DE2657013A1 - Phthalanderivate und verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische mittel - Google Patents
Phthalanderivate und verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische mittelInfo
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Description
Phthalanderivate und Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel
Die vorliegende Erfindung betrifft Phthalane der allgemeinen Formel
1 2
in der jedes der Symbole R und R ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Cyangruppe oder eine R-CO-Gruppe bedeutet, wobei R für einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen steht, und ebenso die Säure-Additionssal-
in der jedes der Symbole R und R ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Cyangruppe oder eine R-CO-Gruppe bedeutet, wobei R für einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen steht, und ebenso die Säure-Additionssal-
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ze derselben mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Zurverfügungstellung
von Phthalanen der Formel I, die Entwicklung eines Verfahrens zur Herstellung derselben und eine Methode
zur Linderung, Abschwächung, Milderung und Inhibierung der Manifestationen von gewissen physiologisch/psychologischen
Abnormitäten von Lebewesen mit denselben, sowie die Entwicklung von pharmazeutischen Mitteln, die solche Verbindungen
als Wirkstoffe enthalten. Weitere Gegenstände er geben sich für den auf diesem Gebiet Sachkundigen aufgrund
seines Fachwissens von selbst und noch andere Gegenstände sind aus der nachstehenden ErfjndungsbeSchreibung ersichtlich.
Seit vielen Jahren hat man angenommen, daß Depressionen zu ein^r verminderten Aktivität der zentral-adrenergischen
Prozesse in Beziehung stehen, und man war der Meinung, daß die antidepressive Wirksamkeit von imipramin-artigen Drogen
durch die Inhibierung der Noradrenalin-Rückaufnähme
zustande kommt. Demgemäß haben sich alle Anstrengungen darauf konzentriert, Wirkstoffe aufzufinden, die Noradrenalin
durch Verhinderung seiner Rückaufnahme potenzieren. Es wurde gefunden, daß unter den in der US-PS 3 467 675
beschriebenen Phthalanen die am stärksten wirksame Verbindung mit einem Noradrenalin potenzierenden Effekt ein
Phthalan war, das in 3-Stellung der Ringstruktur Methylgruppen
enthält, im Phenylring keine Substituenten aufweist, in 1-Stellung einen unsubstituierten Phenylring
enthält und eine Monomethylaminopropylgruppe an die 1-Stellung gebunden enthält. In der Tat wurde gefunden, daß nur
Verbindungen, die zwei Methylgruppen in 3-Stellung aufweisen,
das Noradrenalin äußerst stark potenzierende Mittel
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sind, vgl. hierzu P.V.Petersen und Mitarbeiter in "Acta
pharmacol. et toxicol.", 1966, Band 24, Seite 1?1.
Aufgrund der Ergebnisse von neueren Forschungsarbeiten auf dem Gebiet der Pharmakologie und Biochemie von antidepressiven
Mitteln und Depressionen, so von Carlsson und Mitarbeitern, die ihre Arbeit "Effect of antidepressant drugs on
the depletion of intraneuronal brain 5-hydroxytryptamine stores caused by 4-methyl-<X-ethyl-meta-tyramine" in "Europ.
J. Pharmacol.", 1969, 5», Seiten 357 bis 366, veröffentlichten, nahmen diese Autoren an, daß die Blockierung der Rückaufnahme
des 5-Hydroxytryptamins beteiligt ist an der Stimmunganhebend
en Wirkung der tricyclischen Antidepressiva,
während die Blockierung der Noradrenalin-Rückaufnähme den
Auftrieb der an Depressionen leidenden Patienten fördert. Ebenso vertreten auch Lapin und Oxenkrug in ihrer Arbeit
"Intensification of the central serotoninergic processes as a possible determinant of the thymoleptic effect", veröffentlicht
in »Lancet", 1969, ±, Seiten 132 bis 136, die Ansicht, daß die stimmung-anhebende Wirkung der Monoaminoxidase-Inhibitoren
und der Elektroschocktherapie zu einer Intensivierung der serotoninergisehen Prozesse im Gehirn
in Beziehung steht.
Es ist nun überraschenderweise gefunden worden, daß die Phthalane der Formel I ebenso wie ihre Säure-Additionssalze
mit pharmazeutisch verträglichen Säuren stark potenzierende Wirkungen auf Tryptophan und 5-Hydroxytryptophan
ausüben, wie an Hand von zuverlässigen Standard-Invivo-Tests an Versuchstieren und auch in vitro gezeigt
werden kann. Gleichzeitig weisen die Verbindungen praktisch keine potenzierenden Wirkungen auf Noradrenalin
oder Adrenalin auf.
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Diejenigen Verbindungen der Formel I, bei denen wenigstens
1 2
einer der Substituenten R und R für eine Cyangruppe oder eine Gruppe der Formel R-CO- steht, stellen neue Verbindungen dar, während die anderen zwar breit in der US-PS 3 467 675 beansprucht werden, sie jedoch vorher weder hergestellt noch in Vorschlag gebracht worden sind.
einer der Substituenten R und R für eine Cyangruppe oder eine Gruppe der Formel R-CO- steht, stellen neue Verbindungen dar, während die anderen zwar breit in der US-PS 3 467 675 beansprucht werden, sie jedoch vorher weder hergestellt noch in Vorschlag gebracht worden sind.
Die Verbindungen der Formel I und die nicht-toxischen Säure-Additionssalze
derselben können sowohl oral als auch parenteral z.B. in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirupen
oder Lösungen für Injektionszwecke verabfolgt werden.
