DE1468022C

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Publication number: DE1468022C
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Description

Die Erfindung betrifft Hydrazinverbindungen der allgemeinen Formel I

H₃C-NH-NH-CH₂^ ^-CH₂-CQ-NHX

in der X ein Wasserstoffatom, die Isopropyl- oder die tertiäre Butylgruppe bedeutet sowie Salze dieser Verbindungen.

Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung solcher Hydrazinverbindungen sowie cytostatisch wirksame Arzneimittel, enthaltend solche Hydrazinverbindungen.

Bevorzugte Verbindungen sind das

l-{p-[(Isopropylcarbamoyl)-methyl]-benzyl}-

2-methyl-hydrazin
und das
l-{-[(tert.-Butylcarbamoyl)-methyl]-benzyl}-

2-methyl-hydrazin.

Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise in einer Verbindung der allgemeinen Formel II

H₃C-N-N-CH₂^ ^- CH₂ -CO-

NHX

R R

in der X die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R einen Arylalkoxycarbonylrest darstellt, die Reste R durch Hydrogenolyse oder Acidolyse abspaltet oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III

H₃C-NH-N = CH

-CO-NHX

(in)

in der X die vorstehend angegebene Bedeutung hat, hydriert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Salz überführt.

Ausgangsverbindungen der Formel II können beispielsweise wie folgt hergestellt werden: 1 Mol 1,4-bis-Chlormethylbenzol wird mit 1 Mol des Natriumsalzes des 1,2 - bis - (Aryloxycarbonyl) - 2 - methyl - hydrazine kondensiert (deutsches Patent 1 215 725). Das 1,2-bis-Aryloxycarbonyl-1 - [p-chlormethyl-benzyl] -2-methylhydrazin wird mit Kaliumcyanid in das l,2-bis-(Aryloxycarbonyl) -1 - [p - cyanomethyl - benzyl] - 2 - methylhydrazin überführt, dessen Cyanogruppe durch Behandeln mit alkoholischer Salzsäure und anschließend mit alkoholischem Alkali in die Carboxylgruppe umgewandelt wird. Durch Einwirken von Thionylchlorid entsteht das l,2-bis-(Aryloxycarbonyl)-l-[p-chlorcarbonylmethyl - benzyl] - 2 - methyl - hydrazin, das durch Kondensation mit geeigneten Aminen in die gewünschten durch Schutzgruppen substituierten [Carbamoylmethyl-benzyl]-methyl-hydrazine, ζ. B. in das 1,2 - bis - (Benzyloxycarbonyl) -1 - {p - [(isopropylcarbamoyl) - methyl] - benzyl} - 2 - methyl - hydrazin übergeführt werden.

Ausgangsverbindungen der Formel III können beispielsweise wie folgt hergestellt werden: p-Chlormethyl-phenylessigsäure wird durch Einleiten von äthylalkoholischer Salzsäure in den p-Chlormethylphenylessigsäureäthylester übergeführt und anschließend nach Sommelet in den p-Formyl-phenylessigsäureäthylester umgewandelt. Der Ester wird verseift, mit Thionylchlorid behandelt und mit geeigneten Aminen in die entsprechenden p-Carbamoylmethylbenzaldehyde übergeführt, die mit Methylhydrazin zu den gewünschten [Carbamoylmethylbenzylj-hydrazonen, beispielsweise zu dem l-{p-[(Isopropylcarbamoy 1) - methyl] - benzyl} - 2 - methyl - hydrazon kondensiert werden.

Die in Verbindungen der Formel II vorhandenen Schutzgruppen R können in an sich bekannter Weise, z. B. durch Hydrogenolyse oder Acidolyse abgespalten werden.

Die Hydrogenolyse wird zweckmäßig mit katalytisch erregtem Wasserstoff durchgeführt. Als Katalysator wird vorzugsweise Palladiumschwarz verwendet. Die Acidolyse kann in saurem wasserfreiem Medium durchgeführt werden, z. B. mit Hilfe einer HaIogenwasserstoffsäure in Gegenwart einer niederen Carbonsäure, vornehmlich mit Hilfe von Bromwasserstoff in Eisessig, und zwar bei Raum- oder erhöhter Temperatur. Die Bedingungen richten sich nach den im Molekül vorhandenen Substituenten.

Es ist möglich, daß unter den Bedingungen für die Abspaltung der Schutzgruppen gleichzeitig auch die Substituenten X, Y und Z in die gewünschte Endform übergeführt werden.

