DE2143204B2 - N-Fluoralkyl-phenylisopropylamin-Derivate und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel auf deren Basis - Google Patents

N-Fluoralkyl-phenylisopropylamin-Derivate und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel auf deren Basis

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    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains

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Description

(D
in der Alk ein gerader oder verzweigter Alkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, R1 Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe, R2 Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei die einzelnen Reste R2 gleich oder verschieden sein können und /11 die Zahlen I oder 2 bedeuten, und deren Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
F— Alk— Z
mit einer Verbindung der Formel
(H)
(III)
wobei RJ ein Sauerstoffatom oder der Rest R1 + Wasserstoff ist und eine der Gruppen Z oder X stets eine Aminogruppe und die andere entweder Chlor, Brom oder eine Alkyl- bzw. Arylsulfonyloxygruppe ist, X außerdem mit der einen Bindung von R' auch ein Sauerstoffatom bedeuten kann, mit oder ohne Lösungs- bzw. Suspensionsmittel umsetzt und, falls R1 ein Sauerstoffatom bedeutet, dieses zur Hydroxygruppe reduziert, oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
F —Alk —NH,
(IV)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
(V)
worin Rj ein Sauerstoffatom oder R' + Wasserstoff ist, umsetzt und gleichzeitig bzw. anschließend reduziert oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
F —Alk'—V
(VI)
worin Alk' der Gruppe Alk entspricht, jedoch ein Kohlenstoffatom weniger enthält und V entweder die Gruppe —CRΌ oder A bedeutet, wobei R' Wasserstoff oder eine C|-CV/\lkylgruppe ist und Λ die Gruppe -COOH, -CC)Cl, COBr, eine Carbalkoxygruppc oder die Cyanogruppe ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H,N —CH
CH,
(VII)
worin R1 ein Sauerstoffatom oder R1 + Wasserstoff ist, umsetzt und gleichzeitig bzw. anschließend reduziert,
und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
3. Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen nach Anspruch 1.
20 Aus der belgischen Patentschrift 5 88 736 sind Phenyläthylaniinderivate der allgemeinen Formel
R'
CH -R"
HN -AIk-X
bekannt, worin R' Wasserstoff, ein Halogenatom, cine Hydroxyl- oder eine niedere Alkylgruppe, R"
j-, Wasserstoff oder eine Methylgruppe, Alk eine niedere Alkylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und X eine Hydroxylgruppe oder ein Chlor- oder Bromatom bedeutet. Diese Verbindungen erhöhen die Aktivität des Zentralnervensystems.
Die im Patentanspruch I definierten erfindungsgemäüen Verbindungen besitzen demgegenüber günstige appetitzügelnde Eigenschaften bei besserer Verträglichkeit. Teilweise ist die appetitzügelnde Wirkung mit einer milden stimulierenden Wirkung verbunden.
Einige Verbindungen zeigen auch broncholytischc Effekte. Die überlegene Wirksamkeit zu den in der BE-Patentschrift 5 88 736 beschriebenen und sonsigen bekannten einschlägig wirksamen Verbindungen konnte in Vergleichsversuchen belegt werden.
r,n Als Alkyl- bzw. Alkoxygruppen kommen insbesondere solche mit I bis 2 Kohlenstoffatomen in Betracht.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann nach den Verfahren des Patentanspruchs 2 erfolgen.
Bei den Verfahren des Patentanspruchs 2 ist es häufig zweckmäßig, die phenolischen Hydroxylgruppen sowie die Aminogruppen durch an sich bekannte Gruppen zu schützen. Häufig sind solche Schutz-
bo gruppen bereits für die Herstellung der Ausgangsverbindungen erforderlich. Diese Schutzgruppen sind aus den Endprodukten leicht abspaltbar. Es handelt sich entweder um leicht solvolytisch abspaltbare Acylgruppen oder hydrierend abspaltnare Gruppen, wie zum Beispiel den Benzylrest. Die solvolytisch abspaltbaren Schutzgruppen werden beispielsweise durch Verseifung mit verdünnten Säuren bei Raumtemperatur oder auch unter kurzem Erhitzen abgc-
spalten. Je nach Art der Schutzgruppen erfolgt bereits aber auch Abspaltung während der Verfahrensreaktion. Letzteres ist beispielsweise der Fall, wenn die Aminogruppe sowie gegebenenfalls auch die phenolischen Hydroxygruppen durch eine Benzylgruppe oder den Carbobenzoxyrest geschützt sind und das Verfahren eine katalytisch^ Reduktionsstufe enthält. Wird die Schutzgruppe nicht während der Reaktion abgespalten, so ist eine einfache Nachbehandlung des Reaktionsproduktes erforderlich, wobei dann die Abspaltung der Schutzgruppefii) beispielsweise unter Bedingungen, wie sie oben angegeben sind, erfolgt.
