DE1770775A1 - Neue Dibenzazepinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Neue Dibenzazepinderivate und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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- DE1770775A1 DE1770775A1 DE19681770775 DE1770775A DE1770775A1 DE 1770775 A1 DE1770775 A1 DE 1770775A1 DE 19681770775 DE19681770775 DE 19681770775 DE 1770775 A DE1770775 A DE 1770775A DE 1770775 A1 DE1770775 A1 DE 1770775A1
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- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
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- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description
PATENTANWÄLTE
DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING. SCHDNWALD 1770775
DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES
KÖLN 1, DEICHMANNHAUS
Köln, den 27.6.1968 Kl/Ax
35 Hiranomaohi 3-chome, Kip.ash.iku,, Osala (Japan).
Neue Dibenzazepinderivate und Verfahren zu ihrer
Herstellung
Die Erfindung betrifft neue Dibenzazepinderivate der allgemeinen Formel
in der R für H oder 01, R für OH, Cyan, Carbamoyl, Methoxy
oder Acetyl und R für Phenyl, Tolyl, (irifluormethyl)-phenyl,
Benzyl, Dimethylamine oder Piperidino steht, wobei
1 2
R und R gemeinsam die Gruppe der allgemeinen Formel
-S-CH2-CO-N(R5)- bilden, in der R5 für H, Phenyl, Tolyl
oder (Trifluormethyl)phenyl steht, und pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze dieser Derivate,
Die neuen Dibenzazepinderivate (i) gemäß der Erfindung und
ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze sind beispielsweise als Yasodilatatoren wirksam.
109850/1680
Die Erfindung umfaßt ferner ein Verfahren zur Herstellung der neuen Dibenzazepinderivate sowie gefäßerweiternde
Arzeneimittelzubereitungen, die die neuen Dibenzazepinderivate oder ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze
enthalten. Die Verbindungen gemäß der Erfindung werden hergestellt, indem man
I) eine Verbindung der Formel
in der M für H oder ein Alkalimetall (optimal ICa) mit einer
Verbindung der Formel
umsetzt, in der Q ein reaktionsfähiger Rest (optimal ein Halogen, z.B. Cl, Br oder I, oder ein reaktionsfähiger
Säurerest, zeB, -SO2OH, Acetoxycarbonyloxy, Methylsulfonyloxy,
p-Tolylsulfonyloxy) is^ oder in-dem man
II) eine Verbindung der Formel
CH2-CH2-CH2-Q
-R
in der Q die oben genannte Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel
umsetzt.
10 9850/1880
Diese-Reaktionen werden in einem Lösungsmittel durchgeführt
und erleichtert, wenn bei einer erhöhten Temperatur "
von etwa 50 bis 1500O, insbesondere ungefähr beim Siedepunkt des Lösungsmittels gearbeitet wird. Am besten geeignet
als Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol und Xylol, für die Reaktion-(I) und Alkohole,
wie Äthanol, für die Reaktion (Tl)0 Je nach der Art der
Ausganysmaterialien und den Reaktionsbedingungen können auch andere Lösungsmittel, "z.B. Methanol, Propanol, Isopropanol,
But and, Aceton, Methyläthylketon, Benzol, Chlorbenzol,
Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd und flüssiges Ammoniak, verwendet werden« Auch
Saureakzeptoren, z.B. Alkaliamide, Alkalihydroxyde, Alkalicarbonate
und Amine (z.B. Triethylamin, Pyridin) können verwendet werden« Ein Überschuss des eingesetzten Piper!-
dins kann als Säuireakzeptor dienen.
Die so hergestellten Dibenzazepinderivste der Formel (i)
rönnen mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure,
Phosphorsäure, Schwefelsäure, SuIfaminsäure, Oxalsäure,
Maleinsäure, fumarsäure, Bernsteinsäure, Citronensäure,
Weinsäure, Salicylsäure, Methansulfonsäure, o-(p-Hydroxybenzoyl)benzoesäure
usw., pharmazeutisch unbedenkliche Salze bilden.
In Tierversuchen wurde festgestellt, daß die Dibenzazepinderivate der !Formel (I) sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen
Säureadöitionssalze den Koronarblutstrom und den
Pemoralblutstrom steigern und die Sponbanmotilitat und die
Kampfaktivität unterdrücken. Dies wird beispielsweise durch die folgenden Versuche veranschaulicht:
Der Zoronar- und Pemoralblutstrom wurde nach der Methode
von Ohashi-Yago (IiT.Yago: Folia Pharmacologica Japonica 57,
Seite 380 (1961)) an Hunden (männlich, ausgewachsen) gemessen, die mit Secobarbital anästhesiert worden waren,
109850/1880
BAD
wobei die Testverbindung intravenös injiziert wurde.
