DE1770775A1

DE1770775A1 - Neue Dibenzazepinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1770775A1
Application number: DE19681770775
Authority: DE
Inventors: Michio Nakanishi; Chiaki Tashiro
Original assignee: Welfide Corp
Current assignee: Welfide Corp
Priority date: 1967-07-03
Filing date: 1968-07-02
Publication date: 1971-12-09
Also published as: CH497441A; US3637713A; GB1231613A; SE349031B; FR7904M

Description

PATENTANWÄLTE

DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING. SCHDNWALD 1770775 DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES

KÖLN 1, DEICHMANNHAUS

Köln, den 27.6.1968 Kl/Ax

Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd.,

35 Hiranomaohi 3-chome, Kip.ash.iku,, Osala (Japan).

Neue Dibenzazepinderivate und Verfahren zu ihrer

Herstellung

Die Erfindung betrifft neue Dibenzazepinderivate der allgemeinen Formel

in der R für H oder 01, R für OH, Cyan, Carbamoyl, Methoxy oder Acetyl und R für Phenyl, Tolyl, (irifluormethyl)-phenyl, Benzyl, Dimethylamine oder Piperidino steht, wobei

1 2

R und R gemeinsam die Gruppe der allgemeinen Formel

-S-CH₂-CO-N(R⁵)- bilden, in der R⁵ für H, Phenyl, Tolyl oder (Trifluormethyl)phenyl steht, und pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze dieser Derivate,

Die neuen Dibenzazepinderivate (i) gemäß der Erfindung und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze sind beispielsweise als Yasodilatatoren wirksam.

109850/1680

Die Erfindung umfaßt ferner ein Verfahren zur Herstellung der neuen Dibenzazepinderivate sowie gefäßerweiternde Arzeneimittelzubereitungen, die die neuen Dibenzazepinderivate oder ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze enthalten. Die Verbindungen gemäß der Erfindung werden hergestellt, indem man I) eine Verbindung der Formel

in der M für H oder ein Alkalimetall (optimal ICa) mit einer Verbindung der Formel

umsetzt, in der Q ein reaktionsfähiger Rest (optimal ein Halogen, z.B. Cl, Br oder I, oder ein reaktionsfähiger Säurerest, z_eB, -SO₂OH, Acetoxycarbonyloxy, Methylsulfonyloxy, p-Tolylsulfonyloxy) is^ oder in-dem man

II) eine Verbindung der Formel

CH₂-CH₂-CH₂-Q

-R

in der Q die oben genannte Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel

umsetzt.

10 9850/1880

Diese-Reaktionen werden in einem Lösungsmittel durchgeführt und erleichtert, wenn bei einer erhöhten Temperatur " von etwa 50 bis 150⁰O, insbesondere ungefähr beim Siedepunkt des Lösungsmittels gearbeitet wird. Am besten geeignet als Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol und Xylol, für die Reaktion-(I) und Alkohole, wie Äthanol, für die Reaktion (Tl)₀ Je nach der Art der Ausganysmaterialien und den Reaktionsbedingungen können auch andere Lösungsmittel, "z.B. Methanol, Propanol, Isopropanol, But and, Aceton, Methyläthylketon, Benzol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd und flüssiges Ammoniak, verwendet werden« Auch Saureakzeptoren, z.B. Alkaliamide, Alkalihydroxyde, Alkalicarbonate und Amine (z.B. Triethylamin, Pyridin) können verwendet werden« Ein Überschuss des eingesetzten Piper!- dins kann als Säuireakzeptor dienen.

Die so hergestellten Dibenzazepinderivste der Formel (i) rönnen mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, SuIfaminsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, fumarsäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Weinsäure, Salicylsäure, Methansulfonsäure, o-(p-Hydroxybenzoyl)benzoesäure usw., pharmazeutisch unbedenkliche Salze bilden.

In Tierversuchen wurde festgestellt, daß die Dibenzazepinderivate der !Formel (I) sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadöitionssalze den Koronarblutstrom und den Pemoralblutstrom steigern und die Sponbanmotilitat und die Kampfaktivität unterdrücken. Dies wird beispielsweise durch die folgenden Versuche veranschaulicht:

Der Zoronar- und Pemoralblutstrom wurde nach der Methode von Ohashi-Yago (IiT.Yago: Folia Pharmacologica Japonica 57, Seite 380 (1961)) an Hunden (männlich, ausgewachsen) gemessen, die mit Secobarbital anästhesiert worden waren,

109850/1880

BAD

wobei die Testverbindung intravenös injiziert wurde.

