DE2638849C2 - 2-Aminopropionsäure-2-trifluormethylphenyl-1,1-dimethyläthylester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents
2-Aminopropionsäure-2-trifluormethylphenyl-1,1-dimethyläthylester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
F'C CH3 CH3
worin X ein Halogenatom oder eine p-Toluolsulfonyloxygruppe bedeutet, mit Ammoniak umsetzt und die so
erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Salze überführt.
4. Arzneimittel enthaltend wenigstens einen 2-Aminopropionsäure-2-trifluormelhylphcnyM. 1-dimethyläthylester
nach Anspruch 1 und 2, gegebenenfalls in einem pharmakologisch verträglichen Träger oder
Verdünnungsmittel.
Die derzeit am meisten zur Kontrolle von Depressionen verwendete Verbindung ist Imipramin der Formel
CH2CH2CH2N(CHa)2
Diese Verbindung ist stimmungshebend und psychomotorisch aktivierend, doch besitzt sie verschiedene
Nachteile. Sie ist anticholinergisch und verursacht anticholinergische Symptome, wie Trockenheit im Mund,
Tremor, Tachykardie und Schweißausbrüche. In hohen Dosierungen kann sie ernsthafte Herzarrhythmien
hervorrufen, und bereits in normalen Dosierungen kann sie bei Personen mit Herzfehlern toxische Wechselwirkungen
hervorrufen. Außerdem ist ein anderer Nachteil bei der Behandlung mit Imipramin das späte Anlaufen
der antidepressiven Wirkung, und diese Wirkung ist nach etwa drei Wochen Behandlung beobachtbar.
Es wurde gezeigt, daß Imipramin einen Effekt auf die Wirkung der Überlrägersubstanzen im Zentralncrvensystem
hat. Spezieller hemmt Imipramin den Ansammlungsmcchanismus für Noradrenalin (NA) und 5-Hydroxytryptamin
(5-HT). Der stimmungshebcnde Teil der antidepressiven Wirkung steht wohl hauptsächlich in
Beziehung zu der Hemmung der 5-HT-Ansammlung.
Aufgabe der Erfindung ist es. Verbindungen mit einer Wirkung auf das Zentralnervensystem, besonders mit
antidepressiver Aktivität und mit verminderter Häufigkeit von Nebenwirkungen sowie mit erhöhter Wirksambo
keit gegenüber derzeit auf diesen Gebieten verwendeten Mitteln zu bekommen.
Diese Aufgabe wird erfindungsgeniäß mit neuen 2-Aminopropionsäurc-2-liifluoriTicthylphcnyl-l.1-<Jinicihyliithylcstern
der allgemeinen Formel
CH3 O
/T~\—CH2- c —O —C-CH-NH2 (D
FjC CH, CH,
und pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen derselben gelöst Diese Verbindungen können verwendet
werden, um selektiv die zentrale Neuronansammlung von 5-Hydroxytryptamin zu hemmen. Außerdem
sind die Herztoxizitäten für diese neuen Verbindungen wesentlich schwächer als jene von Imipramin.
Die folgenden zwei Verbindungen sind bevorzugte Verbindungen nach der Erfindung: 2-Aminopropionsäure-2-(3-trifluormethyl-phenyl)
-1,1-dimethyläthylester und 2-Aminoprop:onsäure-2-(4-trifIuormethylphenyl)-l,l-dimethyläthylester.
Die Verbindungen nach der Erfindung können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
CH3 O
I Il
-CH2-C-O-C-CH-X (ID
F:>C CHj CH3
mit Ammoniak hergestellt werden, wobei in der obigen Formel X ein Halogenatom (wie Chlor oder Brom) oder
die p-Toluolsulfonyloxygruppe bedeutet
Die Zwischenprodukte der Formel Il sind neue Verbindungen. Diese können durch Umsetzung eines Alkohols
der allgemeinen Formel
CH2-C(CHj)2-OH
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Y-CO-CH(CHj)X hergestellt werden, wobei in dieser Formel
X wie oben definiert is» und Y Brom oder Chlor bedeutet.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Ammoniak erfolgt vorzugsweise in einem inerten
organischen Lösungsmittel, das in der Lage ist, die Reaktionspartner zu lösen. Vorzugsweise wird die Umsetzung
unter Atmosphärendruck oder Überatmosphärendruck bei einer T emperatur zwischen — 10° C und 100° C,
vorzugsweise zwischen 0 und 300C durchgeführt.