Koronarblutstrom:
(Festverbindung* Dosis Anstieg, cß>
mg/kg
Bauer, Sekunden
A 0,05 | 16 | ι Musen: | 250 |
0,10 | 54 | 500 | |
0,25 | 125 | 960 | |
B 0,05 | 26 | 255 | |
0,10 | 34 | 305 | |
0,25 | 89 | 500 | |
0 0,25 | 35 | 500 | |
0,50 | 36 | 230 | |
1,00 | 58 | 440 | |
D 0,25 | 60 | 380 | |
E 0,25 | 68 | 290 | |
I 0,25 | 54 | 220 | |
Femoralblutstrom: | |||
Testverbindung* Dosis | Anstieg,$ | Dauer,Sekunden | |
mg/kg | |||
E 0,25 | 45 | 120 | |
F 0,25 | 31 | 110 | |
G 0,25 | 36 | 120 | |
0,50 | 67 | 140 | |
1,00 | 70 | 120 | |
Die akute Toxizität der | Verbindungen | gemäß der Erfindung | |
ist nachstehend angegeben: | |||
LDc0 intraperitoneal bej | |||
Testverbindung* | |||
A | 120 mg/kg | ||
B | 120 mg/kg | ||
C | 60 mg/kg |
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BAD OFHGlNAL
Testverbindung*
D 60 mg/kg
E 240 mg/kg
P 320 mg/kg
G 120 mg/kg
* A = 5-^(4-Hydroxy-4-m-trifluormethylphenylpiperidino)-propylyr-5H-dibenzJ/!b,f7azepinhydrochlorid
B= 5-^T(4-HydrQxy-4-p-tolyl-piperidino)propyl7-5H-dibenz-/b%f7azepinhydroChlorid
0 = 5-/5-(4-GarTDamoyl-4-piperidino-piperidino)propyl7-5H- ™
dibenz/bjf/azepindihydrochlorid
D = 5-/3-(4-Hydroxy-4-phenyl-piperidino)propyl-5H-
dibenz/b,f_7azepinhydrochlorid
E = 5-/3"-(4-Methoxy-4-phenyl-piperidino)propyl17-5H-
dibenz/B",f7azepinhydrochlorid
P = 5-/3"-(4-Aoetyl-4-plienyl-piperidino)propyl.7-5H-dibenz/b,f7azepinhydrochlorid
G = 5-/3-(4-öarTDamoyr-4-dimethylamino-piperidino)-propyl7-5H-dibenz/b",f7azepindihydrochlorid
Auf Grund der bemerkenswerten pharmazeutischen Wirksamkeit
können die Verbindungen gemäß der Erfindung beispielsweise μ
als Vasodilatatoren als solche oder in Torrn von Arzneimittelzubereitungen
in Mischung mit einem geeigneten und üblichen Träger- oder Hilfsstoff oral oder durch Injektion
ohne nachteilige Nebenwirkungen verabfolgt werden.
Als Arzneimittelzubereitungen kommen Tabletten, Granulat,
Pulver, Sirupe oder Injektionslösungen in Trage. Die
Applikation kann intravenös oder oral erfolgen. Die üblichen
Tagesdosen liegen im Bereich von 25 "bis 100 mg
für einen Erwachsenen.
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: - - "-■-■■- «AP
Diese Arzneimittelzubereitungen eignen sich besonders als Mittel zur Erweitung der Koronargefäße oder peripheren
Gefäße, insbesondere für die Behandlung von Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Myooardinfarkt und peripheren
vaskulären Störungen.
Ein Gemisch von 6,0 g 5-(3-Chlorpropyl)-5H-dibenz/b,f_7azepin,
6,0 g 4-Hydroxy-4-m-trifluormethylphenyl-piperidin,
6,0 g Kaliumcarbonat und 80 ml Äthanol wird 50 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Kali urne ar bo.nat wird abfiltriert und
das Filtrat eingeengt» Der ölige Rückstand v/ird in 5.0 ml Benzol gelöst. Eine durch Zusatz alkoholischer Salzsäure
gebildete Ölschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen
und durch Zusatz von 20 ml Isopropanol und anschließendes Reiben am Kolben kristallisiert. Durch Umkristallisation
aus 95$igem Äthanol werden 7,9 g gelbe Kristalle von
5-/3"-(4-Hydroxy-4-m-trifluormethylphenyl-piperidino)propyl7-5H-dibenz/b,f_7azepinhydrochlorid
mit 1 Molekül Kristall Äthanol erhalten. Die Kristalle schmelzen bei 141-1430G.