Als Schulzgruppen für die Aniinogruppe kommen beispielsweise in Frage: Benzyl-, \-PhenylathyI-, im Benzolkern substituierte Benzylgruppen wie z. B. die p-Brom- oder p-Nitrobenzylgruppe, die Carbobenzoxy-, Carbotienzthio-, Trilluoracetylgruppe, der PhthalylresL der Trityl- oder p-Toluolsulfonylrest. Für die phenolischeii Hydroxygruppen kommen grundsätzlich dieselben Reste in Betracht; zusätzlich sind hier beispielsweise auch einfache Acylgruppen wie z. B. die Acetylgruppe geeignet.
Die Verfahrensvariante a wird mit oder ohne Lösungsmittel bei erhöhten Temperaturen durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen organische Lösungsmittel, z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Äthanol oder Butylalkohol in Betracht. Im allgemeinen wird bei Temperaturen zwischen 50 und 2(M) C gearbeitet. Gegebenenfalls empfiehlt es sich, in Gegenwart eines Säureakzeptors, beispielsweise Pottasche oder Soda, zu arbeiten. Als Säureakzeptor kann auch überschüssiges Amin dienen.
Als Verbindungen, bei denen Z oder X eine Sulfonyloxygruppc ist, kommen insbesondere die entsprechenden gesättigten aliphatischen Sulfinsäurederivate, insbesondere mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die aromalischen Sulfensäurederivate, ζ. B. Benzolsulfonsäure- oder die niederen Alkylbenzolsulfonsi!.urederivate(zum Beispiel Tosyloxygruppe), in Betracht. Bei Verwendung einer Ausgangssubstanz mit Epoxygriippe kommt als Temperaturbereich vorzugsweise 0 bis 100 C in Betracht. Insbesondere empfiehlt es sich hier, solche Ausgangssubstanzen der Formel Hl zu verwenden, bei denen die OH-Gruppen geschützt sind.
Bei den Verfahrensvarianlen b und c werden die Reaklionsparlner bei normalem oder erhöhtem Druck bei Temperaturen, die etwa zwischen 0 und 100', vorzugsweise bei 30 bis 100" liegen, umgesetzt. Diese Verfahren können in Lösung oder Suspension unter Verwendung der üblichen Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgcmische durchgeführt werden. Als Reduktionsmittel verwendet man beispielsweise nascierenden Wasserstoff in neutralem oder basischem Medium, elektronische Reduktion, Natrium-Alkohol, Natrium- oder Aluminiuniamalgam, Wasserstoff in Gegenwart von üblichen Hydrierungskatalysatoren (z. B. Raney-Nickel, Platin, Palladium) oder komplexe Hydride wie ?. B. Lithiumaluniiniumhydrid. Sollen gleichzeitig mit der hydrierenden Kondensation Benzylgruppen entfernt werden, sind vorzugsweise Palladiumkatalysaloren zu verwenden, indem man zuerst das unmittelbare Kondensationsprodukt herstellt und dieses dann erst, gegebenenfalls nach vorhergehender Isolierung und Reinigung, reduziert.
Falls bei dem Verfahren c eine Ausgangsverbinduiig der Formel Vl eingesetzt wird, worin V die Gruppe — CR'O ist und R' eine Ci-C4-Alkylgruppe bedeutet, darf die Gesamtzahl der C-Atome von Alk' und der (iruppe —CR'O die Zahl 6 nicht überschreiten.
