DE2728315A1 - Glycerin-1,2-bis-(aminoalkylaether), verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate - Google Patents

Glycerin-1,2-bis-(aminoalkylaether), verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate

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DE2728315A1 DE19772728315 DE2728315A DE2728315A1 DE 2728315 A1 DE2728315 A1 DE 2728315A1 DE 19772728315 DE19772728315 DE 19772728315 DE 2728315 A DE2728315 A DE 2728315A DE 2728315 A1 DE2728315 A1 DE 2728315A1
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Description

Glycerin-1,2-bis-(aminoalkyläther), Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate
beanspruchte
Priorität: I9. Juli I976 - Schweiz - Nr. 9217/76
Die therapeutische Wirksamkeit von Derivaten der allgemeinen Grundverbindung l-Aryloxy-3-alkoxy-propanol-2 ist seit langer Zeit bekannt (vgl. GB-PS 56O 568). Derartige Derivate besitzen bemerkenswerte sedative, hypnotische und analgetische Wirkungen.
Vor kurzem hat man gefunden, daß eine sich von dieser Grundverbindung ableitende Verbindung, nämlich das 1-(ß-Diäthylaminoäthoxy)-3-(D-methoxy-phenoxy)-propanol-2i günstig auf Störungen des Herzrythmus wirkt (vgl. DT-OS 24 5I 126).
Es ist jetzt aufgrund ausgedehnter Studien eine neue Klasse von Derivaten des l-Aryloxy-3-alkoxy-propan-2-ons gefunden worden, die sehr vorteilhafte lokalanasthetische und anti-arrythmische Eigenschaften besitzen.
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sr
Gegenstand vorliegender Erfindung sind Glycerin-1,2-Msj-iaminpalkyläther) der allgemeinen Formel (I)
0-CH2-CH-CH2-O-Ch2-CH2-NR2
in der
R ein Halogenatom, die Trifluormethylgruppe oder ein Alkyl- oder Alkoxyrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist,
R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit jeweils 1 bis J5 Kohlenstoffatomen bedeutet und R^ für einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, und deren Salze.
Die erfindungsgemäßen Glycerin-l,2-bis-(aminoalkyläther) bilden mit anorganischen oder organischen Säuren Salze. Ihre anorganischen Salze und diejenigen Salze, die mit pharmakologisch verträglichen organischen Säuren gebildet sind, wie Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Orotsäure, Oxalsäure und dergleichen, bilden gleichfalls einen Gegenstand vorliegender Erfindung. Diese Salze sind im allgemeinen in Wasser gut löslich und gestatten verschiedene Anwendungsformen für pharmakologische und medikamentöse Behandlungen.
Die erfindungsgemäßen j3-Phenoxy-l,2-bis- (aminoalkyläther) des Glycerins können nach üblichen Veresterungsverfahren hergestellt werden. Man kann die genannten Verbindungen in einfacher Weise dadurch erhalten, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
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277Η:Π5
0-CH0-CH-CH-A 2 , λ
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
B-CH2-CH2-NRl (III)
12 3
in denen R , R und Ir die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, und einer der Reste A und B ein Chlor- oder Bromatom ist, während der andere der Reste A und B den Rest -OAIk bedeutet, wobei Alk ein Alkalimetall ist, umsetzt. Dieses Verfahren ist ein weiterer Gegenstand vorliegender Erfindung. Vorzugsweise verwendet man hierbei 1 Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (II) und 2 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) .
Mit anderen V/orten ausgedrückt, kann man entweder
(a) das Natriumsalz des 3-Fhenoxy-l,2-propandiols mit einem Dialkylamino-äthylhalogenid oder
(b) ein jS-Phenoxy-l^-dihalogen-propan mit dem Natriumsalz eines Dialkylaminoäthanols umsetzen.