Zur Herstellung der Phthalane der Formel I kann man sich entweder der Methoden bedienen, die auf dem Gebiet der
präparativen Chemie zur Herstellung von analogen Phthalanen bekannt sind, z.B. der Methode, die in der US-PS
3 467 675 beschrieben ist, oder irgendwelcher chemischer Äquivalente solcher Methoden.
Gemäß der vorliegenden Erfindung besteht ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I in der Umsetzung
einer Verbindung der Formel
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in der jedes der Symbole X und Y ein Hslogenatom oder eine
Tr i fluorine thy !gruppe bedeutet, mit einem dehydratisierenden Mittel und Isolierung der bei dieser Umsetzung gebildeten
Verbindung der Formel I entweder als freies 4min oder als ein Säure-Additionssalz in an sich üblicher Weise, und in
dem Fall, in dem X oder Y oder beide Symbole Brom darstellen, kann man gewünschtenfalls die Verbindung der Formel I
mit einem Cuprocyanid in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzen und die Verbindung der Formel I, in der nunmehr
R' oder R oder beide Symbole für eine C.yangruppe stehen, als freies Amin oder als ein Säure-Additionssalz in
konventioneller Weise isolieren.
Die Dehydratisierung kann nach der Lehre der Erfindung mit Hilfe von Mitteln bewerkstelligt werden, wie sie für gewöhnlich
für Dehydratisierungszwecke verwendet werden, z.B. mit konzentrierter Salzsäure, gegebenenfalls in Mischung mit
Eisessig, mit einer Phosphorsäure, einem Halogenwasserstoff, z.B. Chlorwasserstoff, in einem inerten organischen Lösungsmittel,
wie Chloroform, Benzol, Toluol oder dergleichen. Es ist vorteilhaft, schwach bis mäßig stark saure Dehydratisierungsmittel
zu verwenden und sehr starke Dehydratisierungsmittel, wie konzentrierte Schwefelsäure, zu vermeiden, da
andernfalls die Dehydratation der Verbindungen der Formel II zu unerwünschten Derivaten führen kann, wie es in der
GB-PS 939 856 beschrieben ist.
Die Säure-Additionssalze der Verbindungen der Formel I sind vorzugsweise Salze von pharmakologisch verträglichen, nichttoxischen Säuren, wie Mineralsäuren, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoff
säure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und dergleichen, und von organischen Säuren, wie Essigsäure, Weinsäure,
Maleinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Methansulf onsäure, Embonsäure und dergleichen.
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Die Ausgangs-Dihydroxyverbindungen der Formel II können
zweckmäßig hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
in der X die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Grignardverbindung der Formel
Mg.Halogen
in der Y die oben angegebene Bedeutung hat, und Hydrolysieren des Reaktionsgemischs mit einer sauren Lösung, Isolieren
der entstandenen Verbindung der allgemeinen Formel
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und Umsetzen dieser Verbindung mit einem Ν,Ν-Dimethylpropylmagnesiumhalogenid
in einem Äther, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, und Isolieren der entstandenen Dihydroxyverbindung
der Formel II.
Die Verbindungen der Formel I können auch hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel
III
1 2
in der R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem 3-Dimethylaminopropylhalogenid in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie eines Alkaliamids, z.B. Natriumamid oder Kaliumamid, Butyllithium, Phenyllithium oder dergleichen, und Isolieren der Verbindung der Formel I, die hierbei entsteht, entweder als freies Amin oder als ein nicht-toxisches Säure-Additionssalz.
in der R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem 3-Dimethylaminopropylhalogenid in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie eines Alkaliamids, z.B. Natriumamid oder Kaliumamid, Butyllithium, Phenyllithium oder dergleichen, und Isolieren der Verbindung der Formel I, die hierbei entsteht, entweder als freies Amin oder als ein nicht-toxisches Säure-Additionssalz.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt.
Sollen Verbindungen der Formel I hergestellt werden, in
1 2 denen zumindest eines der Symbole R und R eine Gruppe
der Formel R.CO darstellt, dann hat es sich - gemäß der
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Erfindung - in manchen Fällen als vorteilhaft erwiesen, solche Verbindungen dadurch herzustellen, daß man eine
Verbindung der Formel
(CH2)3.N(CH3)2
in der jedes der Symbole X und Y ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Cyangruppe bedeutet und
1 1 wenigstens eines der Symbole X und Y für eine Cyangrupsteht, mit einem Alkylmagnesiumhalogenid der Formel
RMgHalogenid, in der R die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt, den bei der Umsetzung gebildeten Magnesiumkomplex
hydrolysiert und die Verbindung der Formel I als freies Amin oder als ein Säure-Additionssalz derselben in konventioneller
Weise isoliert.
Die Grignardreaktion wird in an sich üblicher Weise in
einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, durchgeführt.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, sie aber in keiner Weise einschränken.