Die Hydrazone der Formel III können in an sich bekannter Weise durch Hydrierung, zweckmäßig in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren, wie Platinoxyd, oder Palladiumkohle, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Methyl- oder Äthylalkohol, in die gewünschten Endprodukte übergeführt werden.

Die erfindungsgemäß erhältlichen substituierten Hydrazinverbindungen der Formel I bilden Salze, sowohl mit organischen Säuren, z. B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, mit anderen Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder Phosphorsäure, als auch mit organischen Säuren, z. B. mit Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Kampfersulfosäure, Äthansulfosäure, Toluolsulfosäure, Mandelsäure und anderen. Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogenide, insbesondere die Hydrochloride und Hydrobromide und ferner die Oxalate.

Die Säureadditionsssalze werden vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durch Behandeln des Hydrazinderivats mit der entsprechenden Säure hergestellt.

Die Hydrazinverbindungen der allgemeinen Formel I sind cytostatisch wirksam. Das l-{p-[(Isopropylcarbamoyl) - methyl] - benzyl} - 2 - methyl - hydrazin hemmt bei Ratten das Wachstum eines implantierten Walker-Carcinosarkoms nach intraperitonealer Applizierung von 20 mg/kg/Tag vollständig. In gleicher Weise führt auch die tägliche Verabreichung von 20 mg 1 - {p - [(tert. - Butylcarbamoyl) - methyl] - benzyl} - 2 - methyl - hydrazin oder 25 mg 1 - [p - (Carbamoyl-methyl)-benzyl]-2-methyl-hydrazin pro Kilogramm Körpergewicht bei Ratten zu einer vollständigen Hemmung des Walker-Carcinosarkoms.
Die neuen Hydrazinverbindungen sind zudem ausgezeichnet verträglich. Sie haben im Gegensatz zu Trisäthyleniminobenzochinon keinen schädigenden Einfluß auf das Blut, und sie sind noch in einer Konzentration, die die therapeutische Dosis um ein Viel-.

faches übersteigt, verträglich. Ein weiterer Vorteil liegt darin, daß die Verfahrensprodukte mit anderen Cytostatica keine Kreuzresistenz aufweisen.

Die Verfahrensprodukte können deshalb als Mittel für die Behandlung von Krebserkrankungen, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden.

Beispiel 1

22 g 1,2 - bis - (Benzyloxycarbonyl) -1 - [p - (carbamoylmethyl) - benzyl] - 2 - methyl - hydrazin werden in 25 ml Eisessig gelöst und mit 75 ml einer 33%igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig versetzt. Man läßt 4 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, filtriert dann die ausgefallenen Kristalle ab und wäschtsie;mit Eisessig und mit Äther. Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man das l-[p-(Carbamoylmethyl) - benzyl] - 2 - methyl - hydrazin - hydrobromid; Schmelzpunkt 192 bis 194° C.

Das oben eingesetzte Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden: Eine Lösung von 96 g 1,2-bis-(Benzyloxycarbonyl) -1 - (p - formyl - benzyl) - 2 - methylhydrazin in 200 ml bis-(2-Methoxyäthyl)-äther wird unter Kühlung in einem Eisbad mit einer Lösung von 4,25 g Natriumborhydrid in 10 ml Wasser versetzt und 1 Stunde gerührt. Dann gießt man auf 2 1 Wasser, säuert mit Salzsäure an und äthert aus. Der Ätherextrakt wird mit Wasser, Sodalösung und wieder mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene öl (91 g) wird in 200 ml absolutem Äther gelöst und mit 17 ml Thionylchlorid 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das auf diese Weise gebildete 1,2 - bis - (Benzyloxycarbonyl) -1 - [(p - chlormethyl)-benzyl]-2-methyl-hydrazin kann auch auf folgendem Wege hergestellt werden: 35 g 1,4-bis-Chlormethylbenzol in 100 ml absolutem Dimethylformamid werden mit einer Lösung von 36,7 g des Natriumsalzes des 1,2 - bis - Benzyloxycarbonyl - 2 - methylhydrazins 1 Stunde auf 70⁰C erwärmt. Das Dimethylformamid wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wird an Silicagel (Merck, Korngröße 0,2 bis 0,5 mm) adsorbiert. Das durch Elution mit Benzol erhaltene l,'2-bis-(Benzyloxycarbonyl)-1 - (p - chlormethyl - benzyl) - 2 - methyl - hydrazin (22 g) wird mit einer Lösung von 10 g Natriumcyanid in 300 ml Dimethylformamid 20 Stunden bei Zimmertemperatur verrührt. Dann wird auf 5 1 Wasser gegossen, ausgehärtet und mit Wasser gewaschen. Der nach Trocknen und Abdampfen des Äthers erhaltene Rückstand ist ein gelbes öl und besteht aus 1,2-bis-(Benzyloxycarbonyl) - 1 - [p - (cyanmethyl) - benzyl]-2-methyl-hydrazin. Das erhaltene Produkt wird durch Einwirkung von alkalischem Wasserstoffperoxyd in das 1,2-bis - (Benzyloxy - carbonyl) -1 - [ρ - (carbamoylmethyl)-benzyl]-2-methyl-hydrazin übergeführt.