Die neuen Verbindungen nach der Erfindung können therapeutisch als die racemischen Gemische der (+)-
und (—)-Formen verwendet werden, die man gewöhnlich bei der Synthese erhält Sie können auch nach an sich
bekannten Methoden in die entsprechenden optisch aktiven Modifikationen aufgetrennt werden, die in der
Therapie ebenfalls verwendet werden können. Wenn erwünscht, kann die optisch aktive Modifikation auch
durch direkte Synthese hergestellt werden, wie beispielsweise über eine optisch aktive Verbindung der obigen
Formel II.
In der klinischen Praxis werden die Verbindungen nach der Erfindung normalerweise oral, rektal oder durch
Injektion in der Form pharmazeutischer Präparate verabreicht, die den aktiven Bestandteil entweder als freie
Base oder als pharmazeutisch verträgliches, nichtgiftiges Säureadditionssalz, wie als Hydrochlorid, Hydrobromid,
Lactat, Acetat, Phosphat, Sulfat, Sulfamat, Zitrat, Tartrat oder Oxalai, in Verbindung mit einem pharmazeutisch
verträglichen Trägermaterial enthalten. Wenn demnach hier von den neuen Verbindungen nach der
Erfindung allgemein oder speziell die Rede ist, soll dies sowohl die freie Aminbase als auch deren Säureadditionssalze
einschließen, es sei denn, daß der Kontext, in dem diese Bezeichnungen verwendet werden, wie in den
speziellen Beispielen, eine solche breite Bedeutung nicht zuließe. Das Trägermaterial kann ein festes, halbfestes
oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein. Diese pharmazeutischen Präparate, die zwischen 0,1
und 95 Gewichts-% der aktiven Substanz enthalten, stellen einen weiteren Aspekt der Erfindung dar. Gewöhnlieh
macht die aktive Substanz 0,5 bis 20 Gewichts-% bei Präparaten für Injektion und 2 bis 50 Gewichts-% bei
Präparaten für orale Verabreichung aus.
Um pharmazeutische Präparate herzustellen, die eine Verbindung nach der Erfindung in der Form von
Dosierungseinheiten für orale Verabreichung enthalten, kann die ausgewählte Verbindung mit einem festen
pulverförmigen Trägermaterial, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, wie Kartoffelstärke, Maisstärke
oder Amylopectin, Cellulosederivaten, einem Bindemittel, wie Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, und einem
Schmiermittel, wie Magnesiumsteara'., Calciumstearat, Polyäthylenglycolwachsen und dergleichen vermischt
und dann zu Tabletten gepreßt werden. Wenn überzogene Tabletten oder Dragees erforderlich sind, können die
wie oben hergestellten Drageekerne mit einer konzentrierten Zuckerlösung, die auch beispielsweise Gummi
arabicum, Gelatine, Talkum, Titandioxid oder dergleichen, enthalten kann, überzogen werden. Statt dessen
können die Tabletten, Kerne oder Drageekerne auch mit einem Lack überzogen werden, der in einem leicht
flüchtigen organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gelöst ist. Farbstoffe können diesen Überzügen
zugesetzt werden, um leicht /wischen Tabletten unterschiedlicher aktiver Substanzen oder unterschiedlicher
Mengen der aktiven Verbindungen zu unterscheiden.
Für die Herstellung weicher Gelatinekapseln (perlförmiger geschlossener Kapseln), die aus Gelatine und ω
beispielsweise Glycerin bestehen, oder zur Herstellung ähnlicher geschlossener Kapseln kann die aktive Subsianz
mit einem pflanzlichen öl vermischt werden. Harte Gclatinckapseln können Granulate der aktiven
Substanz in Kombination mit festen, pulverförmigen Trägermalcrialien, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannil,
Stärken (wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin), Cellulosederivaten oder Gelatine, enthalten.
Dosiurungscinhcitcn für rektale Verabreichung können in der Form von Suppositoricn hergestellt werden, die h5
die aktive Substanz im Gemisch mit einer neutralen Fcttgrundlugc umfassen, oder als Gelatinerektalkapsel, die
clic aktive Substanz im Gemisch mit pflanzlichem öl oder Paraffinöl umfassen, hergestellt werden.
Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in der Form von Sirupen oder Suspensionen hergestellt
werden, wie beispielsweise in der Form von Lösungen, die etwa 0,2 bis 20 Gew.-% der hier beschriebenen
aktiven Substanz enthalten, wobei der Rest aus Zucker und einem Gemisch von Äthanol, Wasser, Glycerin und
Propylenglycol besteht Gegebenenf'ills können solche flüssigen Präparate Färbemittel, Geschmacksstoffe.
Saccharin und Carboxymethylcellulose als Verdickungsmittel enthalten.
Lösungen für parenterale Verabreicnung durch Injektion können als eine wäßrige Lösung eines wasserlöslichen
pharmazeutisch verträglichen Salzes der aktiven Substanz, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa
04 bis 10 Gewichts-%, hergestellt werden. Diese Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffcrmittel
enthalten und bequemerweise in verschiedenen Dosierungscinheiten auf Ampullen abgezogen werden.
Geeignete Tagesdosen der Verbindungen nach der Erfindung bei therapeutischer Behandlung liegen bei 100
ίο bis 500 mg bei peroraler Verabreichung und bei 20 bis 100 mg bei parcnleraler Verabreichung.
Die besonders bevorzugte Verbindung nach der Erfindung ist der 2-Aminopropionsäure-2-(3-trifluormethylphenyl)-l,l-dimethyläthylester
der Formel
- CH3 O
is ^—v I Il
I I
/in pij
Vorzugsweise wird diese Verbindung in der Form ihres Hydrochloridsalzes hergestellt und verwendet
Beispiel
Herstellung von 2-Aminopropionsäure-2-(3-trifliiormethylphenyI)-l,l-dimethyläthylester
Herstellung von 2-Aminopropionsäure-2-(3-trifliiormethylphenyI)-l,l-dimethyläthylester
Eine Lösung von 3-Trifluormethylbenzylchlorid (25,0 g, 0,128MoI) in Äther (130 ml) wurde tropfenweise
während 50 Minuten zu Magnesium (3,11 g, 0,128 McI) in einem trockenen Dreihalskolben, der mit einem
Rührer und einem Rückflußkühler ausgestattet war, zugesetzt Den spontanen Rückfluß ließ man sich eine
weitere halbe Stunde fortsetzen. Die Lösung wurde gekühlt, und Aceton (7,45 g, 0,128 Mol) wurde tropfenweise
(8 Minuten) zugesetzt Die Lösung wurde während drei Stunden unter Rückfluß erhitzt Nach dem Kühlen
wurde das Reaktionsgemisch auf Eis (100 ml) und konzentrierte Salzsäure (11 ml) gegossen. Die Phasen wurden
getrennt Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SC>4) und im Vakuum eingedampft
Das zurückbleibende öl wurde fraktioniert und ergab 2-(3-Trifluormethylphenyl)-l,l-dimethyläthanol
(Kp.iju. 102 ρ,63 bis 64°C, F. 55 bis 56°C, umkristallisiert aus Petroläther). Ausbeute: 73%,20,3 g.
Diese Verbindung (15,0 g, 0,069 Mol) wurde mit Dimethylanilin (9,32 g, 0,77 Mol) und Dichlormethan (50 ml)
vermischt. Die Lösung wurde gekühlt, und 2-Brompropionylbromid (22,2 g, 0,103 Mol) wurde tropfenweise
während einer Stunde zugesetzt. Das Rühren bei Raumtemperatur wurde über Nacht fortgesetzt. Wasser
(200 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und die Phasen wurden getrennt. Nach dem Waschen mit
einer 2 N Natriumhydrogencarbonatlösung wurde die organische Phase im Vakuum eingedampft Das zurück-
bleibende öl wurde mit Äther (200 ml) verdünnt dreimal mit 0,1 N Schwefelsäure und Wasser gewaschen. Die
Ätherlösung wurde getrocknet (NajSO«) und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende öl ergab 2-Brompropionsäure-2-(3-trifluormethy!phenyl)-U-dimethyläthylester
(21,0 g, 87%).
