DE2638849A1 - Aminosaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Aminosaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

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DE2638849A1 DE19762638849 DE2638849A DE2638849A1 DE 2638849 A1 DE2638849 A1 DE 2638849A1 DE 19762638849 DE19762638849 DE 19762638849 DE 2638849 A DE2638849 A DE 2638849A DE 2638849 A1 DE2638849 A1 DE 2638849A1
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Description

Dr. Hans-Heinrich Willrath t
Dr. Dieter Weber Dipl.-Phys. Klaus SeiiFert
PATENTANWÄLTE
D —62 WIESBADEN 1 26. Aug. 1976 Postfach MM 6145
Gustav-Freytag-Straße !5 II/Wh
& (0 6121) 3727 20 Telegrammadresse: WILLPATENT Telex: 4 - 186 247
LA-498-1
Astra Läkemedel Aktiebolag, Kvarnbergagatan 16, S-151 85 Södertälje
Aminosäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende
Arzneimittel
Priorität: Schwedische Patentanmeldung Nr. 7509814-5 vom 4. Sep. 1975
Die Erfindung betrifft neue trifluormethylsubstituierte Aralkylester von Aminosäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung. Weiterhin betrifft die Erfindung Methoden zur pharmakologischen Verwendung dieser Verbindungen sowie pharmazeutische Präparate, die solche Verbindungen enthalten.
Ein Ziel der Erfindung ist es, Verbindungen mit einer Wirkung auf das Zentralnervensystem, besonders mit antidepressiver Ak-
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tivität und mit verminderter Häufigkeit von Nebenwirkungen sowie mit erhöhter Wirksamkeit gegenüber derzeit auf diesen Gebieten verwendeten Mitteln zu bekommen.
Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, pharmazeutische Präparate zu erhalten, die als aktiven Bestandteil eine Verbindung nach der Erfindung enthalten. Noch ein anderes Ziel der Erfindung besteht darin, Methoden zur Behandlung depressiver Störungen oder Krankheiten zu bekommen.
Die derzeit am meisten zur Kontrolle von Depressionen verwen dete Verbindung ist Imipramin (Tofranilv-^/)
Diese Verbindung ist stimmungshebend und psychomotorisch aktivierend, doch besitzt sie verschiedne Nachteile. Sie ist anticholinergisch und verursacht anticholinergisehe Symptome, wie Trockenheit im Mund, Tremor, Tachykardie und Schweißausbrüche. In hohen Dosierungen kann sie ernsthafte Herzarrhythmien hervorrufen, und bereits in normalen Dosierungen kann sie bei Personen mit Herzfehlern toxische Wechselwirkungen hervorrufen. Außerdem ist ein anderer Nachteil bei der Behandlung mit Imipramin das späte Anlaufen der antidepressiven Wirkung, und diese Wirkung ist erst nach etwa drei Wochen Behandlung beobachtbar.
Es wurde gezeigt, daß Imipramin einen Effekt auf die Wirkung
Überder trägersubstanzen im Zentralnervensystem hat. Spezieller
hemmt Imipramin den Wiederaufnahmemechanismus für Noradrenalin
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(NA) und 5-Hydroxytryptamin (5-HT). Der stimmungshebende Teil der antidepressiven Wirkung steht wohl hauptsächlich in Beziehung zu der Hemmung der 5-HT-Aufnähme.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, daß bestimmte neue Verbindungen, die als trifluormethylsubstituierte Aralkylester von Aminosäuren beschrieben werden können, benutzt werden können, um selektiv die zentrale Neuronaufnahme von 5-Hydroxytryptamin zu hemmen. Außerdem sind die Herztoxizitäten für diese neuen Verbindungen wesentlich schwächer als jene von Imipramin.
Die neuen Verbindungen nach der Erfindung besitzen die allgemeine Formel
CH3 0
ff η-CH2-C-O-C-CH-NH2 (I)
R° ~~ CH3 CH3
und pharmazeutisch verträgliche Säureaddxtionssalze dieser Verbindungen, wobei in dieser Formel die Gruppe R eine Trifluormethylgruppe ist.