Falls Ausgangsverbindungen eingesetzt werden, bei denen R3 ein Sauerstoffatom ist, müssen diese Gruppen -, zur Hydroxylgruppe reduziert werden. Im allgemeinen wird hierbei die katalytisch^ Hydrierung bevorzugt. Als Katalysatoren kommen beispelsweise die üblichen fcinverteilten Metallkatalysatoren wie Edelmetallkatalysatoren, zum Beispiel Platin oder insbesondere
ii, Palladiuni, in Frage. Das Verfahren kann bei normalen oder erhöhten Temperaturen durchgeführt werden. Zweckmäßig arbeitet man in einem Temperaturbereich von etwa 40 bis HX)''C. Enthalten die phenolischen Hydroxylgruppen und/oder die Aminogruppe
ι-, beispielsweise Benzylschutzgruppen, so werden diese bei der katalytischen Hydrierung gleichzeitig abgespalten, wenn z. B. ein Palladiumkatalysator verwendet wird.
Diese Reduktion der Ketogruppe ist jedoch auf andere Weise ebenfalls möglich, beispielsweise durch komplexe Metallhydride wie Lithiumaluminitrmhydrid oder Natriumborhydrid, nascierenden Wasserstoffoder durch Aluminiumalkoholate. Diese Reduktion kann unmittelbar ohne vorherige Isolierung der
2-, Ketozwischenverbiiidung durchgeführt werden. Eventuell vorhandene Schutzgruppen werden gegebenenfalls hierbei mit abgespalten.
Die Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die Salze übergeführt werden. Als Anionen
in für die Salze kommen die hierfür bekannten und therapeutisch verwendbaren Säurereste in Frage wie L B. Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Essig-, p-Toluolsulfon-, Bernstein-, Malein-, Malon-, Fiimar-, Milch- oder Weinsäure.
j Aus den Salzen der Verbindungen können in üblicher Weise wieder die freien Basen hcrgesellt werden, beispielsweise durch Behandeln einer methanolischen Lösung mit Soda oder Natronlauge.
Diejenigen Verbindungen, die asymmetrische Koh-
4D lenstoffatome enthalten und in der Regel als Racemale anfallen, können in an sich bekannter Weise, zum Beispiel mit Hilfe einer optisch aktiven Säure, in die optisch aktiven Isomeren gespalten werden. Es ist aber auch möglich, von vornherein optisch aktive oder j auch diastereomere Ausgangsstoffe einzusetzen, wobei dann als Endprodukt eine entsprechende reine optisch aktive Form bzw. diastereomere Konfiguration erhalten wird. Es können auch stereoisomere Racemate auftreten, wenn in den hergestellten Verbindungen zwei
ίο oder mehr asymmetrische Kohlenstoffatome vorhanden sind. Trennung ist auf üblichem Weg, zum Beispiel durch Umkristallisalion möglich.
Die Ausgangssstoffe der Formel III, worin X ein Halogenatom und R-'eine Hydroxygruppe + Wasser-
r)r> stoff ist, können, falls sie noch nicht bekannt sind, beispielsweise aus den entsprechenden l-Oxo-l-(hydroxyphenyl)-2-halogen-alkanen, bei denen die Oxygruppen vorzugsweise geschützt sind, durch Reduktion der Ketogruppe mit Natriumborhydrid erhalten
M) werden. Ausgangsverbindungen der Formel III, bei denen X mit der einen Bindung von R! ein Sauerstoffatom bildet (die andere R3-Bindung ist Wasserstoff), können in üblicher Weise aus Halogenhydrineii der Formel III, worin X gleich Halogen und R3 OH + H
b5 ist, hergestellt werden (siehe hierzu H ο üben — VVey I, Band 6/3, Seite 374 und folgende): Behandlung des Halogenhydrins mit alkalischen Mitteln, beispielsweise alkoholischer KOH bei tieferen Temperaturen.
Die phenolischen Hydroxylgruppen werden bevorzugt geschützt und gegebenenfalls anschließend wieder entfernt.
F.rfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen können eine oder mehrere der crfindungsgcmäßen Verbindungen oder tach Mischungen derselben mit anderen pharmazeutisch wirksamen Stoffen enthalten. Zur Herstellung der pharmzeutischen Zubereitungen können die üblichen pharmazeutischen Träger- und Hilfsstoffe verwendet werden. Die Arzneimittel können cntcral, parenteral, oral oder pcrlingual angewendet werden.
Derartige Träger- und Hilfsstoffe sind z. B. in Ullmanns Encyklopädie der technischen Chemie, Band 4 (1953), Seite 1 bis 39, Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 52 (1963), Seile 918 u. Π"., H. v. Czctsch Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrendendc Gebiete sowie in Pharm. Ind., Heft 2, 1961, Seite 72 u. ff. angegeben.
