril-hydrobromid (101 g, 0,25 mol), hergestellt aus 1-(3-Dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofuranbromid, wird in Wasser (500 ml) und Toluol (500 ml) suspendiert. NaOH (60 ml, 5 N (aq)) wird hinzugegeben, und die Mischung (pH > 10) wird für 15 Minuten gerührt, bevor die Phasen getrennt werden. Die organische Phase wird mit Wasser (2 × 100 ml) gewaschen und durch ein Filterhilfekissen filtriert. Die flüchtigen Stoffe werden im Vakuum entfernt, und die Titelverbindung wird als Öl erhalten. n-Heptan (400 ml) wird hinzugegeben, und die Mischung wird auf 70°C erhitzt. Beim Abkühlen bilden sich Kristalle. Die weißen Kristalle der Titelverbindung werden abfiltriert und bei Umgebungstemperatur über Nacht im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 75,4 g (93 %). DSC (Einsetzen, offene Kapsel): 91,3–91,8°C. DSC (Einsetzen, geschlossene Kapsel): 92,8°C. Reinheit: > 99,8 % (Peakfläche).
Analysendaten berechnet für C20H21N2F1O1: C 74,04; H 6,54; N 8,64.
gefunden: C 74,01; H 6,49; N 8,59.
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 1,21 (1H, m), 1,29 (1H, m), 2,02 (6H, s), 2,09–2,23 (4H, m), 5,15 (1H, d J = 12,5 Hz), 5,22 (1H, d J = 12,5 Hz), 7,16 (2H, t J = 8,5 Hz), 7,60 (2H, dt J = 8,5 Hz J = 1,2 Hz), 7,76 (1H, d J = 8,5 Hz), 7,79 (1H, d J = 8,5 Hz), 7,80 (1H, s). 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): 21,8, 38,3 45,0, 58,8, 71,0, 90,7, 110,5, 115,1 (d J = 22 Hz), 118,8, 123,1, 125,1, 127,0 (d J = 8 Hz), 132,0, 140,0 (d J = 3 Hz), 140,5, 149,5, 161,3 (d J = 245 Hz). - Beispiel 2
-
- a) Eine rohe Mischung aus Citalopram und Schwefelsäure wird durch Zugabe von NaOH basisch gemacht, und die Citalopram-Base wird mit Toluol extrahiert. Das Toluol wird verdampft, und die erhaltene Citalopram-Base wird in n-Heptan bei erhöhter Temperatur gelöst. Die sehr reine freie Base von Citalopram wird durch Abkühlen ausgefällt.
- b) Eine rohe Mischung aus Citalopram und Schwefelsäure wird durch Zugabe von NaOH basisch gemacht, und die Citalopram-Base wird mit Toluol extrahiert. Das Toluol wird verdampft, und die erhaltene Citalopram-Base wird in Methanol gelöst. Die Mischung wird mit Aktivkohle behandelt und filtriert, und das Lösungsmittel wird verdampft. Die gereinigte freie Base wird in n-Heptan bei erhöhter Temperatur gelöst. Dann wird die sehr reine freie Base von Citalopram durch Abkühlen ausgefällt.
- c) Eine rohe Mischung aus Citalopram und Schwefelsäure wird durch Zugabe von NaOH basisch gemacht, und die Citalopram-Base wird mit Toluol extrahiert. Die Toluolphase wird mit Silicagel behandelt, das Toluol wird verdampft, und die erhaltene Citalopram-Base wird in n-Heptan bei erhöhter Temperatur gelöst. Die sehr reine freie Base von Citalopram wird durch Akühlen ausgefällt.
- d) Eine rohe Mischung aus Citalopram und Schwefelsäure wird durch Zugabe von NaOH basisch gemacht, und die Citalopram-Base wird mit Toluol extrahiert. Die Toluolphase wird mit Silicagel behandelt, das Toluol wird verdampft, und die erhaltene Citalopram-Base wird in Methanol gelöst. Die Mischung wird mit Aktivkohle behandelt und filtriert, und das Lösungsmittel wird verdampft. Die gereinigte freie Base wird in n-Heptan bei erhöhter Temperatur gelöst. Dann wird die äußerst reine freie Base von Citalopram durch Abkühlen ausgefällt.
- Beispiel 3
- Naßgranulierung und Herstellung von Tabletten
- Die Ansatzgröße betrug 200 g, und die Granulierung wurde in einem Labormaßstab-Hochschermischer (Micromixer) durchgeführt.