B ei spiel 2

12,8 g 1,2 - bis - (Benzyloxycarbonyl) -1 - {p - [(tert.-butylcarbamoyl) - methyl] - benzyl} - 2- methyl - hydrazin werden in 100 ml Methanol gelöst und nach Zusatz von 2 g 5%igem Palladium-Kohle-Katalysator in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abfiltriert, das Filtrat mit einem Äquivalent äthanolischer Salzsäure versetzt und auf etwa 30 ml eingeengt. Durch Zugabe von 250 ml absolutem Äther erhält man eine kristalline Fällung, die abfiltriert und aus Methanol/Äther umkristallisiert wird. Das so erhaltene l-{p-[(tert.-Butylcarbamoyl)-methyl]-benzyl} - 2 - methyl - hydrazin - hydrochlorid schmilzt bei 149 bis 151⁰C.

Das im Beispiel 2 eingesetzte Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden: 9,3 g des im Beispiel 1 hergestellten l,2-bis-(Benzyloxycarbonyl)-1 - [p - (cyano - methyl) - benzyl] - 2 - methyl - hydrazine werden in einer Mischung von 11g Eisessig und 2,5 g tert.-Butylalkohol gelöst. Dazu gibt man unter Kühlen mit einem Eisbad 3,1 g konzentrierte Schwefelsäure und läßt dann 20 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Dann gießt man auf Eiswasser, äthert aus und wäscht den Ätherextrakt mit Wasser, Sodalösung und wieder mit Wasser. Das nach dem Trocknen durch Eindampfen der Ätherlösung erhaltene gelbe öl besteht aus l,2-bis-(Benzyloxycarbonyl)-1 - {p - [(tert. - butylcarbamoyl) - methyl] - benzyl}-2-methyl-hydrazin.

Beispiel 3

24,2 g 1,2-bis - (Benzyloxycarbonyl) -1 - {p - [(isopropylcarbamoyl) - methyl] - benzyl} - 2 - methyl - hydrazin werden mit 150 ml 33%igem Bromwasserstoff in Eisessig versetzt. Das Gemisch bleibt unter gelegentlichem Umschütteln 14 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Hierbei scheidet sich kristallines 1 - {p - [(Isopropylcarbamoyl) - methyl] - benzyl} - 2 - methylhydrazin-hydrobromid ab. Die reine, durch mehrmaliges Umkristallisieren aus Methylalkohol/Äther gewonnene farblose kristalline Verbindung schmilzt bei 197° C (Zersetzung).

Das als Ausgangsprodukt eingesetzte l,2-bis-(Benzyloxycarbonyl) -1 - {p - [(isopropylcarbonyl) - methyl]-benzyl}-2-methyl-hydrazin kann wie folgt hergestellt werden: Zu einer Lösung von 6,8 g Natriumhydrid in 140 ml absolutem Dimethylformamid wird unter Rühren eine Lösung von 89,5 g Dicarbobenzoxymethylhydrazin in 280 ml Dimethylformamid eingetropft. In die entstandene Lösung des Natriumsalzes des Dicarbobenzoxymethylhydrazins werden bei 80°C unter lebhaftem Rühren 60,3 g (p-Chlormethylphenyl)-essigsäure-äthylester in 140 ml absolutem Dimethylformamid innerhalb 30 Minuten eingetropft. Anschließend wird das Gemisch noch weitere 30 Minuten bei 80° C weitergerührt, darauf abgekühlt und mit einigen Tropfen Eisessig neutralisiert. Das Dimethylformamid wird bei 10 Torr abdestilliert. _Λ