Elementaranalyse: CH N
Berechnet für C29H30N2ClF3O8C2H5OH: 66,56 6,47 4,99
Gefunden? 66,14 6,29 4,89
Ein Gemisch von 3,6 g 5-(3-Chlorpropyl)-5H-dibenz-/b",f_7-azepin,
3,0 g 4-Methoxy-4-phenylpiperidin, 5,0g Kaliumcarbonat
und 40 ml Äthanol wird 50 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Kaliumcarbonat wird abfiltiiert und das Filtrat
eingeengt. Der Rückstand wird in 30 ml Benzol gelöst und die Lösung mit alkoholischer Salzsäure versetzt. Die Benzolschicht
wird dreimal mit je 20 ml Wasser gewaschen, worauf das Benzol abdestilliert wird« Der Rückstand wird unter
Erwärmung aweimal mit je 30 ml Isoprapyläther extrahiert.
Eine nach Zusatz von Äthylacetat zum Extrakt gebildete
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Fällung wird aus Äthylacetat, das eine geringe Menge Methanol enthält, umkristallisiert, wo "bei 5,0 g -weißliche
Kristalle von 5-£5-(4-Methoxy-4-phenyl-piperidino)-propyl)-5H-dibenz/b,f7azepirihydrochlorid
mit 1/3 Molekül Kristallwasser erhalten v/erden. Die Kristalle schmelzen bei 188 bis
1890C.
Elementaranalyse: Gefunden:
3 | 74 | 0 | 7 | H. | 5 | N | |
74 | ,74 | 7 | ,15 | 6 | ,98 | ||
0.1/3H2O: | ,74 | ,07 | ,01 | ||||
Beispiel | |||||||
Ein Gemisch von 10 g ^H-Dibenz/b^f/azepin, 2,2 g Natriumamid,
13,6 g 1~(3-Chlorpropyl)-4-methoxy-4-phenylpiperidin
und 100 ml Xylol wird 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das durch Säulenchromatographie (200 g Aluminiumoxyd, Gemisch
von Toluol und Hexan als Elutionsmittel) abgetrennte Produkt
wird in 20 ml Äthylacetat gelöst« Die nach Zusatz von
alkoholischer Salzesäure gebildete Fällung wird abfiltriert und aus Äthylacetat, das eine geringe Methandmenge und eine
geringe Wassermenge enthält, umkristallisiert, wobei 12,9 g kristallines 5-/3~-(4-Methoxy-4-phenyl-piperidino)propyl7-5H-dibenz/b,f7azepinhydrochlorid
mit 1/3 Molekül Kristallwasser erhalten werden. Schmelzpunkt 187-1890C I
Ein Gemisch von 3,4 g 5-(3-Chlorpropyl)-5H-äibenz/b,f7-azepin,
3,0g 4-Carbamoyl-4-phenylpiperidinhydrochlorid>
6.,0 g Kaliumcarbonat und 40 ml Äthanol wird 50 Stunden am
Rückfluß erhitzt, Das Kaliumcarbonat wird abfiltriert und der Alkohol abdestilliert« Der Rückstand wird in 40 ml
Benzol gelöst. ITach Zusatz Von alkoholischer Salzsäure und
10 ml Wasser wird das Gemisch gut geschüttelt. Die Benzolschicht wird entfernt und die Ölsohicht von der wässrigen '
Schicht abgetrennt. Das öl wird mit Wasser gewaschen, in
Isopropanol gelöst, filtriert und eingeengt« Der Rückstand
1098S07 1880
wird mit Äthylacetat versetzte Durch Reiben am Kolben wird ein Pulver gebildet» Durch TJmkristall isation aus Dimethylformamid
v/erden 3,9 g kristallines 5-/3-(4-Oar"bamoyl-4-phenyl-piperiöino)propyl7-5H-dit)enz/b,f7~azepinhydrochlorid,
mit 1/6 Molekül Kristalldimethylformamid erhalten. Schmelzpunkt
260 bis 2610Oc
Elementaranylse; 0 H N
Gefunden: 72,34 6,81 9,02