Die folgenden zwei Verbindungen sind bevorzugte Verbindungen nach der Erfindung: 2-Aminopropionsäure-i-(3-trifluormethylphenyl)-2-methyl-2-propylester und 2-Aminopropionsäure-1-(4-trif luorme thy Ipheny 1) - 2 -me thy 1- 2 -pr opy Ie s ter.
Die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
CH3 0
^-CH2-C-O-C-CH-X (II)
R° ^^="7 CH3 CH3
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mit Ammoniak hergestellt werden, wobei in der obigen Formel R die Trifluormethylgruppe und χ ein Halogenatom (wie Chlor oder Brom) oder die p-Toluolsulfonyloxygruppe bedeutet.
Das Zwischenprodukt der Formel II ist eine neue Verbindung und stellt einen weiteren Aspekt der Erfindung dar. Diese Verbindung kann durch Umsetzung eines Alkohols der allgemeinen Formel
V-CH9-C (CH_)O-OH
/ 3
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Y-CO-CH(CH_)X hergestellt werden, wobei in diesen Formeln R° und X wie oben definiert sind und Y Brom oder Chlor bedeutet.
Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel II und Ammoniak erfolgt vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, das in der Lage ist, die Reaktionspartner zu lösen. Es kann irgendein geeigneter Druck und irgendeine geeignete Reaktionstemperatur verwendet werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung unter Atmosphärendruck oder Überatmosphärendruck bei einer Temperatur zwischen -10° C und 100° C, vorzugsweise zwischen 0 und 30° C durchgeführt.
Die neuen Verbindungen nach der Erfindung können therapeutisch als die racemischen Gemische der (+)- und (-)-Formen verwendet werden, die man gewöhnlich bei der Synthese erhält. Sie können auch nach an sich bekannten Methoden in die entsprechenden optisch aktiven Modifikationen aufgetrennt werden, die in der Therapie ebenfalls verwendet werden können. Wenn erwünscht, kann die optisch aktive Modifikation auch durch direkte Synthese hergestellt werden, wie beispielsweise über eine optisch aktive Verbindung der obigen Formel II.
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In der klinischen Praxis werden die Verbindungen nach der Erfindung normalerweise oral, rektal oder durch Injektion in der Form pharmazeutischer Präparate verabreicht, die den aktiven Bestandteil entweder als freie Base oder als pharmazeutisch verträgliches, nichtgiftiges Säureadditonssalz, wie als Hydrochlorid, Hydrobromid, Lactat, Acetat, Phosphat, Sulfat, Sulfamat, Zitrat, Tartrat oder Oxalat, in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial enthalten. Wenn demnach hier von den neuen Verbindungen nach der Erfindung allgemein oder speziell die Rede ist, soll dies sowohl die freie Aminbase als auch deren Saureadditionssalze einschließen, es sei denn, daß der Kontext, in dem diese Bezeichnungen verwendet werden, wie in den speziellen Beispielen, eine solche breite Bedeutung nicht zuließe. Das Trägermaterial kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein. Diese pharmazeutischen Präparate, die zwischen 0,1 und 95 Gewichts-% der aktiven Substanz enthalten, stellen einen weiteren Aspekt der Erfindung dar. Gewöhnlich macht die aktive Substanz 0,5 bis 20 Gewichts-% bei Präparaten für Injektion und 2 bis 50 Gewichts-% bei Präparaten für orale Verabreichung aus.