Koronarblutstrom:

(Festverbindung* Dosis Anstieg, ^cß>

mg/kg

Bauer, Sekunden

A 0,05	16	ι Musen:	250
0,10	54		500
0,25	125		960
B 0,05	26		255
0,10	34		305
0,25	89	500
0 0,25	35	500
0,50	36	230
1,00	58	440
D 0,25	60	380
E 0,25	68	290
I 0,25	54	220
Femoralblutstrom:
Testverbindung* Dosis	Anstieg,$	Dauer,Sekunden
mg/kg
E 0,25	45	120
F 0,25	31	110
G 0,25	36	120
0,50	67	140
1,00	70	120
Die akute Toxizität der	Verbindungen	gemäß der Erfindung
ist nachstehend angegeben:
LDc₀ intraperitoneal bej
Testverbindung*
A	120 mg/kg
B	120 mg/kg
C	60 mg/kg

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BAD OFHGlNAL

Testverbindung*

D 60 mg/kg

E 240 mg/kg

P 320 mg/kg

G 120 mg/kg

* A = 5-^(4-Hydroxy-4-m-trifluormethylphenylpiperidino)-propyly^r-5H-dibenz_J/^!b,f7azepinhydrochlorid

B= 5-^T(4-HydrQxy-4-p-tolyl-piperidino)propyl7-5H-dibenz-/b%f7azepinhydroChlorid

0 = 5-/5-(4-GarTDamoyl-4-piperidino-piperidino)propyl7-5H- ™

dibenz/bjf/azepindihydrochlorid D = 5-/3-(4-Hydroxy-4-phenyl-piperidino)propyl-5H-

dibenz/b,f_7azepinhydrochlorid E = 5-/3"-(4-Methoxy-4-phenyl-piperidino)propyl₁7-5H-

dibenz/B",f7azepinhydrochlorid P = 5-/3"-(4-Aoetyl-4-plienyl-piperidino)propyl.7-5H-dibenz/b,f7azepinhydrochlorid

G = 5-/3-(4-öarTDamoyr-4-dimethylamino-piperidino)-propyl7-5H-dibenz/b",f7azepindihydrochlorid

Auf Grund der bemerkenswerten pharmazeutischen Wirksamkeit können die Verbindungen gemäß der Erfindung beispielsweise μ als Vasodilatatoren als solche oder in Torrn von Arzneimittelzubereitungen in Mischung mit einem geeigneten und üblichen Träger- oder Hilfsstoff oral oder durch Injektion ohne nachteilige Nebenwirkungen verabfolgt werden.

Als Arzneimittelzubereitungen kommen Tabletten, Granulat, Pulver, Sirupe oder Injektionslösungen in Trage. Die Applikation kann intravenös oder oral erfolgen. Die üblichen Tagesdosen liegen im Bereich von 25 "bis 100 mg für einen Erwachsenen.

100850/1080

^: - - "-■-■■- «AP

Diese Arzneimittelzubereitungen eignen sich besonders als Mittel zur Erweitung der Koronargefäße oder peripheren Gefäße, insbesondere für die Behandlung von Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Myooardinfarkt und peripheren vaskulären Störungen.

Beispiel 1

Ein Gemisch von 6,0 g 5-(3-Chlorpropyl)-5H-dibenz/b,f_7azepin, 6,0 g 4-Hydroxy-4-m-trifluormethylphenyl-piperidin, 6,0 g Kaliumcarbonat und 80 ml Äthanol wird 50 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Kali urne ar bo.nat wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt» Der ölige Rückstand v/ird in 5.0 ml Benzol gelöst. Eine durch Zusatz alkoholischer Salzsäure gebildete Ölschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und durch Zusatz von 20 ml Isopropanol und anschließendes Reiben am Kolben kristallisiert. Durch Umkristallisation aus 95$igem Äthanol werden 7,9 g gelbe Kristalle von 5-/3"-(4-Hydroxy-4-m-trifluormethylphenyl-piperidino)propyl7-5H-dibenz/b,f_7azepinhydrochlorid mit 1 Molekül Kristall Äthanol erhalten. Die Kristalle schmelzen bei 141-143⁰G.