Berechnet für C H JST CIO. 1/6CHON (CH^)2:72,46 6,88 9,12
Ein Gemisch von 4,2 g 5-(3-Chlorpropyl)-5H-dibenz-/b,jf7-azepin,
3,0 g 4-Hydroxy-4-benzylpiperidin, 5,0 g Kaliumcarbonat
und 50 ml Äthanol wird 55 Stunden am Rückfluß erhitzt» Das Kaliumcarbonat wird abfiltriert und der Alkohol
abdestilliert. Der ölige Rückstand wird Chromatograph!ert
(Säule aus 100 g Aluminiumoxyd, Toluol-Hexan-Gemisch als
Elutionsmittel) und dann in Äthylacetat gelöst. Nach Zusatz von alkoholischer Salzsäure engt man das Gemisch ein, gibt
Äthylacetat zu, erwärmt das Gemisch, destilliert das Äthylacetat ab und gibt Isopropylather zu. Durch Reiben am
Kolben wird eine Fällung gebildet, die getrocknet wird. Hierbei w erden 5,1 g pulverförmiges 5-/3~-(4-Jiydroxy-4-benzyl-piperidino)propyl7-5H-dibenz/b,f7azepinhydrochlorid
mit 2/3 Molekül Kristallwasser erhalten. Die Verbindung schmilzt unter Schaumbildung bei etwa 1000C.
Elementaranalyse: CHN
Gefunden! 73,57 7,47 5,91
Berechnet für C29H35N2ClO.2/3 H2O-. 73,63 7,31 5,92
Ein Gemisch von 4,3 g 5-(3-Chlorpropyl)-5H-dibenz/b,f7azepin,
3,0 g 4-Cyan-4-phenylpiperidin, 5,0g SIaIiumcarbonat
and 40 ml Äthanol wird 56 Stunden am Rückfluß erhitzt.
109850/1880'
Man destilliert den Alkohol ab, nimmt den Rückstand in
Isopropyläther auf, wäscht das durch Zusatz von alkoholischer Salzsäure zum Extrakt gebildete Öl mit Wasser,
trocknet gut und kristallisiert durch Zusatz von Äthylacetat· Die ümkristallisation der Fällung aus Äthylacetat,
das eine geringe Menge 9Oc/£iges Äthanol enthält, ergibt
4,1 g gelbe Nadeln von 5-/3-(4-Cyan-4-phenylpiperidino)-propylj^—5H-dibenz/b,fJ7azepinhydrochlarid
m^ 1/2 Molekül
Kristallwasser und 1/2 Molekül Kristalläthanol. Die Kri-
o
stalle schmelzen bei 209-210 C
stalle schmelzen bei 209-210 C
■'■■'■■
Elementar analyse t OH N
Gefunden: * ■■ .' 73,66 6,84 8,36
Berechnet für
Ii5ClJ^ H20.1/2 C2H5OH: · 73,82 7,02 8,61
Ein Gemisch von 3,4 g 5-(3-Chlorpropyl)-5H-dibenzd£b,f7-azepin,
3,0 g 4-Acetyl-4-phenyl-piperidinhydrochlorid, 5,0 g Kaliumcarbonat und 40 ml Äthanol wird 45 Stunden am
Rückfluß erhitzt. Man destilliert den Alkohol ab, extrahiert den Rückstand zweimal mit je 50 ml Isopropyläther,
gibt alkoholische Salzsäure zur Extraktschicht und trennt die gebildete Ölschicht ab und wäscht sie mit Wasser. Das
Öl wird durch Zusatz von Äthylacetat kristallisiert. Die Ümkristallisation aus Äthylacetat, das eine geringe Menge
Iaopropanol enthält, ergibt 4,5 g weißlich-gelbe Kristalle
voä 5-/5—(4-Aeetyl-4-phenyl-piperidino)propyl7-5H-äibenz-/Fjf/aaeplnhyjdrochlorid
mit 1/6 Molekül Kristallisopropanol. Sohmelzpaakt: 194 bis 195 0.
Gefunden! Berechnet für
1/6 COH5)20HOHt
1O08SO/1080
σ | 7, | H | ITS | Ή | |
75 | ,87 | 7, | 13 | 5 | ,86 |
75 | ,83 | 16 | ,80 | ||
Ein Gemisch von 4,3 g 5-(3-Chlorpropyl)-5H-dibenz-/b,f7azepin,
3,0 g 4-Hydroxy-4-p-tolylpiperidin, 4,0 g Kaliumcarbonat und 40 ml Äthanol wird 48 Stunden aiaRüokfluß erhitzt.