Um pharmazeutische Präparate herzustellen, die eine Verbindung nach der Erfindung in der Form von Dosierungseinheiten für orale Verabreichung enthalten, kann die ausgewählte Verbindung mit einem festen pulverförmigen Trägermaterial, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivaten, einem Bindemittel, wie Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, und einem Schmiermittel,
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wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, Polyathylenglycolwachsen und dergleichen vermischt und dann zu Tabletten gepreßt werden. Wenn überzogene Tabletten oder Dragees erforderlich sind, können die wie oben hergestellten Drageekerne mit einer konzentrierten Zuckerlösung, die auch beispielsweise Gummi arabicum, Gelatine, Talkum, Titandioxid oder dergleichen, enthalten kann, überzogen werden. Stattdessen können die Tabletten, Kerne oder Drageekerne auch mit einem Lack überzogen werden, der in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gelöst ist. Farbstoffe können diesen überzügen zugesetzt werden, um leicht zwischen Tabletten unterschiedlicher aktiver Substanzen oder unterschiedlicher Mengen der aktiven Verbindungen zu unterscheiden.
Für die Herstellung weicher Gelatinekapseln (perlförmiger geschlossener Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise Glycerin bestehen, oder zur Herstellung ähnlicher geschlossener Kapseln kann die aktive Substanz mit einem pflanzlichen Öl vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktiven Substanz in Kombination mit festen, pulverförmigen Trägermaterialien, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken (wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin), Cellulosederivaten oder Gelatine, enthalten.
Dosierungseinheiten für rektale Verabreichung können in der Form von Suppositorien hergestellt werden, die die aktive Substanz im Gemisch mit einer neutralen Fettgrundlage umfassen, oder als Gelatinerektalkapseln, die die aktive Substanz im Gemisch mit pflanzlichem öl oder Paraffinöl umfassen, hergestellt werden.
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Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in der Form von Sirupen oder Suspensionen hergestellt werden, wie beispielsweise in der Form von Lösungen, die etwa 0,2 bis 20 Gewichts-% der hier beschriebenen aktiven Substanz enthalten, wobei der Rest aus Zucker und einem Gemisch von Äthanol, Wasser, Glycerin und Propylenglycol besteht. Gegebenenfalls können solche flüssigen Präparate Färbemittel, Geschmacksstoffe, Saccharin und Carboxymethylcellulose als Verdickungsmittel enthalten.
Lösungen für parenterale Verabreichung durch Injektion können als eine wäßrige Lösung eines wasserlöslichen pharmazeutisch verträglichen Salzes der aktiven Substanz, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 10 Gewichts-%, hergestellt werden. Diese Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten und bequemerweise in verschiedenen Dosierungseinheiten auf Ampullen abgezogen werden.
Geeignete Tagesdosen der Verbindungen nach der Erfindung bei therapeutischer Behandlung liegen bei 100 bis 500 mg bei peroraler Verabreichung und bei 20 bis 100 mg bei parenteraler Verabreichung.
Die bevorzugte Verbindung nach der Erfindung besitzt die Formel
CHo 0
-CH9-C-O-C-CH-NH9 (GEA 820)
Z, , Δ CH3 CH3
Vorzugsweise ist diese Verbindung in der Form ihres Hydrochloridsalzes hergestellt und verwendet.
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Das folgende Beispiel erläutert die Herstellung von Verbindungen nach der Erfindung.
Beispiel
Herstellung von 2-Aminopropionsäure-i-(3-trifluormethylphenyl)-
2-methyl-2-propy!ester
Eine Lösung von 3-Trifluormethylbenzylchlorid (25,0 g, Of128 Mol) in Äther (130 ml) wurde tropfenweise während 50 Minuten zu Magnesium (3,11 g, 0,128 Mol) in einem trockenen Dreihalskolben, der mit einem Rührer und einem Rückflußkühler ausgestattet war, zugesetzt. Den spontanen Rückfluß ließ man sich eine weitere halbe Stunde fortsetzen- Die Lösung wurde gekühlt, und Aceton (7,45 g, 0,128 Mol) wurde tropfenweise (8 Minuten) zugesetzt, und die Lösung wurde während drei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das Reaktionsgemisch auf Eis (100 ml) und konzentrierte Salzesäure (11 ml) gegossen. Die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO.) und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Öl wurde fraktioniert und ergab 1-(3-Trifluormethylphenyl)-2-methyl-2-propanol (Kp.. _ „ = 63 bis 64° C, F. = 55 bis
ι ,u mm xig
56° C, umkristallisiert aus Petroläther). Ausbeute: 73 %, 20,3 g.