Darüber hinaus ist der Zusatz von Konservierungsmitteln, Puffersubstanzcn, Geschmackskorrigcnzicn. Antioxidantien und Komplexbildnern (z. B. Äthylcniliaminotctraessigsäurc) möglich.
Die niedrigste, bereits wirksame appetithemmende Dosis ist beispielsweise 0,5 mg/kg oral.
Als allgemeiner Dosisbereich für Wirkung kommen 0,5 bis 5(K) mg/kg oral in Frage.
Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten im allgemeinen zwischen I und 50% der crfindungsgcmüßen aktiven Komponenten).
In der Einheitsdosis pro Substanz beträgt tk Menge dcrerfindimgsgcmäßcn aktiven Komponente beispielsweise bei oraler Verabreichung 10 bis 150 mg.
Beispielsweise können als Tagessosis 3mal täglich 1 bis 2 Tabletten mit einem Gehalt von 30 bis 900 mg wirksamer Substanz empfohlen werden.
Die akute Toxizilät der erfindungsgcmäücn Verbindungen an der Maus (ausgedrückt durch die 1.D51, mg/kg) liegt beispielsweise bei oraler Applikation bei 120 mg/kg oder darüber.
Hcrslcllungsbcis;pielc
Beispiel I
(2-Fluorälhyl)-[ l-mcthyl-2-(o-mclhoxy)-älhyl]-ii min
F-CH2-CH, - NH-CH-CH2
CH.,
OCH,
12,3 g I-Fluor-2-bromälhan und 16,3 go-Mcthoxyphenyl-isopropylamin werden unter Zusatz von 20,7 g Kaliumcarbonat und 1 ml Wasser in 50 ml Toluol IO Stunden unter Rühren und Rückfluß gekocht. Man löst die anorganischen Salze durch Zugabe von 30 ml Wasser, trennt die wäßrige Phase ab und destilliert das Toluol im Vakuum ab. Den Rückstand löst man in Aceton, filtriert und säuert mit alkoholischer Salzsäure an. Das auskristallisierte Salz wird abgesaugt und ans Isopropylalkohol umkrislallisiert.
Das Hydrochlorid schmilzt bei 168-170 C.
Dieses Produkt kann auch durch hydrierende Kondensation von Fhioracetaldehyd mit o-Methoxyphcnyl-isopropylamin in aikoholseher Lösung unter Ver-
Wendung von PalJadiiim-Kohlc-Kalalysator erhallen werden:
6,2 g Fluoracctaldchyd werden zu 16,5 go-Mclhoxjphcnyi-isopropylamin in 50 ml Äthanol gegeben und nach Zusatz von lg'5%igem Palladium-Kohlc-Kalahsator bei 5 C hydriert. Man nitriert, säuert mit Salzsäure an und destilliert im Vakuum das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 9,8 g; 1". 167 169 C.
Beispiel 2
(5-Fliiorpcntyl)-[ 1 -mcthyl-2-(o-melhoxy-phcnyl)-äthyl]-amin
F — (CH2), — NH — CH — CH2
OCH,
Dicsc Verbindung wird aus 16.9 g 1-1 luor-5-brompentan, 16,5 g o-Melhoxy-phcnvl-isopropylamin und 20.7 g Kaliumcarbonat durch Umsetzung in Toluol analog der in Beispiel 1 beschriebenen Vorschrift erhalten.
Das Hydrochlorid schmilzt bei 115 11 7 C.
Beispiel 3
(2-I;hioräthyl)-[l-mclhyl-2-(p-tolyl)-älhyl]-amin
F-CHj-CH7-NH-CH-CH,-
Diesc Verbindung wird durch Umsetzung von I-Fhior-2-bromäthaii mit p-Mclhyl-phenyl-isopropylamin nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhalten.
Das Hydrochlorid schmilzt bei 175 177 C.
Beispiel 4
(4-Fhiorhutyl)-[l-inelhyl-2-(p-lolyl)-üthyl]-amin
F — (CH2)4 — NH — CH — Cl I2
CH,
Diese Verbindung wird durch Umsetzung von I -Fhior-4-brombutan mit p-Mcthy 1-phcnyl-isopropy!- amin nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhalten.
Das Hydrochlorid schmilzt bei 203-205 C.