Der Alkohol wird abdestilliert und der Rückstand mit Isopropyläther extrahiert. Die durch Zusatz von alkoholischer
Salzsäure gebildete Fällung wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und in 60 ml Isopropanol gelöst. Die
Lösung wird auf 40 ml eingeengt. Die Fällung wird abfiltriert und aus Isopropanol,·das eine geringe Wasoermenge
enthält, umkristallisiert, wobei 6,3 g kristallines 5-/3-£4-Hydroxy-4-p-tolylpiperidino)propyl7-5H-dibenz/bff_7-azepinhydrochlorid
mit 1 Molekül Kristallisopropanol erhalten werden. Schmelzpunkt 1580C.
Elementar analyse: G HN
Gefanden: 73,94 7,92 5,35 Berechnet für
(CH3)2CH0Hj 73,75 7,93 5,38
Ein Gemisch von 5,5 g 5-(3-Chlorpropyl)-5H~dilDenz/b"tf7azepin>
5,0 g 4-Carbamoyl-4~piperidino-piperidin, 5,0 g
Kaliumcarbonat und 50 ml Äthanol wird 40 Stunden am Rück
fluß erhitzt. Der Alkohol wird abdestilliert und der Rück stand mit 100 ml Wasser gewaschen und in Isopropanol gelöst. Die durch Zusatz von alkoholischer Salzsäure gebildete Fällung wird aus 8Q#igem Isopropanol umkristallisiert» Die Kristalle werden gut getrocknet. Auf diese Weise
werden 7,5 g kristallines 5~/3"-(4-Oarbamoyl-4—piperidinopiperiaino)propyl7-5H-dil3enz/E,f7azepindihydroohlorid
mit t/2 Molekül Kristallwasaer erhalten. Schmelzpunkt 235
Elementaranalys e ι 0 H Ii
Gefundent 63,92 7,52 10,68
Berechnet für
0,1/2 H2Oi 63,87 7.47 1O.64i
109.850/1880
Beispiel 10 .
Ein Gemisch von 4,0 g 5-(3-Chlorpropyl) -5H-dibenz-/b, f7-azepin,
4,0 g 4-Car'bainoyl-4-dimetliylaminoplperidin, 5,0 g
Kaliumcarbonat und 50 ml Äthanol wird 48 Stunden am Rückfluß erhitzte Der Alkohol wird aboestilliert und der
Rückstand mit 100 ml Wasser gewaschen und in 50 ml Äthanol
gelöst. Die durch Zusatz von alkoholischer Salzsäure gebildete Fällung wird 'atfiltriert und aus 95$igem Methanol
umkristallisiert. Hierbei werden 7,1 g kristallines 5-/3- (4-CaI1Ii amoyl-4-dime thy lamino-piperidino )-propyl7-5H-dibenz/b,f7azepindihydrochlorid
mit 1/2 Molekül Kristallwasser und 1/4 Molekül Kristallmethanol erhaltene Schmelz-
ρunkt 225°C. | H2O.1/4 CH3 | OH: | 61 | C | 7 | H | N |
Elementaranalyse | Beispiel | 11 | ,58 | ,17 | 11,24 | ||
Gefunden! | 61 | 7 | |||||
Berechnet für | ,33 | ,37 | 11,33 | ||||
C25H34N4Cl 0.1/2 | |||||||
Ein Gemisch von 4,3 g 5-(3-Chlorpropyl)-5H-dibenz/b,f7azepin,
4,0 g 3-Oxo-i-thia-4,8-diazaspiro/4",£7decanhydrobromid,
7,0 g Kaliumcarbonat und 40 ml Äthanol wird 60 Stunden am Rückfluß erhitzt. Der Alkohol wird aMestil- "
liert und der Rückstand mit Benzol extrahiert. Zur Benzolschicht
wird alkoholische Salzsäure gegeben. Die Ölschicht, die sich hierbei abscheidet, wird mit Wasser gewaschen und
getrocknet. Nach Zusatz von Isopropanol "bildet sich eine Fällung, die aus 80^igem Isopropanol umkristallisiert wird,
wobei 3,9 g 5-^-(3-0xo-1-thia-4,8-diazaspiro/4,57decan-8-yl)-propyl7-5H-dibenz/b,f7a2epinhydrochloria
vom Schmelzpunkt 2460C erhalten werden.