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1-(4f-Chlorphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-bromphthalan
und dessen Oxalat
Das Ausgangsmaterial, das (4-Brom-2-(hydroxymethyl)-phenyl)-(4-chlorphenyl)-(3-dimethylaminopropyl)-methanol,
wurde in folgender Weise hergestellt:
Eine Grignardlösung, die aus 220 g (1,15 Mol) p-Chlorbrombenzol
und 29 g Magnesiumspänen (1,2 Mol) in 1500 ml trockenem Äther hergestellt worden war, wurde tropfenweise im Verlauf
1 Stunde in eine Suspension von 213 g 5-Bromphthalid
(1 Mol) in 1500 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Die Temperatur ließ man nicht über 100C ansteigen. Nachdem die
Zugabe beendet war, wurde das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann in 2 1
Eiswasser gegossen, und es wurden 100 ml gesättigtes wäßriges Ammoniumchlorid zugesetzt. Die Ätherphase wurde abgetrennt
und die Wasser/Tetrahydrofuran-Phase einmal mit 500 ml Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde mit Wasser
gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, und sie lieferte
320 g 2«Hydroxymethyl-4-brom-4l-chlor-benzophenon in Form
eines gelben Öls, das nicht weiter gereinigt, sondern direkt in der nächsten Stufe verwendet wurde.
Die 320 g öl wurden in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran
gelöst und tropfenweise zu einem großen Überschuß von Ν,Ν-Dimethylaminopropylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran
unter schwachem Rückfluß zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wurde das Gemisch über Nacht unter Rückfluß
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in 5 1 Eiswasser gegossen, und es wurden 200 ml einer gesättigten wäßrigen
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Ammoniumchloridlösung zugegeben. Das Gemisch wurde mit insgesamt 2500 ml Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde
dann mit 20 %iger wäßriger Essigsäure bis zur sauren Reaktion extrahiert, wonach die Essigsäurelösung mit 10-n
Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt wurde. Nach dem Abkühlen wurde das öl, das sich ausgeschieden hatte, zweimal
mit 500 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet,
mit Aktivkohle behandelt und im Vakuum eingedampft. Das hinterbleibende öl bestand aus etwas unreinem (4-Brom-2-(hydroxymethyl)-phenyl)-(4-chlorphenyl)-(3-dimethylaminopropyl)
-methanol, das ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet wurde. Die Ausbeute betrug 219 g.
Die 218 g öl aus der vorangehenden Stufe wurden 3 Stunden
auf einem Dampfbad mit 1800 ml einer 60 %igen wäßrigen Phosphorsäure unter lebhaftem Rühren erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wurde mit gesättigtem wäßrigem Ammoniak neutralisiert, wobei ständig Eis zugegeben wurde. Das Reaktion
sgemisch wurde dann mit 1500 ml Äther extrahiert, die Ätherphase abgetrennt, über wasserfreiem Kaliumcarbonat
getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert, und es
wurden 105 g 1-(4'-Chlorphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)«
5-bromphthalan als Öl erhalten, das bei kp.Q 1 188 bis 1900C
siedete.
Das entsprechende Oxalat wurde in konventioneller Weise aus Äthanol hergestellt; sein Schmelzpunkt liegt bei 178
bis 1800C.
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen der Formel I aus den Jeweils zweckentsprechenden Verbindungen
der Formel II hergestellt:
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-JA -
1-(4'-Fluorphenyl)«1-(3-dimethylaminopropyl) -5-brom~
phthalan, Kp. q .. 1740C; das entsprechende Oxalat schmilzt
bei 148 bis 15O0C.
1-(4 *-Chlorphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-chlorphthalan,
dessen Oxalat bei 180 bis 1820C schmilzt und dessen Hydrobromid bei 136 bis 1420C schmilzt.
1-(4 *«Bromphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-chlorphthalan,
Kp.008 185°C
1 - (4 *-Fluorphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-chlorphtha~
lan, Kp.0 05 160 bis 164°C, dessen Oxalat bei 152 bis 155°C
schmilzt und dessen Hydrochlorid bei 168 bis 1710C schmilzt.
1-(4·-Chlorphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-trifluormethylphthalan
und dessen Oxalat, das bei 184 bis 186°C schmilzt.
1-(4·-Bromphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-trifluormethylphthalan,
Kp.Q 2 162°C, und dessen Oxalat, das bei 190 bis 1930C schmilzt.
1-(4«-Fluorphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-trifluormethylphthalan,
dessen Oxalat bei 141 bis 147°C schmilzt und dessen Hydrochlorid bei 159 bis 1610C schmilzt.
1-(4'-Fluorphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5~fluorphthalan,
Kp.0 02 14O°C, und dessen Hydrochlorid, das bei 172
bis 1740C*schmilzt.
1-(4f-Chlorphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-fluorphthalan,
Kp.Q Q2 161°C, und dessen Oxalat, das bei 155 bis
1570C schmilzt.
1-(4'-Chlorphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-phthalancarbonitril
und dessen Hydrobromid
105 g 1-(4»-Chlorphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-brom-.
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phthalan und 28 g Cuprocyanid wurden 4 Stunden in 75 ml Dimethylformamid unter Rückfluß erhitzt. Das noch warme
Reaktionsgemisch wurde in eine Lösung von 55 ml Äthylendiamin in 165 ml Wasser gegossen. Das Gemisch wurde lebhaft
geschüttelt, und die blau gefärbte wäßrige Phase wurde von der öligen Base abdekantiert. Die wäßrige Phase
wurde einmal mit 200 ml Benzol extrahiert und die Benzolphase zur öligen Base zugesetzt. Die gesammelte organische
Phase wurde mit 10 #iger wäßriger Natriumcyanidlösung
und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und eingedampft. Das
entstandene öl wurde in Äther gelöst und mit 20 ftLger
wäßriger Essigsäure extrahiert. Die Essigsäurelösung wurde mit 10-n wäßriger Natriumhydroxidlösung alkalisch
gestellt und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde abgetrennt, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet,
mit Aktivkohle behandelt und im Vakuum eingedampft. Die Ausbeute an 1-(4·-Chlorphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-phthalancarbonitril
betrug 76 g. Das Hydrobromid wurde in konventioneller Weise hergestellt und kristallisiert
aus Isopropylalkohol; sein Schmelzpunkt liegt bei 148
bis 150°C.