Elementaranalyse: CH N

Berechnet für C₂₉H₃₀N₂ClF₃O₈C₂H₅OH: 66,56 6,47 4,99 Gefunden? 66,14 6,29 4,89

Beispiel 2

Ein Gemisch von 3,6 g 5-(3-Chlorpropyl)-5H-dibenz-/b",f_7-azepin, 3,0 g 4-Methoxy-4-phenylpiperidin, 5,0g Kaliumcarbonat und 40 ml Äthanol wird 50 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Kaliumcarbonat wird abfiltiiert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in 30 ml Benzol gelöst und die Lösung mit alkoholischer Salzsäure versetzt. Die Benzolschicht wird dreimal mit je 20 ml Wasser gewaschen, worauf das Benzol abdestilliert wird« Der Rückstand wird unter Erwärmung aweimal mit je 30 ml Isoprapyläther extrahiert. Eine nach Zusatz von Äthylacetat zum Extrakt gebildete

109850/1060

Fällung wird aus Äthylacetat, das eine geringe Menge Methanol enthält, umkristallisiert, wo "bei 5,0 g -weißliche Kristalle von 5-£5-(4-Methoxy-4-phenyl-piperidino)-propyl)-5H-dibenz/b,f7azepirihydrochlorid mit 1/3 Molekül Kristallwasser erhalten v/erden. Die Kristalle schmelzen bei 188 bis 189⁰C.

Elementaranalyse: Gefunden:

	3	74	0	7	H.	5	N
		74	,74	7	,15	6	,98
0.1/3H₂O:		,74		,07		,01
Beispiel

Ein Gemisch von 10 g ^H-Dibenz/b^f/azepin, 2,2 g Natriumamid, 13,6 g 1~(3-Chlorpropyl)-4-methoxy-4-phenylpiperidin und 100 ml Xylol wird 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das durch Säulenchromatographie (200 g Aluminiumoxyd, Gemisch von Toluol und Hexan als Elutionsmittel) abgetrennte Produkt wird in 20 ml Äthylacetat gelöst« Die nach Zusatz von alkoholischer Salzesäure gebildete Fällung wird abfiltriert und aus Äthylacetat, das eine geringe Methandmenge und eine geringe Wassermenge enthält, umkristallisiert, wobei 12,9 g kristallines 5-/3~-(4-Methoxy-4-phenyl-piperidino)propyl7-5H-dibenz/b,f7azepinhydrochlorid mit 1/3 Molekül Kristallwasser erhalten werden. Schmelzpunkt 187-189⁰C I

Beispiel 4

Ein Gemisch von 3,4 g 5-(3-Chlorpropyl)-5H-äibenz/b,f7-azepin, 3,0g 4-Carbamoyl-4-phenylpiperidinhydrochlorid_> 6.,0 g Kaliumcarbonat und 40 ml Äthanol wird 50 Stunden am Rückfluß erhitzt, Das Kaliumcarbonat wird abfiltriert und der Alkohol abdestilliert« Der Rückstand wird in 40 ml Benzol gelöst. ITach Zusatz Von alkoholischer Salzsäure und 10 ml Wasser wird das Gemisch gut geschüttelt. Die Benzolschicht wird entfernt und die Ölsohicht von der wässrigen ' Schicht abgetrennt. Das öl wird mit Wasser gewaschen, in Isopropanol gelöst, filtriert und eingeengt« Der Rückstand

1098S07 1880

wird mit Äthylacetat versetzte Durch Reiben am Kolben wird ein Pulver gebildet» Durch TJmkristall isation aus Dimethylformamid v/erden 3,9 g kristallines 5-/3-(4-Oar"bamoyl-4-phenyl-piperiöino)propyl7-5H-dit)enz/b,f7~azepinhydrochlorid, mit 1/6 Molekül Kristalldimethylformamid erhalten. Schmelzpunkt 260 bis 261⁰Oc