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177.077$
Die Umsetzung von 5-(3-Chlorpropyl)-5H-dibenz/b,f7azepin
und 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin im Äthanol in Gegenwart
von Kaliumcarbonat am Rückfluß ergibt 5-/3-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)propyl7-5H-di'benzi/'b,f7azePinfcLydrochlorid
mit 1 Molekül Kristalläthanol. Schmelzpunkt 23O0C.
Die Umsetzung von 5-(3-Chlorpropyl)-5H-dibenz/b,f7azepin
Mit 3-0xo-4-p-tolyl-1-thia-4,8-dia2aspiro/4"i£7decan
ergibt 5-/3-(3-0x0-4·^-tolyl~1-thia-4,8-diazaspiro/4% 5.7-decan-8-yl)propyl7-5H-dibenz/b,f7azepin
vom Schmelzpunkt 2230C*
Die Umsetzung von 5-(3-Chlorpropyl)-5H-dibenz/b,f7azepin
mit 3-0xo-4-m-thrifruormethylphenyl-1-thia-4,8-diazaspiro;/4,57decan
ergibt 5-/3-(3-Oxo-4-m-trifluormethylphenyl-1-thia-4,8-diazaspiro/4,57decan-8-yl)propyl7-5H-dibenz/b,f7-azepin,
das bei der Umkristallisation aus Methanol mit 1/2 Molekül Methanol kristallisiert.
Die Kristalle schmelzen bei 145°Ce
Ein Gemisch von 6,0 g 3-Chlor-5-(3-chlorpropyl)~5H-dibenz-/b,f7azepin,
8,0 g 4-Carbamoyl-4-piperidino-piperidin,
4,0 g Kaliumcarbonat und 40 ml Äthanol wird 48 Stunden am Rückfluß erhitzt. Der Alkohol wird abdestilliert. Durch
Reiben am Kolben und anschließende Zugabe von 100 ml
Wasser wird eine Fällung gebildet, die mit Wasser gewaschen und in 40 ml Äthylacetat gelöst wird. Durch Zusatz von
alkoholischer Salzsäure wird ein halbfestes Material gebildet, das abgetrennt, in 50 ml warmem Wasser gelöst und
mit Aktivkohle behandelt wird. Die Lösung wird mit 1 Obiger
'Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Die gebildete
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Fällung wird mit 150 ml Äthylacetat extrahiert» Die Extraktschicht wird üher Kaliumcarbonat getrocknet, mit
Aktivkohle "behandelt, eingeengt und in 50 ml Isopropanol .
gelöst. Eine Lösung von 5g Maleinsäure in 50 ml Isopropanol
wird zugesetzt* Die Fällung wird aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 6,9 g^-Chlor-S-j/J-^-carbamoyl·-^-
piperidino-piperidino )propyl7-5H-dilDenz/b, f7azepindi (hydrogenmaleat)
"vom Schmelzpunkt 182-185 C erhalten werden,
Ein Gemisch von 6,0 g 3-Chlor-5-(3-chlorpropyl)-5H-dibenz- · μ
/b,f7azepin, 6,5 g 4-Carbamoyl-4-dimethyl-amino-piperidin und 60 ml Äthanol wird-48 Stunden am Rückfluß erhitzt.
Der Alkohol wird abdestilliertο Durch Reiben am Kolben
und anschließenden Zusatz von 1C0 ml Wasser wird eine
Fällung gebildet, die in 100 ml Äthylacetat gelöst und mit
Aktivkohle behandelt wird. Eine Lösung von 5 g Maleinsäure
in 50 ml Äthanol wird zugesetzt und die gebildete Fällung mit 50 ml Äthylacetat gewaschen und aus Isopropanol umkristallisiert,
wobei 5,9 g kristallines 3-Qhlor-5-/3-(4-Carbamoyl-4-dime
thyl ami no-piper XdInO)PrOPyI-J-5H-dib enz-/b,f7azepincLi(hydrogenmaleat)
vom Schmelzpunkt 145°C erhalten wird,
Ein Gemisch von 4,0 g 3-Chlor-5-(3-ohlorpropyl)-5H-dibenz-2,6
g 4-Acetyl-4-phenylpiperidin, 4,0 g
und 40 ml Äthanol wird 48 Stunden am Rückfluß erhi1&$·,,Der Alkohol wird abdestilliert und der Rückstand
mit Soluol extrahiert. Die Toluolschicht wird mit
alkoholischer Salzsäure angesäuert, zweimal mit je 20 ml Wasser gewaschen und auf 20 ml eingeengt« Die als Produkt
gebildete Aminfraktion wird durch Säulenchromatographie
unter Verwendung von 100 g Silicagel und Toluol als EIu.-tionsmittel
abgetrennt» Das Toluoleluat wird eingeengt.