In analoger Weise wurde hergestellt:
1 - (4' -Fluorphenyl) -1 - (3-dimethylaminopropyl) -5-phthalancarbonitril,
Kp.n n, 175°C, dessen Oxalat, das bei 164
bis 166 C schmilzt, und dessen Hydrobromid, das bei 182 bis 183°C schmilzt.
1 - (4f -Cyanphenyl) -1 - (3-dimethylaminopropyl) -5-phthalancarbonitril
und dessen Hydrochlorid, das bei 167 bis 1690C schmilzt.
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1 - ( 4'-Cyanphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-chlorphthalan
und dessen Oxalat, das bei 187 bis 1910C schmilzt.
1-(4 *-Cyanphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-trifluormethylphthalan
und dessen Oxalat, das bei 189 bis 1920C schmilzt.
1-(4 *-Fluorphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-phthalancarbonitril
und dessen Oxalat
Das Ausgangsmaterial, das 1-(4·-Fluorphenyl)-5-cyanphthalan,
wurde in folgender Weise hergestellt:
300 g 4-Brom-4l-fluor-2-(hydroxymethyl)-benzophenon wurden
in 750 ml Äther gelöst und tropfenweise zu einer Suspension von 25 g Lithiumaluminiumhydrid in 900 ml Äther mit solcher
Geschwindigkeit zugesetzt, daß das Gemisch schwach unter Rückfluß siedete. Dann wurde das Gemisch 2 Stunden unter
Rückfluß zum Sieden erhitzt, wonach es mit Wasser hydrolysiert wurde. Die Ätherphase wurde von den ausgefällten Metallsalzen
abdekantiert, die zweimal mit Äther gewaschen wurden. Die gesammelten Ätherphasen wurden über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Die Ausbeute betrug 305 g unreines (4-Brom-2-(hydroxymethyl)-phenyl)-(4-fluorphenyl)-methanol
in Form eines Öls, das direkt in der nächsten Stufe verwendet wurde.
Die 305 g öl wurden 3 Stunden auf einem Dampfbad in 2400 ml
einer 60 96igen wäßrigen Phosphorsäure unter lebhaftem Rühren erhitzt. Das Gemisch wurde in 2 1 Eiswasser gegossen
und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen und über wasserfreiem
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Magnesiumsulfat getrocknet, dann mit Aktivkohle behandelt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand (256 g) wurde im
Vakuum destilliert, und es wurden 177 g 1-(4'-Fluorphenyl)-5-bromphthalan
vom Kp. ^ 170 bis 175°C als gelbes öl erhalten.
177 g 1-(4'-Fluorphenyl)-5-bromphthalan und 62,5 g Cuprocyanid
wurden 4 Stunden in 200 ml Dimethylformamid unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine Lösung
von 120 g Natriumcyanid in 600 ml Wasser gegossen. Das Gemisch wurde 10 Minuten gerührt und abgekühlt. Die Kristalle,
die sich ausschieden, wurden abgenutscht, und das Filtrat wurde einmal mit 200 ml Benzol extrahiert. Die Kristalle
wurden in 200 ml Benzol gelöst, und die vereinigten Benzolphasen wurden mit 10 %iger wäßriger Natriumcyanidlösung und
Wasser extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und im Vakuum eingedampft.
Beim Abkühlen kristallisierte das 1-(4f-Fluorphenyl)-5~
phthalancarbonitril aus; es wurde Petroläther zugesetzt, und die Kristalle wurden abgenutscht. Die Ausbeute betrug
122 g; der Schmelzpunkt lag bei 87 bis 900C. Nach dem Umkristallisieren
aus Äther/Petroläther (1 ι 1) wurden 96 g erhalten, die bei 95 bis 970C schmolzen.
21 g Natriumhydrid (50 %ig in Mineralöl) wurden in einer
Stickstoffatmosphäre in 900 ml Dimethylsulfoxid bei 60
bis 700C gelöst. Zu der entstandenen Natriummethylsulfinylmethidlösung
wurden tropfenweise unter Kühlen 96 g 1-(4f-Fluorphenyl)-5-phthalancarbonitril,
in 150 ml Dimethylsulfoxid gelöst, zugegeben. Die Reaktionstemperatur wurde auf 25°C gehalten. Nachdem der Zusatz beendet war, wurde
das Gemisch 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden 53 g 3-Dimethylaminopropylchlorid in 25 ml Dimethyl-
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sulfoxid schnell zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde
auf 400C erwärmt und 50 Minuten auf dieser Temperatur gehalten.
Danach wurde das Gemisch in Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde mit 20 l&Lger
wäßriger Essigsäure extrahiert. Die Essigsäurelösung wurde mit 10-n Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt und
mit Äther extrahiert, der mehrere Male mit Wasser gewaschen wurde. Die Ätherphase wurde abgetrennt, über wasserfreiem
Kaliumcarbonat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand bestand aus einem
öl (80 g), das im Vakuum destilliert wurde und 56 g 1-(4'-Fluorphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-phthalancarbonitril
lieferte, dessen Siedepunkt bei Kp.Q q, 175 bis
1810C lag.
Das entsprechende Oxalat wurde in konventioneller Weise aus Äthanol erhalten und schmolz bei 163 bis 166°C. Der
Schmelzpunkt des Hydrobromids liegt bei 182 bis 1830C.