Elementaranylse; 0 H N

Gefunden: 72,34 6,81 9,02

Berechnet für C H JST CIO. 1/6CHON (CH^)₂:72,46 6,88 9,12

Beispiel 5

Ein Gemisch von 4,2 g 5-(3-Chlorpropyl)-5H-dibenz-/b,jf7-azepin, 3,0 g 4-Hydroxy-4-benzylpiperidin, 5,0 g Kaliumcarbonat und 50 ml Äthanol wird 55 Stunden am Rückfluß erhitzt» Das Kaliumcarbonat wird abfiltriert und der Alkohol abdestilliert. Der ölige Rückstand wird Chromatograph!ert (Säule aus 100 g Aluminiumoxyd, Toluol-Hexan-Gemisch als Elutionsmittel) und dann in Äthylacetat gelöst. Nach Zusatz von alkoholischer Salzsäure engt man das Gemisch ein, gibt Äthylacetat zu, erwärmt das Gemisch, destilliert das Äthylacetat ab und gibt Isopropylather zu. Durch Reiben am Kolben wird eine Fällung gebildet, die getrocknet wird. Hierbei w erden 5,1 g pulverförmiges 5-/3~-(4-Jiydroxy-4-benzyl-piperidino)propyl7-5H-dibenz/b,f7azepinhydrochlorid mit 2/3 Molekül Kristallwasser erhalten. Die Verbindung schmilzt unter Schaumbildung bei etwa 100⁰C.

Elementaranalyse: CHN

Gefunden! 73,57 7,47 5,91

Berechnet für C₂₉H₃₅N₂ClO.2/3 H₂O-. 73,63 7,31 5,92

Beispiel 6

Ein Gemisch von 4,3 g 5-(3-Chlorpropyl)-5H-dibenz/b,f7azepin, 3,0 g 4-Cyan-4-phenylpiperidin, 5,0g SIaIiumcarbonat and 40 ml Äthanol wird 56 Stunden am Rückfluß erhitzt.

109850/1880'

Man destilliert den Alkohol ab, nimmt den Rückstand in Isopropyläther auf, wäscht das durch Zusatz von alkoholischer Salzsäure zum Extrakt gebildete Öl mit Wasser, trocknet gut und kristallisiert durch Zusatz von Äthylacetat· Die ümkristallisation der Fällung aus Äthylacetat, das eine geringe Menge 9O^c/£iges Äthanol enthält, ergibt 4,1 g gelbe Nadeln von 5-/3-(4-Cyan-4-phenylpiperidino)-propylj^—5H-dibenz/b,fJ7azepinhydrochlarid ^m^ 1/2 Molekül Kristallwasser und 1/2 Molekül Kristalläthanol. Die Kri-

o
stalle schmelzen bei 209-210 C

■'■■'■■

Elementar analyse t OH N

Gefunden: * ■■ .' 73,66 6,84 8,36

Berechnet für

Ii₅ClJ^ H₂0.1/2 C₂H₅OH: · 73,82 7,02 8,61

Beispiel 7

Ein Gemisch von 3,4 g 5-(3-Chlorpropyl)-5H-dibenz_d£b,f7-azepin, 3,0 g 4-Acetyl-4-phenyl-piperidinhydrochlorid, 5,0 g Kaliumcarbonat und 40 ml Äthanol wird 45 Stunden am Rückfluß erhitzt. Man destilliert den Alkohol ab, extrahiert den Rückstand zweimal mit je 50 ml Isopropyläther, gibt alkoholische Salzsäure zur Extraktschicht und trennt die gebildete Ölschicht ab und wäscht sie mit Wasser. Das Öl wird durch Zusatz von Äthylacetat kristallisiert. Die Ümkristallisation aus Äthylacetat, das eine geringe Menge Iaopropanol enthält, ergibt 4,5 g weißlich-gelbe Kristalle voä 5-/5—(4-Aeetyl-4-phenyl-piperidino)propyl7-5H-äibenz-/Fjf/aaeplnhyjdrochlorid mit 1/6 Molekül Kristallisopropanol. Sohmelzpaakt: 194 bis 195 0.

Elementaranalyse:

Gefunden! Berechnet für

1/6 COH₅)₂0HOHt

1O08SO/1080

	σ	7,	H	*ITS*	Ή
75	,87	7,	13	5	,86
75	,83	16	,80

Beispiel 8

Ein Gemisch von 4,3 g 5-(3-Chlorpropyl)-5H-dibenz-/b,f7azepin, 3,0 g 4-Hydroxy-4-p-tolylpiperidin, 4,0 g Kaliumcarbonat und 40 ml Äthanol wird 48 Stunden aiaRüokfluß erhitzt. Der Alkohol wird abdestilliert und der Rückstand mit Isopropyläther extrahiert. Die durch Zusatz von alkoholischer Salzsäure gebildete Fällung wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und in 60 ml Isopropanol gelöst. Die Lösung wird auf 40 ml eingeengt. Die Fällung wird abfiltriert und aus Isopropanol,·das eine geringe Wasoermenge enthält, umkristallisiert, wobei 6,3 g kristallines 5-/3-£4-Hydroxy-4-p-tolylpiperidino)propyl7-5H-dibenz/b_ff_7-azepinhydrochlorid mit 1 Molekül Kristallisopropanol erhalten werden. Schmelzpunkt 158⁰C.