tOäSS0/188 0
-H-
Durch Zusatz von Äther und Reiben am Korben wird eine
Fällung gebildet, die aus 2,5 g pulverförmigem 3~Chlor-5-/3>-(4-acetyl-4-phenylpiperidino)propy3.7-5H-dibenz/bff7azepinhydroChlorid
vom Schmelzpunkt 75°C besteht,
Auf die in Beispiel 17 beschriebene Weise werden 4,0 g
3-Chlor-5-(3-chlorpropyl)-5H-dibenz/b,f7azepin mit 4,0 g
4-Hydroxy-4-m-trifluormethylphenyl-piperidin in 40 ml Äthanol in Gegenwart von 4,0 g Kaliumcarbonat umgesetzt.
Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches auf die in Beispiel17
beschriebene Weise ergibt 2,9 g pulverförmiges 3-Ghlor-5-/3"-(4-hydroxy-4-m-trifluormethylphenylpiperidino)-propyl7-5H-dibenz/b,f_7azepinhydrochlorid
vom Schmelzpunkt 95-1050C
Auf die in Beispiel 17 beschriebene Weise werden 4,0 g w
3-Chlor-5-(3-chlorpropyl)-5H-dibenz/b,f_7azepin mit 3,0 g
4-Hydroxy-4-phenylpiperidin umgesetzt, wobei 2,6 g kristallines 3-Chlor-5-/5-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)propyl7-5H-dibenz/b,f7azepinhydrochlorid
mit 1/2 Molekül Kristallwasser erhalten werden. Schmelzpunkt 120-1400C.
Ein Gemisch von 4,0 g 3-Chlor-5-(3-chlorpropyl)-5H-drbenz-/b,f7azepins
3 g 4-Hydroxy-4-p-tolylpiperidin und 40 ml Dimethylformamid wird 15 Stunden bei 9O0C gehalten. Das
Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 100 ml Isopropyläther gelöst. Zur
Lösung wird alkoholische Salzsäure gegeben. Die untere ölige Schicht wird mit 100 ml Wasser gewaschen und in laopropanol
gelöst. Der Alkohol wird abdestilliert. Durch Zusatz von 20 ml Chloroform werden Kristalle gebildet·
1O9S5O/1880
Hierbei werden 2,8 g 3--Ghlor-5-/3'-(4-liydroxy-4-p-tolyipiperidino
)propyl7-5H-diTDenz/bff7azepinhydroGhlorid mit
5/4. Molekül Kristallchloroform erhalten« Die Kristalle
schmelzen "bei 204-2050G*
10 g J-Ghlor-SH-dibenz^fbj^azepin werden mit Natriumainid,
das aus 1 g Natrium hergestellt -worden ist, in flüssigem
Anraordak umgesetzt. Das Ammoniak wird abdestilliert. Nach
Zugabe von 100 ml Toluol wird das Gemisch bis zur vollständigen
Entfernung des Ammoniaks am Rückfluß erhitzte Innerhalb von 1 Stunde werden 11 g 3-(4-Cyan-4—phenylpiperidinoJpropylGhlorld
zugetropft, worauf das Gemisch eine weitere Stunde am Eücicfluß erhitzt, dann gekühlt und filtriert wird. Das !Piltrat wird eingeengt, durch Saulenchre-matographie
gereinigt (200 g Aluminiumoxydf Toluol-Hexan-Gemisch
als Elutionsmittel) und in das Hydroohlörid umgewandelt.
Die Umkristaliisation aus einem Methanol-Äther-Gemisch
ergibt 7,5 g 3-Chlor-5-/3"-(4-cyan-4-phenyl-piperi-
vom Schmelz-
pankt 2010C.