Das obige substituierte Propanol (15,0 g, 0,069 Mol) wurde mit Dimethylanilin (9,32 g, 0,077 Mol) und Dichlormethan (50 ml) vermischt. Die Lösung wurde gekühlt, und 2-Brompropionylbromid (22,2 g, 0,103 Mol) wurde tropfenweise während einer Stunde zugesetzt. Das Rühren bei Raumtemperatur wurde über Nacht fortgesetzt. Wasser (200 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und die Phasen wurden getrennt. Nach dem Waschen mit einer 2 N
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Natriumhydrogencarbonatlösung wurde die organische Phase im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Öl wurde mit Äther (200 ml) verdünnt, dreimal mit 0,1 N Schwefelsäure und Wasser gewaschen. Die Ätherlösung wurde getrocknet (Na3SO4) und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Öl ergab 2-Brompropionsäure-1-(3-trifluormethylpheny1)-2-methyl-2-propylester (21,0 g, 87 %).
Der oben erhaltene Bromester (21,0 g, 0,059 Mol) wurde in Äthanol (600 ml) aufgelöst und auf 0° C gekühlt. Die Lösung wurde mit Ammoniak (4 Stunden) gesättigt. Das Rühren wurde bei Raumtemperatur 52 Stunden fortgesetzt, wobei weitere zweimal mit Ammoniak gesättigt wurde. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Das zurückbleibende Öl wurde in 0,2 N Salzsäure aufgelöst und mit Äther gewaschen. Die saure Phase wurde durch Zugabe von 2 N Natriumhydroxid auf pH 9,0 alkalisch gemacht. Die alkalische Phase wurde zweimal mit Äther extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingedampft. Aus dem basischen öligen Rückstand wurde das Hydrochlorid gewonnen. Umkristallisation aus Aceton ergab 2-Aminopropionsäure-i-(3-trifluormethylphenyl)-2-methyl-2-propylesterhydrochlorid (F. = 140 bis 141° C, Ausbeute 12,70 g entsprechend 66 %).
Pharmakologische Versuche
Hemmung der Aufnahme von mit Kohlenstoff-14 markiertem 5-HT und von mit Tritium behandeltem Noradrenalin in vitro und in vivo Die Methode ist von Ross, Renyi und Ögren in European Journal for Pharmacology 17 (1972), Seiten 107 bis 112 beschrieben.
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Trizyklische antidepressive Mittel vom Imipramintyp senken bei Verabreichung in vitro oder in vivo an Mäuse die Aufnahme von
14 3
C-5-HT und H-NA in vitro. Bei den Experimenten in vitro
wurden unterschiedliche Konzentrationen der Testverbindung dem Inkubationsmedium zugesetzt. Bei den Experimenten in vivo wurden unterschiedliche Dosen der Testsubstanz intraperitoneal 1/2 Stunde, bevor die Tiere getötet wurden, verabreicht. Die Inkubation war die gleiche bei beiden Typen von Experimenten, d.h. das Mittelhirn wurde herausgenommen, in Scheiben geschnitten und in einem Gemisch inkubiert, das je 100 mg der Gehirnscheiben aus 0,2 η-Mol l4C-5-HT, 0,2 η-Mol 3H-NA und 11 ,uMol Glucose in 2 ml Krebs-Henseleit-Puffer von pH 7,4 bestand. Die Inkubationszeit lag bei 5 Minuten. Die in den Gehirnscheiben
(r)
aufgenommenen radioaktiven Amine wurden in Soluene-350 (Packard) aufgelöst, und die Mengen wurden nach der Doppelmarkierungstechnik durch Flüssigkeitsszintillation bestimmt. Die Konzentration oder Dosis, die 50 % Abnahme der aktiven Aufnahme ergab (ED ) wurde graphisch aus den Kurven bestimmt, in denen die Dosis gegen das Ansprechen aufgetragen wurde. Die aktive Aufnahme ist als der Teil der radioaktiven Aufnahme definiert, der durch eine hohe Konzentration an Cocain gehemmt wird. Alle Dosen wurden wenigstens vier Tieren verabreicht.