Elementar analyse: G HN

Gefanden: 73,94 7,92 5,35 Berechnet für

(CH₃)₂CH0Hj 73,75 7,93 5,38

Beispiel 9

Ein Gemisch von 5,5 g 5-(3-Chlorpropyl)-5H~dilDenz/b"_tf7azepin> 5,0 g 4-Carbamoyl-4~piperidino-piperidin, 5,0 g Kaliumcarbonat und 50 ml Äthanol wird 40 Stunden am Rück fluß erhitzt. Der Alkohol wird abdestilliert und der Rück stand mit 100 ml Wasser gewaschen und in Isopropanol gelöst. Die durch Zusatz von alkoholischer Salzsäure gebildete Fällung wird aus 8Q#igem Isopropanol umkristallisiert» Die Kristalle werden gut getrocknet. Auf diese Weise werden 7,5 g kristallines 5~/3"-(4-Oarbamoyl-4—piperidinopiperiaino)propyl7-5H-dil3enz/E,f7azepindihydroohlorid mit t/2 Molekül Kristallwasaer erhalten. Schmelzpunkt 235

Elementaranalys e ι 0 H Ii

Gefundent 63,92 7,52 10,68 Berechnet für

0,1/2 H₂Oi 63,87 7.47 1O.64i

109.850/1880

Beispiel 10 .

Ein Gemisch von 4,0 g 5-(3-Chlorpropyl) -5H-dibenz-/b, f7-azepin, 4,0 g 4-Car'bainoyl-4-dimetliylaminoplperidin, 5,0 g Kaliumcarbonat und 50 ml Äthanol wird 48 Stunden am Rückfluß erhitzte Der Alkohol wird aboestilliert und der Rückstand mit 100 ml Wasser gewaschen und in 50 ml Äthanol gelöst. Die durch Zusatz von alkoholischer Salzsäure gebildete Fällung wird 'atfiltriert und aus 95$igem Methanol umkristallisiert. Hierbei werden 7,1 g kristallines 5-/3- (4-CaI¹Ii amoyl-4-dime thy lamino-piperidino )-propyl7-5H-dibenz/b,f7azepindihydrochlorid mit 1/2 Molekül Kristallwasser und 1/4 Molekül Kristallmethanol erhaltene Schmelz-

ρunkt 225°C.	H₂O.1/4 CH₃	OH:	61	C	7	H	N
Elementaranalyse	Beispiel	11		,58		,17	11,24
Gefunden!			61		7
Berechnet für				,33		,37	11,33
C₂₅H₃₄N₄Cl 0.1/2

Ein Gemisch von 4,3 g 5-(3-Chlorpropyl)-5H-dibenz/b,f7azepin, 4,0 g 3-Oxo-i-thia-4,8-diazaspiro/4",£7decanhydrobromid, 7,0 g Kaliumcarbonat und 40 ml Äthanol wird 60 Stunden am Rückfluß erhitzt. Der Alkohol wird aMestil- " liert und der Rückstand mit Benzol extrahiert. Zur Benzolschicht wird alkoholische Salzsäure gegeben. Die Ölschicht, die sich hierbei abscheidet, wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Zusatz von Isopropanol "bildet sich eine Fällung, die aus 80^igem Isopropanol umkristallisiert wird, wobei 3,9 g 5-^-(3-0xo-1-thia-4,8-diazaspiro/4,57decan-8-yl)-propyl7-5H-dibenz/b,f7a2epinhydrochloria vom Schmelzpunkt 246⁰C erhalten werden.

109850/1880

177.077$

Beispiel 12

Die Umsetzung von 5-(3-Chlorpropyl)-5H-dibenz/b,f7azepin und 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin im Äthanol in Gegenwart von Kaliumcarbonat am Rückfluß ergibt 5-/3-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)propyl7-5H-di'benz_i/'b,f7^azePiⁿfc^Lydrochlorid mit 1 Molekül Kristalläthanol. Schmelzpunkt 23O⁰C.