- Citalopram-Base wurde durch eine Sieböffnung von 0,3 mm gesiebt. Die Bestandteile der intragranulären Phase (1–4 in Tabelle 1) wurden bei 600 U/min. vermischt. 25 ml gereinigtes Wasser (5) wurden in 30 Sek. zugegeben und die Granulierung nach einer Gesamtverarbeitungszeit von 3 Min. beendet. Das Granulat wurde durch ein Sieb mit 0,7 mm Öffnung naßgesiebt und bei 40°C in 30 Minuten auf eine relative Gleichgewichtsfeuchtigkeit von 32 % getrocknet. Das getrocknete Granulat wurde schließlich durch ein Sieb mit 0,7 mm Öffnung gesiebt.
- Das getrocknete Granulat wurde für 3 Minuten mit der extragranulären Phase (6–7) in einem Turbula-Mischer vermischt und schließlich mit dem Gleitmittel (8) für 30 Sek. vermischt.
- Tabelle 1. Zusammensetzung der Tabletten.
- Tabletten wurden auf einer Einzelstempel-Tablettiermaschine Korsch EKO hergestellt. Die Eigenschaften der Tabletten sind in Tabelle 2 gezeigt.
- Tabelle 2. Tabletteneigenschaften.
- Die hergestellten Tabletten besaßen zufriedenstellende technische Eigenschaften.
- Beispiel 4
- Schmelzgranulierung
- Die Ansatzgröße betrug 200 g. Citalopram-Base wurde durch eine Sieböffnung von 0,3 mm gesiebt. Die Granulierung wurde in einem Labormaßstab-Hochschermischer (Micromixer) durchgeführt.
- Die Bestandteile der intragranulären Phase (1–3 in Tabelle 3) wurden mit 1.200 U/min. vermischt. Die Manteltemperatur betrug 80°C. Das Granulierungsverfahren wurde nach 3,5 Min. beendet. Das Granulat wurde durch eine Sieböffnung von 1,0 mm gesiebt und mit der extragranulären Phase (4, 5) für 3 Min. und mit dem Gleitmittel (6) für 30 Sek. vermischt.
- Tabelle 3. Zusammensetzung der Tablette.
- Tabletten wurden auf einer Einzelstempel-Tablettiermaschine Korsch EKO hergestellt. Die Eigenschaften der Tabletten sind in Tabelle 4 gezeigt.
- Tabelle 4. Tabletteneigenschaften.
- Die hergestellten Tabletten besaßen zufriedenstellende technische Eigenschaften.
Claims (7)
- Verfahren zur Herstellung von gereinigter Citalopram-Base oder eines gereinigten Salzes von Citalopram aus einer rohen Mischung oder einem rohen Salz von Citalopram, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfaßt: i) Freisetzen der Citalopram-Base aus einer rohen Mischung oder einem rohen Salz von Citalopram, ii) Ausfällen der Citalopram-Base in kristalliner Form aus einem Lösungsmittel und iii) Abtrennen der Kristalle von Citalopram-Base vom Lösungsmittel, iv) gegebenenfalls Überführen der Citalopram-Base in ein Salz davon.
- Verfahren gemäß Anspruch 1, worin sich dem Schritt iii) eine oder mehr Umkristallisationen der Citalopram-Base anschließen.
- Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, worin die rohe Mischung von Citalopram einer anfänglichen Reinigung unterworfen wird, bevor die Citalopram-Base in kristalliner Form ausgefällt wird.
- Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, worin die rohe Mischung von Citalopram einer anfänglichen Reinigung unterworfen wird, bevor ein rohes Salz aus der rohen Mischung gebildet wird.
- Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die Citalopram-Base aus einem rohen Salz oder einer rohen Mischung von Citalopram durch Behandlung mit einer Base freigesetzt und gegebenenfalls einer weiteren Reinigung unterworfen wird, bevor die Citalopram-Base in kristalliner Form ausgefällt wird.
- Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin die Citalopram-Base in Schritt iv) in das Hydrobromid- oder Hydrochloridsalz von Citalopram überführt wird.
- Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, worin das rohe Salz ein Hydrobromid-, Hydrochlorid-, Sulfat-, Oxalat-, Phosphat- oder Nitratsalz ist, bevorzugt das Sulfat-, Hydrobromid- oder Hydrochloridsalz.
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