Dieser Ester (21,0 g, 0,059 Mol) wurde in Äthanol (600 ml) aufgelöst und auf 00C gekühlt. Die Lösung wurde
mit Ammoniak (4 Stunden) gesättigt. Das Rühren wurde bei Raumtemperatur 52 Stunden fortgesetzt, wobei
weitere zwei Male mit Ammoniak gesättigt wurde. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Das
zurückbleibende öl wurde in 0,2 N Salzsäure aufgelöst und mit Äther gewaschen. Die saure Phase wurde durch
Zugabe vo.i 2 N Natriumhydroxid bis pH 9,0 alkalisch gemacht. Die alkalische Phase wurde zweimal mit Äther
extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO.») und im Vakuum eingedampft
Aus dem basischen öligen Rückstand wurde das Hydrochlorid gewonnen. Umkristallisation aus Aceton
ergab 2-Aminopropionsäure-2-(3-trifluormethylphenyl)-l,1-dimcthyläthylestcrhydrochlorid (F. 140 bis 141°C,
Ausbeute 12,70 g entsprechend 66%).
Pharmakologische Versuche
Hemmung der Ansammlung von mit Kohlenstoff-14 markiertem 5-HT und von mit Tritium
behandeltem Noradrenalin in vitro und in vivo
Die Methode ist von Ross, Renyi und ögren in European Journal for Pharmacology 17 (1972), Seiten 107 bis
112 beschrieben.
Trizyklische antidepressive Mittel vom Imipramintyp senken bei Verabreichung in vitro oder in vivo an
Mäusen die Ansammlung von l4C-5-HTund 3H-NA in vitro. Bei den Experimenten in vitro wurden unterschiedliche
Konzentrationen der Testverbindung dem Inkubatioi.smedium zugesetzt. Bei den Experimenten in vivo
wurden unterschiedliche Dosen der Testsubstanz intraperitoneal eine halbe Stunde, bevor die Tiere getötet
wurden, verabreicht. Die Inkubation war die gleiche bei beiden Typen von Experimenten, d. h. das Mittelhirn
wurde herausgenommen, in Scheiben geschnitten und in einem Gemisch inkubiert, das je 100 mg der Gehirnscheiben
aus 0.^ n-Moi MC-5-HT, 0.2 η-Mol 3H-NA und 11 μΜοΙ Glucose in 2 ml Krebs-Henseleit-Puffer von
pH 7,4 bestand Die Inkubationszeit lag bei 5 Minuten. Die in den Gehirnscheiben aufgenommenen radioaktiven
Amine wurden itufgelöst, und die Mengen wurden nach der Doppclmarkierungstechnik durch Flüssigkcilss/in-
filiation bestimmt. Die Konzentration oder Dosis, die 50% Abnahme der aktiven Ansammlung ergab (ED50),
wurde graphisch aus den Kurven bestimmt, in denen die Dosis gegen das Ansprechen aufgetragen wurde. Die
aktive Ansammlung ist als der Teil der radioaktiven Aufnahme definiert, der durch eine hohe Konzentration an
Cocain gehemmt wird. Alle Dosen wurden wenigstens vier Tieren verabreicht.
Das Ergebnis der oben beschriebenen Versuche ist in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt. Die 5
Bezeichnung G EA 820 bedeutet die Verbindung 2-Aminopropionsäure-2-(3-trif!uormethylphenyl)-1,1 -dimethyläthylesterhydrochlorid.
— — 10
Verbindung Hemmung (50%) der Ansammlung
in vitro in vivo
5-HT1) NA2) 5-HT1) NA2)
^g/ml) ^g/ml) (mg/kg i.p.) (mg/kg i.p.) |5
GEA 820 0,5 >10 30 >40
Imipramin 0,1 0,06 24 6
') 5-HT=5-Hydroxytryptamin, 1 χ 10~7 Μ
2) NA = 1-Noradrenalin,1 XlO-7M i0
i.p. — intraperitoneale Verabreichung
Die Verbindungen nach der Erfindung blockieren die Ansammlung von 5-Hydroxytryptamin in Gehirnscheiben
in vitro und in vivo, doch hemmen sie die Ansammlung von Noradrenalin nicht.
Diese Ergebnisse zeigen, daß die neuen Verbindungen viel selektiver als Imipramin bei der Hemmung der 25
Ansammlung von 5-Hydrosytryptamin sind.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung pharmazeutischer Präparate nach der Erfindung. Für die
Herstellung von Tabletten wurden folgende Rezepturen gewählt.
a) 2-Aminopropionsäure-2-(3-trifluormethylphenyl- 30
Aus den obigen Zusammensetzungen wurden 1000 Tabletten hergestellt, die jeweils 50 mg bzw. 100 mg
aktiver Substanz enthielten. Gegebenenfalls können die erhaltenen Tabletten mit einem Film überzogen werden,
wie beispielsweise mit Methylcellulose in einem organischen Lösungsmittel.