Beispiel 15

Die Umsetzung von 5-(3-Chlorpropyl)-5H-dibenz/b,f7azepin Mit 3-0xo-4-p-tolyl-1-thia-4,8-dia2aspiro/4"i£7decan ergibt 5-/3-(3-0x0-4·^-tolyl~1-thia-4,8-diazaspiro/4% 5.7-decan-8-yl)propyl7-5H-dibenz/b,f7azepin vom Schmelzpunkt 223⁰C*

Beispiel 14

Die Umsetzung von 5-(3-Chlorpropyl)-5H-dibenz/b,f7azepin mit 3-0xo-4-m-thrifruormethylphenyl-1-thia-4,8-diazaspiro_;/4,57decan ergibt 5-/3-(3-Oxo-4-m-trifluormethylphenyl-1-thia-4,8-diazaspiro/4,57decan-8-yl)propyl7-5H-dibenz/b,f7-azepin, das bei der Umkristallisation aus Methanol mit 1/2 Molekül Methanol kristallisiert.

Die Kristalle schmelzen bei 145°C_e

Beispiel 15

Ein Gemisch von 6,0 g 3-Chlor-5-(3-chlorpropyl)~5H-dibenz-/b,f7azepin, 8,0 g 4-Carbamoyl-4-piperidino-piperidin, 4,0 g Kaliumcarbonat und 40 ml Äthanol wird 48 Stunden am Rückfluß erhitzt. Der Alkohol wird abdestilliert. Durch Reiben am Kolben und anschließende Zugabe von 100 ml Wasser wird eine Fällung gebildet, die mit Wasser gewaschen und in 40 ml Äthylacetat gelöst wird. Durch Zusatz von alkoholischer Salzsäure wird ein halbfestes Material gebildet, das abgetrennt, in 50 ml warmem Wasser gelöst und mit Aktivkohle behandelt wird. Die Lösung wird mit 1 Obiger 'Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Die gebildete

109850/1880

Fällung wird mit 150 ml Äthylacetat extrahiert» Die Extraktschicht wird üher Kaliumcarbonat getrocknet, mit Aktivkohle "behandelt, eingeengt und in 50 ml Isopropanol . gelöst. Eine Lösung von 5g Maleinsäure in 50 ml Isopropanol wird zugesetzt* Die Fällung wird aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 6,9 g^-Chlor-S-j/J-^-carbamoyl·-^- piperidino-piperidino )propyl7-5H-dilDenz/b, f7azepindi (hydrogenmaleat) "vom Schmelzpunkt 182-185 C erhalten werden,

Beispiel 16

Ein Gemisch von 6,0 g 3-Chlor-5-(3-chlorpropyl)-5H-dibenz- · μ /b,f7azepin, 6,5 g 4-Carbamoyl-4-dimethyl-amino-piperidin und 60 ml Äthanol wird-48 Stunden am Rückfluß erhitzt. Der Alkohol wird abdestilliertο Durch Reiben am Kolben und anschließenden Zusatz von 1C0 ml Wasser wird eine Fällung gebildet, die in 100 ml Äthylacetat gelöst und mit Aktivkohle behandelt wird. Eine Lösung von 5 g Maleinsäure in 50 ml Äthanol wird zugesetzt und die gebildete Fällung mit 50 ml Äthylacetat gewaschen und aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 5,9 g kristallines 3-Qhlor-5-/3-(4-Carbamoyl-4-dime thyl ami no-piper XdInO)PrOPyI_-J-5H-dib enz-/b,f7azepincLi(hydrogenmaleat) vom Schmelzpunkt 145°C erhalten wird,

Beispiel 17

Ein Gemisch von 4,0 g 3-Chlor-5-(3-ohlorpropyl)-5H-dibenz-2,6 g 4-Acetyl-4-phenylpiperidin, 4,0 g

und 40 ml Äthanol wird 48 Stunden am Rückfluß erhi1&$·,,Der Alkohol wird abdestilliert und der Rückstand mit Soluol extrahiert. Die Toluolschicht wird mit alkoholischer Salzsäure angesäuert, zweimal mit je 20 ml Wasser gewaschen und auf 20 ml eingeengt« Die als Produkt gebildete Aminfraktion wird durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 100 g Silicagel und Toluol als EIu.-tionsmittel abgetrennt» Das Toluoleluat wird eingeengt.