In analoger Weise wurden hergestellt;
1-(4r«Chlorphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5~propionylphthalan
und dessen Oxalat, das bei 134 bis 139°C schmilzt.
1-(4-(Chlorphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-propionylphthalan
und dessen Oxalat
Eine Lösung von 1-(4-Chlorphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-phthalancarbonitril
(23 g; 0,068 Mol) in 100 ml trockenem Benzol wurde zu Äthylmagnesiumbromid (hergestellt aus 20 g
Äthylbromid und 4,8 g Magnesiumspänen in 100 ml Diäthyl-
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äther) zugegeben. Der Äther wurde aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert, bis die Temperatur 7O°C erreicht hatte,
wonach das entstandene Gemisch über Nacht unter Rückfluß erhitzt wurde. Das Gemisch wurde dann in eine eisgekühlte
wäßrige Lösung von Ammoniumchlorid gegossen und mit Äther extrahiert. Die organische Phase wurde mit 4-n Salzsäure
extrahiert und der Extrakt 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung alkalisch gestellt,
mit Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und lieferte so 18 g 1-(4~Chlorphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-propionylphthalan
als ein Öl.
Das Oxalat, dessen Schmelzpunkt bei 134 bis 139°C lag, wurde durch Kristallisation aus Methyl-isobutylketon erhalten.
Die Verbindungen der Formel I und die nicht-toxischen Säure-Additionssalze derselben können sowohl oral als
auch parenteral verabfolgt werden, und sie können z.B. in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirupen oder in
Form der üblichen sterilen Lösungen für Injektionszwecke verwendet werden. Die bei der Verabfolgung erhaltenen Ergebnisse
sind sehr vielversprechend. Am zweckmäßigsten werden die Verbindungen der Formel I und die nicht-toxischen
Säure-Additionssalze derselben oral in Einheitsdosierungsform, z.B. als Tabletten oder Kapseln, verabfolgt,
wobei jede Dosierungseinheit eine der genannten Verbindungen in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 50 mg,
am besten jedoch von etwa 0,5 bis 25 mg, als freies Amin berechnet, enthält, und die Tagesgesamtdosis für gewöhnlich
etwa 0,5 bis etwa 300 mg beträgt. Die genauen Einzeldosierungen und ebenso die Tagesdosierungen werden in jedem
Einzelfall natürlich nach den Regeln der medizinischen Wissenschaft festgelegt.
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Bei der Herstellung der Tabletten wird der Wi2%stoff meistens
mit den gewöhnlichen Tabletten-Begleitstoffen, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Talkum, Magnesiumstearat,
Gelatine, Milchzucker, Pflanzenguramen und dergleichen,
vermischt. Eine geeignete Formulierung für eine Tablette
enthält 10 mg 1-(4'-Fluorphenyl)-1-(3«dimethylaminopropyl)-5-phthalancarbonitril
(im folgenden mit der Kurzbezeichnung Lu 10-171 bezeichnet) in Form seines Hydrochlorids, und
ihre Zusammensetzung ist folgende:
Lu 10-171, Hydrochlorid 11,2 mg
Kartoffelstärke 36 mg
Milchzucker 18 mg
Gelatine 5 ng
Talkum 6 mg
Magnesiumstearat 0,4 mg
Es können beliebige andere pharmazeutische Tablettierungs-Begleitstoffe
verwendet werden, vorausgesetzt, daß sie mit dem Wirkstoff verträglich sind, und weitere Zusammensetzungen
und Dosierungsformen können jenen analog sein, wie sie derzeit für Thymoleptica, z.B. Imipramin, Amitriptylin oder
Nortriptylin, verwendet werden. Auch Kombinationen der Verbindungen der Formel I und ebenso von deren nicht-toxischen
Säure-Additionssalzen mit anderen Wirkstoffen, besonders anderen Thymoleptica, Neuroleptica oder dergleichen, sollen
unter den Umfang der vorliegenden Erfindung fallen.
Wie oben bereits erwähnt, wird in dem Fall, in dem die Verbindungen der Formel I in Form eines Säure-Additionssalzes
isoliert werden, die Säure vorzugsweise so ausgewählt, daß sie ein Anion enthält, das nicht-toxisch und
pharmakologisch verträglich ist, zumindest in den übli-
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- ie -
chen therapeutischen Dosierungen. Unter den repräsentativen Salzen, die zu dieser bevorzugten Gruppe gehören, sind
zu nennen die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Acetate, Phosphate, Nitrate, Methansulfonate, Äthansulfonate,
Lactate, Citrate, Tartrate oder Bitartrate und Maleate der Amine der Formel I. Andere Säuren sind gleichfalls brauchbar
und können gewünschtenfalls Anwendung finden. So können z.B. die Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure,
Salicylsäure, Bis-methylensalicylsäure, Propionsäure,
Glukonsäure, Apfelsäure, Malonsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure, Embonsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure,
Itaconsäure, Glykolsäure, Benzolsulfonsäure und SuIfaminsäure
ebenfalls als Säure-Additionssalze bildende Säuren verwendet werden. Ist es erwünscht, eine erfindungsgemäße
Verbindung in Form der freien Base zu isolieren, so kann dies nach konventionellen Arbeitsweisen geschehen, z.B.
dadurch, daß man das isolierte oder nicht isolierte Salz in Wasser löst, es mit einem geeigneten alkalischen Material
behandelt, die freigesetzte Base mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel extrahiert, die freigesetzte
Base mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel trocknet, den Extrakt trocknet und ihn zur Trockne eindampft
oder fraktioniert destilliert, um das freie basische Amin zu gewinnen.