Beispiel 5
(5-I-luorpcntyl)-(l-mclliyl-2-phcnyl-äthyl)-amin
F — (CH2)5 — NH — CH ■- CH2-CH,
Diese Verbindung wird durch Umsetzung von l-Fhior-5-brompenlan mit Phenylisopropylamin nach dem im Beispiel I beschriebenen Verfahren erhallen.
Das Hydrochlorid schmilzt bei 155 156 C.
Beispiel 6
l-(2-Fhioräthyl)-(l-methyl-2-lndroxy-2-phcnyl-äthy1|-amin
F-CH2-CH2-NH -CH—CH — \
CH, OH
Beispiel 8
(3-Fluorpropy I)-[I -nielln l-2-( 3.4-dihydroxy-phcny!)-älhy IJ-amin
OH
F — (CH2)., — NH — CH - CH2
V- OH
Diese Verbindung wird durch Umsetzung von l-Fliior-2-bromäthan mit 1-Norephedrin nach dem im Beispiel I beschriebenen Verfahren erhallen.
Das H\drochlorid schmilzt bei 197 IW C.
Beispiel 7
(6-Fl uorhexy I)-[I -mcthy 1-2-1 p-hydro\y-phcn y I)-ätlnlj-amin
F — (CH2In - NH — CH — CH2 —'
CH,
-OH
9.15 g l-Fluor-6-bromhexan werden zusammen mit 12 g p-Benz\lox\amphetamin unter Zusatz von 10.3 g Kaliumcarbonat 8 Stunden unter Rühren und Rückfluß gekocht. Man gibt 15 ml Wasser zu. rührt noch so lange, bis sich die anorganischen Salze gelöst haben, trennt die wäßrige Phase im Scheidetrichtcr ab und destilliert das Toluol im Vakuum ab. Der Rückstand wird in Isopropanol gelöst, die erhaltene Basenlösung filtriert und mit alkoholischer Salzsäure angesäuert. Nach Aufbewahrung im Kühlschrank saugt man am nächsten Tag ab und trocknet. Man erhält 13 g 16 - Fluorhcwll -(I- methyl - 2- ρ- benzyloxy - phenyläthyli-amin-hydrochlorid. das durch Umkristallisieren aus lospropano! gereinigt wird und bei 173 !75 C schmilzt.
Zur Abspaltung der Benzy !gruppe werden 8.6 g des erhaltenen Produkts in einer Mischung aus 300 ml Methanol und 50 ml dest. Wasser warm gelöst und nach Zusatz von 1 g Palladium-BaSOj-Katalysator bei 50 hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme filtriert man und dampft im Vakuum ein. Der feste Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert.
Das H\drochlorid schmilzt bei 136 138 C.
Nach dem im Beispiel 7 beschriebenen Verfahrer wird aus 1 -Fluor-3-brompropan und 3,4-Dibenzyloxypheiiylisopropylamin das [3-FIuorpropy!]-[ !-methyl-2 - (3.4 - dibenzyloxy - phenyl) - äthyll - amin - hydro chlorid vom Schmp. 125 127 C erhalten. Die Benzyl gruppen werden wie im Beispiel 7 beschrieben durch katalytische Hydrierung abgespalten.
Das Hydrochlorid schmilzt bei 158 160 C.
Beispiel 9
l-(5-Fluorpenty!)-l-methyl-2-hydroxy-2-phcnyl-äthyl)-amin
F-(CH2K-N-CH
CH, OH
in 12.6 g Fluorpeiitylamiii und 15,Og Phenyl-aeclyl carbinol werden in 70 ml Äthanol gelöst. Man gib 0.8 g 5"nigen Palladium-Kohle-Katalysalor zu um hydriert bei Raumtemperatur. Nach beeendcter Was serstoffaufnahme wird filtriert, mit Salzsäure auge
η säuert, im Vakuum eingedampft und aus Isopropaiio umkrislallisiert. Man erhält 8.5 u des Hydrochlorid: vom F. 205 207 C.
Beispiel 10
(2-Fhior-äthyl)-[l-methyl-2-(3,4-dihydroxy-phciiyl)-äthyl]-amin
OH
4-, F-(CH2I2-NH-CH-CH2
CH3
Die Verbindung wird analog Beispiel 8 hergestellt Das Hydrochlorid schmilzt bei 160—163° C.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. N-Fluoralkyl-phenylisopropylamin-Derivate der allgemeinen Formel
F—Alk —NH-CH-CH
CHj R1
(R2L
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