tOäSS0/188 0

-H-

Durch Zusatz von Äther und Reiben am Korben wird eine Fällung gebildet, die aus 2,5 g pulverförmigem 3~Chlor-5-/3^>-(4-acetyl-4-phenylpiperidino)propy3.7-5H-dibenz/b_ff7azepinhydroChlorid vom Schmelzpunkt 75°C besteht,

Beispiel 18

Auf die in Beispiel 17 beschriebene Weise werden 4,0 g 3-Chlor-5-(3-chlorpropyl)-5H-dibenz/b,f7azepin mit 4,0 g 4-Hydroxy-4-m-trifluormethylphenyl-piperidin in 40 ml Äthanol in Gegenwart von 4,0 g Kaliumcarbonat umgesetzt. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches auf die in Beispiel17 beschriebene Weise ergibt 2,9 g pulverförmiges 3-Ghlor-5-/3"-(4-hydroxy-4-m-trifluormethylphenylpiperidino)-propyl7-5H-dibenz/b,f_7azepinhydrochlorid vom Schmelzpunkt 95-105⁰C

Beispiel 19

Auf die in Beispiel 17 beschriebene Weise werden 4,0 g _w 3-Chlor-5-(3-chlorpropyl)-5H-dibenz/b,f_7azepin mit 3,0 g 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin umgesetzt, wobei 2,6 g kristallines 3-Chlor-5-/5-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)propyl7-5H-dibenz/b,f7azepinhydrochlorid mit 1/2 Molekül Kristallwasser erhalten werden. Schmelzpunkt 120-140⁰C.

Beispiel 20

Ein Gemisch von 4,0 g 3-Chlor-5-(3-chlorpropyl)-5H-drbenz-/b,f7azepin_s 3 g 4-Hydroxy-4-p-tolylpiperidin und 40 ml Dimethylformamid wird 15 Stunden bei 9O⁰C gehalten. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 100 ml Isopropyläther gelöst. Zur Lösung wird alkoholische Salzsäure gegeben. Die untere ölige Schicht wird mit 100 ml Wasser gewaschen und in laopropanol gelöst. Der Alkohol wird abdestilliert. Durch Zusatz von 20 ml Chloroform werden Kristalle gebildet·

1O9S5O/1880

Hierbei werden 2,8 g 3--Ghlor-5-/3'-(4-liydroxy-4-p-tolyipiperidino )propyl7-5H-diTDenz/b_ff7azepinhydroGhlorid mit 5/4. Molekül Kristallchloroform erhalten« Die Kristalle schmelzen "bei 204-205⁰G*

Beispiel 21

10 g J-Ghlor-SH-dibenz^fbj^azepin werden mit Natriumainid, das aus 1 g Natrium hergestellt -worden ist, in flüssigem Anraordak umgesetzt. Das Ammoniak wird abdestilliert. Nach Zugabe von 100 ml Toluol wird das Gemisch bis zur vollständigen Entfernung des Ammoniaks am Rückfluß erhitzte Innerhalb von 1 Stunde werden 11 g 3-(4-Cyan-4—phenylpiperidinoJpropylGhlorld zugetropft, worauf das Gemisch eine weitere Stunde am Eücicfluß erhitzt, dann gekühlt und filtriert wird. Das !Piltrat wird eingeengt, durch Saulenchre-matographie gereinigt (200 g Aluminiumoxydf Toluol-Hexan-Gemisch als Elutionsmittel) und in das Hydroohlörid umgewandelt. Die Umkristaliisation aus einem Methanol-Äther-Gemisch ergibt 7,5 g 3-Chlor-5-/3"-(4-cyan-4-phenyl-piperi-

vom Schmelz-

pankt 201⁰C.

1Ο9ΑΙΟ/1βίβ

Claims

Patentansprüche 1) Verbindungen der allgemeinen Formel

R₁

CHp—CHp-CHp-

in der R Wasserstoff oder Chlor, R. eine Hydroxy-, Cyano-, Carbamoyl-, Methoxy- oder Acetylgruppe, Rp eine Phenyl-, Tolyl-, (Trifluormethyl)phenyl-, Benzyl-, Dimethylamino- oder Plperidinogruppe bedeutet oder R* und Rp zusammen die Gruppe -S-CHp-CO-N(R,)- bilden, in der R-, Wasserstoff, ein Phenyl-, Tolyl- oder (Trifluormethyl)phenylrest ist, sowie die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen,

2) Verbindungen nach Anspruch 1 in Form ihrer Hydrochloride.