Selbstverständlich ist die Erfindung nicht auf die genauen Einzelheiten der Herstellungsweisen oder die genaue Verbindung
oder die Mittel, die jeweils oben beschrieben sind, beschränkt, da offensichtliche Modifizierungen und
Äquivalente, wie sie sich für den Fachmann von selbst ergeben, gleichfalls zur Erfindung gehören.
Die Phthalane der Formel I und ebenso ihre nicht-toxischen Säure-Additionssalze sind auf ihre Fähigkeit, 5-Hydroxy-
709830/1013
•is-
tryptophan und Tryptophan zu potenzieren, an Hand von zuverlässigen Standard-Testmethoden untersucht worden.
Bei diesen Tests sind sie bekannten antüepressiven Mitteln vergleichend gegenübergestellt worden.
5-Hydroxytryptophan-Potenzierung
Der 5-Hydroxytryptophan-Potenzierungstest wurde im wesentlichen nach den Angaben von Carlsson und Mitarbeitern in
"Brain Research", ^2, Seiten 456 bis 460, (I969) durchgeführt.
Die Testsubstanz wurde der Maus intraperitoneal 30 Minuten vor der intravenösen Verabfolgung von 5-Hydroxytryptophan,
100 mg/kg, verabfolgt. Eine unvorbehandelte Gruppe diente als Kontrolle. Nach dieser Dosis von 5-Hydroxytryptophan
blieben die Kontrolltiere unbeeinflußt. Waren die Tiere mit einer Substanz vorbehandelt worden, welche
die Rückaufnahme von 5-Hydroxytryptamin inhibiert, so tritt ein charakteristisches Syndrom auf. Dieses besteht aus
folgenden Symptomen: (1) Erregung, (2) Tremor und (^) Wegstrecken
der Hinterbeine. Jedem Tier wurde ein Punkt für jedes Symptom gegeben, das innerhalb einer Beobachtungszeit von 15 Minuten auftrat, und die ED™ wurde definiert
als die Dosis, die ein Punktergebnis zustande bringt, das die Hälfte der maximal erzielbaren Punkte ausmachte.
Der Tryptophan-Potenzierungstest wurde wie oben beschrieben
durchgeführt mit der Abänderung, daß Tryptophan (100 mg/kg; intravenös) an Stelle von 5-Hydroxytryptophan verwendet
wurde, und die Mäuse 18 bis 20 Stunden vor dem Testen mit Nialamid (100 mg/kg per os) vorbehandelt wurden.
7098 30/1013
14
Inhibierung der C-5-HT-Aufnahme in Kaninchen-Blutplättchen in vitro
Die Methode stellt eine geringe Modifizierung der Methode dar, die von Lingjaerde in "Psychopharmacologia", 17»
Seiten 94 bis 99 (1970) beschrieben ist. 2 ml mit Kaninchenblutplättchen
angereichertes Plasma, das EDTA als Antikoagulationsmittel enthielt, wurde mit der Testverbindung
und 2 ml 0,05 M Na-P-Puffer, pH 7,2, 5 Minuten
bei 37°C bebrütet. Danach wurde C-5-HT (Endkonzentration 120 nM) zugegeben, und die Inkubation bzw. Bebrütung wurde
15 Minuten lang fortgesetzt. Die Inkubation wurde dadurch beendet, daß man die Teströhrchen in ein Eisbad stellte,
und die Blutplättchen wurden durch Zentrifugieren (ro4000 g; 5 Minuten; 4°C) isoliert. Nach dem Abgießen wurden die
Blutplättchen vorsichtig mit 4 ml eiskalter Kochsalzlösung gewaschen, und es wurde die zurückgebliebene Radioaktivität
gemessen. Die Aufnahme bei diesen Testproben wurde in Prozent der Aufnahme in der Kontrollgruppe errechnet
und gegen die Konzentration der Testverbindung auf halb-logarithmischem Wahrscheinlichkeitspapier (probability
paper) aufgetragen, woraus der IC^-Wert bestimmt wurde.
Inhibierung der H 75/12-induzierten Verarmung an 5-HT
im Rattenhirn in vivo
Diese wurde anhand einer Modifizierung der von Carlsson
und Mitarbeitern entwickelten und in "Eur. J. Pharmacol." 5_, Seiten 357 bis 366 (1969) beschriebenen Methode untersucht.
Nach dieser Methode konnte die durch H 75/12 (4-Methyl-α-äthyl-meta-tyramin) verursachte Verarmung
709830/1013
an 5-HT durch thymoleptische Drogen verhindert werden,
indem die Aufnahme von H 75/12 in 5-HT-Neuronen inhibiert
wurde.
Die Drogen wurden (in Kochsalzlösung; 10 ml/kg) subkutan
verabfolgt. Nach 20 Minuten wurde eine intraperitoneale Injektion von H 75/12 (50 mg/kg; 10 ml/kg) verabfolgt.
2 Stunden nach dieser Injektion wurden die Tiere durch einen Schlag auf den Kopf getötet. Das 5-HT im Gehirn
wurde fluorometrisch nach Anden und Magnusson, "Acta
Physiol. Scand." 69, Seiten 87 bis 94 (1967) bestimmt.
Die Gehirne von Ratten, welche die Droge plus H 75/12 erhalten hatten, wurden mit denen von Ratten verglichen,
die H 75/12 allein oder den Trägerstoff allein erhalten hatten.