1,1 -dimethyläthylesterhydrochlorid | 50 g |
Lactose | 85 g |
Kartoffelstärke | 40 g |
Polyvinylpyrrolidon | 5g |
Cellulose | 18g |
Magnesiumsiearat | 2g |
b) 2-Aminopropionsäure-2-(3-trifluormethylphenyl)- | |
1,1 -dimethyläthylesterhydrochlorid | 100g |
Lactose | 90 g |
Kartoffelstärke | 50 g |
Polyvinylpyrrolidon | 5g |
Cellulose | 23 g |
M agnesi umstearat | 2g |
Claims (3)
1. 2-Aminopropionsäure-2-trifluormethylphenyl-1,1 -dimethyläthylester der allgemeinen Forme!
CH3 O
^^V_CHj—C-O-C-CH-NH2 (D
FjC CH3 CH3
und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssal/.e.
2. 2-Aminopropionsäure-2-{3-trinuormethylphenyl)-1,1 -dimethyläthylester der Formel
CH3 O
^~~S—CH2-C-O-C-CH-NH2
^~~S—CH2-C-O-C-CH-NH2
F3C CH3 CHj
und dessen pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
3. Verfahren zur Herstellung der 2-Aminopropionsäure-2-trifluormethylphenyl-1,1 -dimethyläthylester
nach Anspruch 1 und 2 und von deren pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet,
daß man jeweils in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
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Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US4846882A (en) * | 1986-01-10 | 1989-07-11 | Fmc Corporation | Herbicidal aryl tetrahydrophthalimides |
IT1201113B (it) * | 1986-01-10 | 1989-01-27 | Fmc Corp | Composti erbicidi |
IE60455B1 (en) * | 1987-05-27 | 1994-07-13 | Astra Ab | New aralkyl esters and processes for their preparation |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2135641A (en) * | 1936-08-05 | 1938-11-08 | Du Pont | Esters of c-dialkylglycines |
US2480224A (en) * | 1947-03-31 | 1949-08-30 | Searle & Co | Fluorenyl esters and method |
US2543764A (en) * | 1947-07-02 | 1951-03-06 | Searle & Co | Diaralkyl carbinyl esters of dialkylamino alkanoates and the production thereof |
US2625547A (en) * | 1950-01-13 | 1953-01-13 | Sterling Drug Inc | Process of preparing benzhydryl and 9-fluorenyl tertiary aminoalkanoates |
SE394809B (sv) * | 1974-03-11 | 1977-07-11 | Astra Laekemedel Ab | Analogiforfarande for framstellning av antidepressivt verkande aralkylestrar av aminosyror |
-
1975
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-
1976
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- 1976-09-03 CH CH1122676A patent/CH602585A5/xx not_active IP Right Cessation
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- 1976-09-03 FR FR7626708A patent/FR2322595A2/fr active Granted
- 1976-09-03 BE BE170306A patent/BE845805A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-09-03 CA CA260,539A patent/CA1069926A/en not_active Expired
- 1976-09-04 JP JP51105451A patent/JPS6013028B2/ja not_active Expired
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
NICHTS-ERMITTELT |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK146024C (da) | 1983-10-24 |
DK394876A (da) | 1977-03-05 |
AU503030B2 (en) | 1979-08-23 |
SE7509814L (sv) | 1977-03-05 |
NL7609794A (nl) | 1977-03-08 |
FR2322595B2 (de) | 1980-05-09 |
AU1731176A (en) | 1978-03-09 |
JPS6013028B2 (ja) | 1985-04-04 |
CA1069926A (en) | 1980-01-15 |
FR2322595A2 (fr) | 1977-04-01 |
SE412384B (sv) | 1980-03-03 |
US4098901A (en) | 1978-07-04 |
FI762501A (de) | 1977-03-05 |
CH602585A5 (de) | 1978-07-31 |
FI61871B (fi) | 1982-06-30 |
BE845805A (fr) | 1977-03-03 |
FI61871C (fi) | 1982-10-11 |
DE2638849A1 (de) | 1977-03-17 |
IE43424B1 (en) | 1981-02-25 |
DK146024B (da) | 1983-05-30 |
GB1521827A (en) | 1978-08-16 |
LU75713A1 (de) | 1977-06-15 |
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