3) 5-(J5-(4-Hydroxy-4-m-trifluorme thy lphesnyl-piperidino )propyl)-SH-dibenz^f/azepin.

5-(3-(4-Methoxy-4-phenyl-piperidino)propyl)-5H-dibenz/B,f7-azepin. . -

5)5-(5-(4-Carbamoyl-4-phenyl-piperidino)propyl)-5H-dibenz-

6) 5-(5-(4-Hydroxy-4-benzyl-piperidino)propyl)-5H-dibenz/B,f7 azepin.

7) 5-(3-(4-Cyano-4-phenyl-piperidino)propyl)-5H-dibenz/B,f7r· azepin.

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8) 5-(3-(4-Aeetyl-4-paenyl-piperidino)prbpyl)-5H-dibenz^B,fjazepin.

9) 5-(3-(4-Hydroxy-4-p-tolyl-piperidino)propyl)-SH-dibenz^B _r£J-* azepin.

10) 5-(3- (4-Carbamoyl-4-piperidino-piperidirio)propyl )-5H-dibefiz-

11) 5-(3-(4-CarbaraQyl-4-dimethylarnino.pipbridi]io)propyl)-5H-

12) 5-(3-(3-OxoWl"w.thiä-4,S-diazaspiro^i,57decan-8-y'l)propyl)-''

13) 5- (3-^: (^-Hydroxy-^-phenyl-piperidino )propyl)-SH-dibenz^B, fj azepin. ' ■ ■ - " ■

5-(3-{3-Oxo-4-p-tolyl-l-thia-4,8-diazaspiro^4,57decan-8-yl propyl)-5H-dibenz^5,f7azepin.

15) 5-(3-(3-Oxo-^ίl·-m-trifluormethylphenyl-l-thia-^{^}^·,8-diazäspiro-ⁱ ^5,57decan-8-yl)propyl)-5H-dibenz^b,f7azepin.

16) 3-Chloro-5-(3- (4-carbomoyl—ⁱl-piperidino-piperidino)propyi')-

/B,f7azepin.

17) 3-Chloro-5-(3-(4-Oarbamoyl-4-dimethyl-amino-piperidino)pro-

, f7azepin »

18) 3-Chloro-5-(3-(4-acetyl-4-phenyl-piperidino)propyl)-5H-jf 7azepin,

•19) 3-Chloro-5-(3-(4-hydroxy-4-m-trifluoromethylphenyl-piperi dino )propyl)~5H-dibenz,/B,f7azepin.

■109850/1-880

20) J-Chloro-S-(5-(4-hydroxy~4-phenyl-piperidino)propyl)-5H-

21) ^-Chloro-S-(>(^-hydroxy-^-p-tolyl-piperidino)propyl)-5H-dibenz^S,f/azepin.

22) J-Chloro-S-O-(4-cyano-4-phenyl-piperidino)propyl)-5H-dibenz_</5,f7azepin. '

23) Verfahren zur Herstellung von Dibenzazepinverbindungen der allgemeinen Formel

/—ν ⁱ

in der R für H oder Cl, FL für OH, Cyan, Carbamoyl, Methoxy oder Acetyl und Rg für Phenyl, Tolyl, (Trifluormethyl)phenyl, Benzyl, Dimethylamine oder Piperidino steht, wobei R^, und Rg gemeinsam die Gruppe der Formel -S-CHg-CO-N(R^)- bilden, in der R, für H, Phenyl, Tolyl oder (Trifluormethyl)phenyl steht, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel

worin X Wasserstoff, ein Alkalimetall oder die Gruppe -CHg-CHg-CHg-Q bedeutet und Q hier ein reaktionsfähiger Rest ist, mit Verbindungen der Formel

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ο::

worin Y für den Pall, daß X Wasserstoff oder ein Alkalimetall ist, die Gruppe Q-CH₂-CH₂-CHg- und für den Fall, daß X die Gruppe -CHp-CHg-CHg-Q ist, ein Viasserstoffatom bedeutet, wobei wieder Q die obenerwähnte Bedeutung eines reaktionsfähigen Restes hat, umsetzt.

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