Es wurden logarithmische Dosis-Ansprech-Kurven mittels der linearen Regressionsanalyse errechnet, und es wurde
die Dosis (EDpc) bestimmt, die eine 25 %ige Herabsetzung
der Verarmung bewirkte.
Zur Messung der Inhibierung der Aufnahme von H-NA in Mäuse-Atria in vitro wurde von einer Modifizierung der
von Sachs in "Acta Physiol. Scand. Suppl.11, 341, Seiten
1 bis 67 (1970) und von Jonsson und Sachs in "Eur. J. Pharmac." 1_6, Seiten 55 bis 62 (1971) beschriebenen Methode
Gebrauch gemacht. Die Atria wurden mit den Drogen 5 Minuten bei 37°C in sauerstoff-angereichertem Krebs-Ringer-Phosphatpuffer,
Ptt 7,4 vor-inkubiert. Danach wur-
-x 7
de -Ή-ΝΑ (Endkonzentration 10"' M) zugesetzt, und die In-
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kubation wurde 15 Minuten lang fortgesetzt. Das extrazelluläre
und lose gebundene %-NA wurde in isotop-freiem
Puffer 10 Minuten lang ausgewaschen. Es wurde die zurückgebliebene Radioaktivität bestimmt, und die Aufnahme wurde
als Prozent der Aufnahme in einer Kontrollgruppe berechnet. Die ICcQ-Werte wurden aus logarithmischen Konzentrations-Ansprech-Kurven
bestimmt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind aus der nachstehenden Tabelle zu entnehmen, in die auch die Ergebnisse einbezogen
sind, die mit den Vergleichssubstanzen Chlorimipramin,
Imipramin, Desipramin, Amitriptylin und Nortriptylin, die sämtlich bekannte Thymoleptica darstellen, erhalten wurden.
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-J
O CD CD CO O
3D
Ω
(Z)
TJ
R1 | R2 | Tryptophan- | 5-HTP-Poten- | i4C-5-HT- | H 75/12- | 3H-NA- | |
-.] —ν. | K | n. | Poten2ierung | zierung | Aufnahme | Te st | Aufnahme |
zeicn— nung |
Cl | Cl | ED50 mg/kg i.p. |
ED50 mg/kg i.p. |
IC50 χ 107n | ED50 mg/kg | in vitro _ IC50 χ 109μ |
Lu 10-199 | Cl | F | 1.6 | 2,1 | 0,20 | 0,53 | 16000 |
Lu 9-199 | Cl | CF, | 1.9 | 4,1 | 0,21 | 0,18 | >10000 |
Lu 9-269 | Cl | ClP | 1.6 | 6,1 | 1,40 | ||
Lu 10-059 | Br | Cl | 0,8 | 1,9 | 0,29 | 1,40 | |
Lu 10-162 | Br | F | 4,6 | 5,4 | 0,22 | 0,34 | 49000 |
Lu 10-132 | CF, | Cl | 3,4 | 2,7 | 0,31 | 0,65 | 22000 |
Lu 12-007 | CF, | F | 0,8 | 1,2 | |||
Lu 12-012 | cf| | CN | 1,2 | 2,8 | |||
Lu 10-047 | CN5 | Cl | 2,3 | 0,29 | 1,1 | 27000 * | |
Lu 10-202 | CN | F | 0,8 | 0^9 | 0,17 | 0,18 | 23OOO:r |
Lu 10-171 | CN | CN | 0,9 | 2,3 | 0,14 | 0,27 | 36000, |
Lu 10-042 | C2HeC0 | Cl | 0,4 | 1,2 | 0,29 | 0,31 | >10000 |
Lu 10-196 | F^ | F | 3,4 | 2,7 | 0,15 | 11000 : | |
Lu 12-166 | F | Cl | 1,8 | 1,3 | 0,34 | 0,58 | 13000 |
Lu 12-168 | Chlorimipramin | 7,2 | 3,1 | 0,16 | 0,36 | 13000 | |
IaipraMin | 2,6 | 3,9 | 0,77 | 0,80 | 270 | ||
Tim tt j afrpaai i η | 9,4 | 13 | 3,9 | 7,5 | 75 | ||
>20 | >20 | 34 | 35 | 1,4 | |||
>20 | 21 | 5,0 | 54 | 130 | |||
Aeitriptylin | >20 | >20 | 33 | 14 | 29 | ||
Hortriptylin | |||||||
JSS
to
Ca)
Claims (19)
1 2
in der jedes der Symbole R land R ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Cyangruppe oder eine R~CO-Gruppe bedeutet, wobei R für einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen steht, und die Säure-Additionssalze derselben mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.
in der jedes der Symbole R land R ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Cyangruppe oder eine R~CO-Gruppe bedeutet, wobei R für einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen steht, und die Säure-Additionssalze derselben mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
in der angegebenen Formel wenigstens eines der Symbole
1 2 R und R eine Cyangruppe oder eine R-CO-Gruppe bedeutet.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß in der angegebenen Formel wenigstens eines der
1 2
Symbole R und R eine Cyangruppe darstellt.
Symbole R und R eine Cyangruppe darstellt.
4. Verbindung gemäß den Ansprüchen 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet,
daß sie aus 1-(4'-Fluorphenyl)-1-(3-di~
ΛΑ
original inspected
709830/101 §
■V
methylaminopropyl)-5-phthalancarbonitril oder einem Säure-Additionssalz desselben mit einer pharmazeutisch
verträglichen Säure besteht.