Das Ergebnis der oben beschriebenen Versuche ist in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt. Die Bezeichnung GEA 820 bedeutet die Verbindung 2-Aminopropionsäure-1-(3-trifluormethylphenyl)-2-methyl-2-propylesterhydrochlorid, d.h. eine Verbindung nach der Erfindung.
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Tabelle
Verbindung Hemmung (50 %) der Aufnahme
in vitro in vivo
5-HT1) NA2}
( ,ug/ml)		 5-HT1) NA2}
(mg/kg i.p.)
GEA 820
Imipramin		 0,5 >10
0,1 0,06		 30 >40
24 6
1 -7
) 5-HT = 5-Hydroxytryptamin, 1 χ 10 M
2) NA = 1-Noradrenalin, 1 χ 10~7M
i.p. = intraperitoneale Verabreichung
Die Verbindungen nach der Erfindung blockieren die Aufnahme von 5-Hydroxytryptamin in Gehirnscheiben in vitro und in vivo, doch hemmen sie die Aufnahme von Noradrenalin nicht.
Diese Ergebnisse zeigen, daß die neuen Verbindungen viel selektiver als Imipramin bei der Hemmung der Aufnahme von 5-Hydroxytryptamin sind.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung pharmazeutischer Präparate nach der Erfindung. Für die Herstellung von Tabletten wurden folgende Rezepturen gewählt.
a) 2-Aminopropionsäure-i-(3-trifluormethylphenyl^-methyl^-propylesterhydrochlo-
rid (GEA 820) 50 g
Lactose 85 g
Kartoffelstärke 40 g
Polyvinylpyrrolidon 5 g
Cellulose "Avicel" 18g
Magnesiumstearat 2 g
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b) 2-Aminopropionsäure-i-(3-trifluormethylphenyl) ^-methyl^-propylesterhydrochlo-
rid (GEA 820) 100 g
Lactose 90 g
Kartoffelstärke 50 g
Polyvinylpyrrolidon 5 g
Cellulose "Avicel" 23 g
Magnesiumstearat 2 g
Aus den obigen Zusammensetzungen wurden 1000 Tabletten hergestellt, die jeweils 50 mg bzw. 100 mg aktiver Substanz enthielten. Gegebenenfalls können die erhaltenen Tabletten mit einem Film überzogen werden, wie beispielsweise mit Methylcellulose in einem organischen Lösungsmittel.
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Claims (6)

P atentansprüche
1. Aminosäureester der allgemeinen Formel
CH3 0
V-CH9-C-O-C-CH-NH9 (I)
ο ^x—/ * · « z
R CH3 CH3
worin die Gruppe R° die Trifluormethylgruppe bedeutet,und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. Aminosäureester der Formel
t k CH. 0
(J V-CH2-C-O-C-CH-NH2 Έ2Τ=1^ CH3 CH3
und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
3. Aminosäureester der Formel
0CH3 O -CH 9-C-O-C-CH-NH 9 Z, ι ι Z
CH3 CH3
und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
4. Aminosäureester nach Anspruch 1 bis 3 in der Form ihrer optisch reinen Isomeren.
5. Verfahren zur Herstellung von Aminosäureestern nach Anspruch bis 4 und von deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen / dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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CH-. O
v \N-CH0-C-O-C-CH-X (II)
O *^\—j
worin X ein Halogenatom oder eine p-Toluolsulfonyloxygruppe bedeutet/ mit Ammoniak umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ihre Salze überführt.
6. Arzneimittel enthaltend wenigstens einen Aminosäureester nach Anspruch 1 bis 4, gegebenenfalls in einem an sich bekannten pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel.
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DE2638849A 1975-09-04 1976-08-28 2-Aminopropionsäure-2-trifluormethylphenyl-1,1-dimethyläthylester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Expired DE2638849C2 (de)

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