1Ο9ΑΙΟ/1βίβ
Claims (1)
- Patentansprüche 1) Verbindungen der allgemeinen FormelR1CHp—CHp-CHp-in der R Wasserstoff oder Chlor, R. eine Hydroxy-, Cyano-, Carbamoyl-, Methoxy- oder Acetylgruppe, Rp eine Phenyl-, Tolyl-, (Trifluormethyl)phenyl-, Benzyl-, Dimethylamino- oder Plperidinogruppe bedeutet oder R* und Rp zusammen die Gruppe -S-CHp-CO-N(R,)- bilden, in der R-, Wasserstoff, ein Phenyl-, Tolyl- oder (Trifluormethyl)phenylrest ist, sowie die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen,2) Verbindungen nach Anspruch 1 in Form ihrer Hydrochloride.3) 5-(J5-(4-Hydroxy-4-m-trifluorme thy lphesnyl-piperidino )propyl)-SH-dibenz^f/azepin.5-(3-(4-Methoxy-4-phenyl-piperidino)propyl)-5H-dibenz/B,f7-azepin. . -5)5-(5-(4-Carbamoyl-4-phenyl-piperidino)propyl)-5H-dibenz-6) 5-(5-(4-Hydroxy-4-benzyl-piperidino)propyl)-5H-dibenz/B,f7 azepin.7) 5-(3-(4-Cyano-4-phenyl-piperidino)propyl)-5H-dibenz/B,f7r· azepin.109850/ 1 8808) 5-(3-(4-Aeetyl-4-paenyl-piperidino)prbpyl)-5H-dibenz^B,fjazepin.9) 5-(3-(4-Hydroxy-4-p-tolyl-piperidino)propyl)-SH-dibenz^B r£J-* azepin.10) 5-(3- (4-Carbamoyl-4-piperidino-piperidirio)propyl )-5H-dibefiz-11) 5-(3-(4-CarbaraQyl-4-dimethylarnino.pipbridi]io)propyl)-5H-12) 5-(3-(3-OxoWl"w.thiä-4,S-diazaspiro^i,57decan-8-y'l)propyl)-''13) 5- (3-: (^-Hydroxy-^-phenyl-piperidino )propyl)-SH-dibenz^B, fj azepin. ' ■ ■ - " ■5-(3-{3-Oxo-4-p-tolyl-l-thia-4,8-diazaspiro^4,57decan-8-yl propyl)-5H-dibenz^5,f7azepin.15) 5-(3-(3-Oxo-ίl·-m-trifluormethylphenyl-l-thia-^^·,8-diazäspiro-i ^5,57decan-8-yl)propyl)-5H-dibenz^b,f7azepin.16) 3-Chloro-5-(3- (4-carbomoyl—il-piperidino-piperidino)propyi')-/B,f7azepin.17) 3-Chloro-5-(3-(4-Oarbamoyl-4-dimethyl-amino-piperidino)pro-, f7azepin »18) 3-Chloro-5-(3-(4-acetyl-4-phenyl-piperidino)propyl)-5H-jf 7azepin,•19) 3-Chloro-5-(3-(4-hydroxy-4-m-trifluoromethylphenyl-piperi dino )propyl)~5H-dibenz,/B,f7azepin.■109850/1-88020) J-Chloro-S-(5-(4-hydroxy~4-phenyl-piperidino)propyl)-5H-21) ^-Chloro-S-(>(^-hydroxy-^-p-tolyl-piperidino)propyl)-5H-dibenz^S,f/azepin.22) J-Chloro-S-O-(4-cyano-4-phenyl-piperidino)propyl)-5H-dibenz</5,f7azepin. '23) Verfahren zur Herstellung von Dibenzazepinverbindungen der allgemeinen Formel/—ν iin der R für H oder Cl, FL für OH, Cyan, Carbamoyl, Methoxy oder Acetyl und Rg für Phenyl, Tolyl, (Trifluormethyl)phenyl, Benzyl, Dimethylamine oder Piperidino steht, wobei R^, und Rg gemeinsam die Gruppe der Formel -S-CHg-CO-N(R^)- bilden, in der R, für H, Phenyl, Tolyl oder (Trifluormethyl)phenyl steht, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formelworin X Wasserstoff, ein Alkalimetall oder die Gruppe -CHg-CHg-CHg-Q bedeutet und Q hier ein reaktionsfähiger Rest ist, mit Verbindungen der Formel1098 50/1880ο::worin Y für den Pall, daß X Wasserstoff oder ein Alkalimetall ist, die Gruppe Q-CH2-CH2-CHg- und für den Fall, daß X die Gruppe -CHp-CHg-CHg-Q ist, ein Viasserstoffatom bedeutet, wobei wieder Q die obenerwähnte Bedeutung eines reaktionsfähigen Restes hat, umsetzt.109850/1880
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