Der ölige Rückstand wird zwischen 1500 ml Wasser und 500 ml Methylenchlorid verteilt. Das Methylchlorid-Eluat wird abgetrennt. Die wässerige Schicht wird zweimal mit je 300 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid-Eluate werden nochmals in 500 ml Wasser gewaschen, mit Hilfe von Natriumsulfat entwässert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 900 ml absolutem Methylalkohol gelöst und mit einer Lösung von 16 g Kaliumhydroxyd in 50 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch bleibt 16 Stunden bei 4°C stehen. Anschließend wird der Methylalkohol nach Verdünnen mit 300 ml Wasser bei 10 Torr abdestilliert. Die wässerige Lösung wird nach Zugabe von weiteren 700 ml Wasser zur Entfernung von unverseiften Anteilen zweimal mit je 250 ml Essigsäureäthylester extrahiert.

Die wässerige Schicht wird abgetrennt, durch Zugabe von konzentrierter wässeriger Salzsäure sauer gestellt und erschöpfend einmal mit 1000 ml Essigsäureäthylester und zweimal mit je 500 ml Essig-

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säureäthylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureäthylester-Eluate werden wiederholt mit Wasser bis zur neutralen Reaktion durchschüttelt, mit Hilfe von Natriumsulfat entwässert und bei 10 Torr eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Benzol aufgenommen und an 1,5 kg Silicagel (Merck, Kerngröße 0,2 bis 0,5 mm) adsorbiert. Die durch Eluieren mit einem Benzol-Äthyläther-Gemisch 8 : 2 erhaltene 1,2 - bis - (Benzyloxycarbonyl) -1 - (p - carboxymethylbenzyl)-2-methyl-hydrazin scheidet sich nach dem Abdestillieren des Lösungsmittelgemisches als nahezu farbloses öl ab.

Ein Gemisch von 21 g l,2-bis-(Benzyloxycarbonyl)-1 - (p - carboxymethyl - benzyl) - 2 - methyl - hydrazin und 210 ml Thionylchlorid werden 2V2 Stunden unter Rückflußbedingungen erhitzt. Die klare, hellgelbe Lösung wird bei 10 Torr eingedampft und zur Entfernung des überschüssigen Thionylchlorids dreimal mit je 100 ml Benzol aufgenommen und wieder eingedampft.

Das zurückbleibende ölige Säurechlorid kann ohne Reinigung weiterverarbeitet werden.

22 g l,2-bis-(Benzyloxycarbonyl)-l-(p-chlorcarbonyl - methylbenzyl) - 2 - methyl - hydrazin werden in 50 ml absolutem Benzol gelöst und in der Kälte tropfenweise mit einer Lösung von 13,6 g Isopropylamin in 100 ml absolutem Benzol versetzt. Die Innentemperatur wird hierbei durch Kühlen auf eine Temperatur unter 2O⁰C gehalten.

Nach beendetem Zulauf wird das Reaktionsgemisch noch: 2 Stunden bei 20° C und eine weitere Stunde bei 60° C gerührt. Benzol und überschüssiges Isopropylamin werden bei 10 Torr abdestilliert. Der ölige Rückstand wird zwischen 200 ml Wasser und 200 ml Methylenchlorid verteilt. Das Methylenchlorid-Eluat wird abgetrennt. Die wässerige Schicht wird zweimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid-Eluate werden nacheinanander mit je 50 ml 2N-Salzsäure, 50 ml Wasser, 50 ml 2N-Natronlauge und zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, mit Hilfe von Natriumsulfat entwässert und bei 10 Torr eingedampft. Das zurückbleibende 1,2 - bis - (Benzyloxycarbonyl) -1 - { ρ - [(isopropy lcarbamoyl) - methyl] - benzyl} - 2 - methyl - hydrazin kann ohne Reinigung weiterverarbeitet werden.

Claims

Patentansprüche:

1. Hydrazinverbindungen der allgemeinen Formel I

H,C-NH-NH-CH-

CH₂-CO-NHX (I)

2. Verfahren zur Herstellung von Hydrazinverbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise in einer Verbindung der allgemeinen Formel II

H₃C-N-N-CH₂
R R

CH₂-CO-NHX (II)

H₃C-NH-N = CH-^~V CH₂-CO-NHX ~~ (ΠΙ)

in der X die vorstehend angegebene Bedeutung hat, hydriert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Salz überfuhrt.

3. Cytostatisch wirksames Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine oder mehrere Hydrazinverbindung(en) gemäß Anspruch 1 enthält.