Eine Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht im Umsetzen eines Natriumalkoholats mit einem Halogenid einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) bzw. (III) in einem wasserfreien Lösungsmittel, Abfiltrieren des gebildeten Salzes, Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck, Reinigen des erhaltenen Rohproduktes durch Solubilisieren in verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Extrahieren des unlöslichen Anteils,
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einem anschließenden Alkalischmachen des wässrigen Anteils und Extrahieren der freien Base, die schließlich unter vermindertem Druck destilliert wird.
Erfindungsgemäß kann man bei diesem Verfahren einen 10- bis 50prozentigen Überschuß an einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel (III) anwenden.
Nach einer weiteren, besonders vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens kann man die Verbindungen in einer Suspension in einer geeigneten Menge eines organischen Lösungsmittels, wie wasserfreiem Toluol, Dimethylformamid oder Diisopropyläther, zur Umsetzung bringen.
Man führt die genannte Reaktion in der Weise durch, daß man eine Lösung des Halogenderivats in eine Suspension des zuvor hergestellten Natriumsalzes des Alkoholats bei einer Temperatur von 40 bis 600C einbringt und schließlich das erhaltene Reaktionsgemisch zur Vervollständigung der Umsetzung auf Temperaturen von 80 bis 1100C erhitzt. Demnach arbeitet man vorteilhafterweise bei Temperaturen von 40 bis 1300C. Die Reaktionsdauer kann 8 bis 25 Stunden betragen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen bilden Salze mit sauren Verbindungen. Eine besonders geeignete Durchführungsweise besteht im Behandeln einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) in einem organischen Lösungsmittel mit der doppelten Molmenge einer in einem Alkohol gelösten Säure und anschließend in einem gegebenenfalls erforderlichen Ausfällen der Verbindung, indem man ein
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apolares Lösungsmittel zusetzt.
Die Verbindungen nach vorliegender Erfindung, besitzen in therapeutischen Dosierungsmengen lokalanästhetische und anti-arrythmische Eigenschaften. Sie verbessern und wirken Störungen des Herzrythmus entgegen.
Beim Vergleich mit verschiedenen Vergleichsverbindungen zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen überlegene Eigenschaften: Sie rufen eine dauerhaftere Lokalanästhesie hervor und wirken experimentell hervorgerufenen Herzstörungen in einer wirksameren Weise entgegen, d.h. daß die mit schwächeren Dosierungen erhaltene therapeutische Wirksamkeit länger andauernd ist.
Der Unterschied zwischen den therapeutischen Dosen und den unerwünschte Nebenwirkungen hervorrufenden Dosen bei den Verbindungen vorliegender Erfindung ist dem Unterschied von verschiedenen Vergleichsverbindungen überlegen.
Die Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu begrenzen.
Beispiel 1
Man gibt in ein 1 Liter fassendes Reaktionsgefäß, das mit Rührer, Thermometer und einem CaCIp-Röhrchen ausgerüstet ist, 39,2 g (0,2 Mol) 2,6-Dimethyl-phenoxy-glycerinäther und löst ihn in 14O ml wasserfreiem Toluol. Zu dieser Lösung gibt man in kleinen Anteilen bei 50°C 18,4 g (0,4 Mol) einer Dispersion von Natriumhydrid (55prozentig in öl) und erhitzt das Gemisch 4 Stunden
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unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen auf 4o°C fügt man innerhalb 60 Minuten mit Hilfe eines Tropftrichters 0,6 Mol einer 20prozentlgen Dimethylamino-äthylchlorid-Lösung in wasserfreiem Toluol hinzu und erhitzt das Reaktionsgemisch l8 Stunden unter Rühren unter Rückfluß. Schließlich läßt man das Reaktionsgemisch abkühlen, filtriert ausgefallenes Salz ab und dampft die Mutterlaugen ein. Den Rückstand von 76,7 g> den man in verdünnter Chlorwasserstoffsäure solubilisiert hat, wäscht man mit Äthylacetat, behandelt die wässrige Phase mit. Aktivkohle, filtriert die Peststoffe ab, stellt die Lösung mit konzentriertem Ammoniak alkalisch und extrahiert dLe Base mit Chloroform. Dann trocknet man die organische Phase und dampft sie unter vermindertem Druck ein und destilliert die Base (55,5 g) bei 1 Torr. Man erhält 32 g einer Hauptfraktion vom Kp. I87 bis 1960C, entsprechend einer Ausbeute von 52,5 %· Die Base löst man in Äthylacetat, leitet in die Lösung gasförmigen Chlorwasserstoff ein und läßt das Dichlorhydrat des l,2-Bis-@imethylaminoäthoxy)-3-(2',6'-dimethyl-phenoxy)-propans kristallisieren. Der Schmelzpunkt der hygroskopischen Kristalle liegt bei I50 bis 152°C.