5. Verbindung gemäß den Ansprüchen 1, 2, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus 1-(4'-Fluorphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl
)-5-phthalancarbonitril besteht.
6. Verbindung gemäß den Ansprüchen 1, 2, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus dem Hydrobromid des 1-(4f-Fluorphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-phthalancarbonitrils
besteht.
7. Verbindung gemäß den Ansprüchen 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet,
daß sie aus dem 1-(4'-Chlorphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)
-5-phthalancarbonitril oder einem Säure-Additionssalz desselben mit einer pharmazeutisch verträglichen
Säure besteht.
8. Verbindung gemäß den Ansprüchen 1, 2, 3 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus 1-(4'-Chlorphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl
)-5-phthalancarbonitril besteht.
9. Verbindung gemäß den Ansprüchen 1, 2, 3 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus dem Hydrobromid des 1-(4'-Chlorphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-phthalancarbonitrils
besteht.
10. Verbindung gemäß den Ansprüchen 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet,
daß sie aus 1-(4'-Cyanphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)
-5-phthalancarbonitril oder einem Säure-Additionssalz desselben mit einer pharmazeutisch verträglichen
Säure besteht.
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2857013
11. Verbindung gemäß den Ansprüchen 1,2, 3 oder 1O, dadurch
gekennzeichnet, daß sie aus 1-(4·-Cyanphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-ph"thalancarbonitril
besteht.
12. Verbindung gemäß den Ansprüchen 1, 2, 3 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus dem Hydrochlorid des 1-(4'~
Cyanphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-phthalancarbonitrils
besteht.
13. Verfahren zur Herstellung eines Phthalans der Formel I,
wie es in Anspruch 1 definiert ist, und der Säure-Additionssalze desselben, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der Formel
in der jedes der Symbole X und Y ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, mit einem Dehydratisierungsmittel
umsetzt und man in dem Fall, in dem X oder Y oder beide Symbole Bromatome darstellen, gewünschtenfalls
zwecks Gewinnung einer Verbindung der
1 2 Formel I, in der jedes der Symbole R oder R oder
beide Symbole eine Cyangruppe bedeuten, die Verbindung der Formel I mit Cuprocyanid in einem inerten organischen
Lösungsmittel umsetzt, oder man
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657013
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
III
1 2
in der R und R die oben angegebenen Bedeutungen
in der R und R die oben angegebenen Bedeutungen
haben, mit einem 3-Dimethylaminopropylhalogenid in
Gegenwart eines Kondensationsmittels umsetzt, oder man
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH2.CH2·CH2·N(CH,)
IV
1 1
in der jedes der Symbole X und Y ein Halogenatom,
709830/1 01 3
eine Trifluormethylgruppe oder eine Cyangruppe bedeu-
1 1 tet und wenigstens eines der Symbole X und Y für eine Cyangruppe steht, mit einem Alkylmagnesiumhalogenid
der Formel RMgHalogen, in der R die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt, den bei der Reaktion
gebildeten Grignard-Komplex zwecks Gewinnung einer Verbindung der Formel I, in der wenigstens eines der
1 2
Symbole R und R eine R-CO-Gruppe darstellt, hydrolysiert,
wonach die Verbindung der Formel I entweder als freies Amin oder als ein Säure-Additionssalz desselben
mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure isoliert wird.
14. Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß
man eine Verbindung der Formel III, in der wenigstens
1 2
eines der Symbole R und R eine Cyangruppe darstellt, mit einem 3-Dimethylaminopropylhalogenid in Gegenwart eines Kondensationsmittels umsetzt, wonach die erhaltene Verbindung der Formel I entweder als freies Amin oder als ein Säure-Additionssalz desselben isoliert wird.
eines der Symbole R und R eine Cyangruppe darstellt, mit einem 3-Dimethylaminopropylhalogenid in Gegenwart eines Kondensationsmittels umsetzt, wonach die erhaltene Verbindung der Formel I entweder als freies Amin oder als ein Säure-Additionssalz desselben isoliert wird.
15. Verfahren gemäß den Ansprüchen 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet,
daß man eine Verbindung der Formel
709830/1013
mit einem 3-Dimethylaminopropylhalogenid in Gegenwart
eines Kondensationsmittels umsetzt, wonach das bei der Umsetzung gebildete 1-(4l-Fluorphenyl)-1-(3-dimethylamino
propyl)-5-phthalancarbonitril als freies Amin oder als ein Säure-Additionssalz desselben isoliert wird.
16. Pharmazeutisches Mittel in Einheitsdosierungsform, dadurch gekennzeichnet, daß es eine überwiegende Menge
eines pharmazeutischen Trägers und als Wirkstoff eine pharmazeutisch wirksame Dosis eines Phthalans der Formel
I, wie es im Anspruch 1 definiert ist, oder ein Säure-Additionssalz desselben mit einer pharmazeutisch verträglichen
Säure enthält.
17. Mittel gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in einer Menge von 0,1 bis 50 mg pro Einheitsdosis,
als freies Amin berechnet, vorhanden ist.
18. Mittel gemäß den Ansprüchen 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet,
daß der Wirkstoff in einer Menge von 0,5 bis 25 mg pro Einheitsdosis, als freies Amin berechnet, vorhanden
ist.
19. Mittel gemäß den Ansprüchen 16, 17 oder 18, dadurch gekennzeichnet,
daß der Wirkstoff aus dem 1-(4'-FIuOrphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-phthalancarbonitril
oder einem pharmazeutisch verträglichen Säure-Additionssalz desselben besteht.
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