Beispiel 2
Zu einer Suspension von 9*6 g (0,4 Mol) Natriumhydrid in 120 ml wasserfreiem Dimethylformamid fügt man mittels eines Tropftrichters eine Lösung von 39*8 g (0,2 Mol) Guajacol-glycerinäther, der in 80 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst ist. Die. Zugabe dauert 4 Stunden, und die Temperatur variiert zwischen 40 und 600C. Man rührt, ohne zu erhitzen, bis die Wasserstoffentwicklung aufgehört hat, und fügt dann mit Hilfe eines Tropftrichters eine Lösung von 0,6 Mol Dtoiethylamino-äthylchlorid, das
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in Diisopropyläther gelöst ist, derart hinzu, daß die Temperatur 60°C nicht übersteigt. Danach destilliert man den Diisopropyläther ab und erhitzt das Reaktionsgemisch 15 Stunden auf 900C. Nach dem Aufarbeiten und Reinigen wie in Beispiel 1 destilliert »an 35»1 g 1,2-Bis-(dimethylamino-äthoxy)-3-(2'-methoxy-phenoxy)-propan bei 182 bis 1900C bei 0,4 bis 0,6 Torr. Die erhaltene Base löst man in 300 ml Äthylacetat und behandelt sie mit einer Lösung von 26,0 g Oxalsäure in 100 ml wasserfreiem Äthanol. Man erhält 48,5 g des Dioxalats vom Pp. 95 bis 980C.
Beispiel 3
Zu einer Suspension von 0,25 Mol des Natriumsalzes des Diäthylamino-äthanols in 100 ml wasserfreiem Toluol fügt man mittels eines Tropftrichters eine Lösung von 32,4 g (0,1 Mol) l-(2'-Methoxy-phenoxy)-2,3-dibrom-propan in 50 ml wasserfreiem Toluol und läßt das Reaktionsgemisch I3 Stunden unter Rückfluß sieden. Im Anschluß an die in Beispiel 1 beschriebene Aufarbeitung destilliert man das erhaltene l,2-Bis-(diäthylamino-äthoxy)-3-(2l-methoxy-phenoxy)-propan bei I68 bis 175°C bei 0,1 bis 0,2 Torr.
Nach den vorstehend, in den Beispielen 1 bis 3 beschriebenen Verfahren werden die nachstehend aufgeführten Verbindungen hergestellt:
1. 1,2-Bis-(dimethylamino-äthoxy)-3-(31-trifluormethylphenoxy)-propan mit einem Schmelzpunkt des Diorotsäure-dihydrats von 102 bis 105°C;
2. 1,2-Bis-(dimethylamino-äthoxy)-3-(21-methoxy-41-bromphenoxy)-propan-dichlorhydrat vom Fp. 145 bis 146°C;
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3. l,2-Bis-(diäthylamino-äthoxy)-3-(2f,4'-dichlor-phenoxy)-propan vom Kp. 18O bis 184°C bei 0,2 Torr;
4. 1,2-Bis- (diisopropylamino-äthoxy) -j5- (2*-methoxy-4'-propylphenoxy)-propan vom Kp. 224 bis 230°C bei 0,4 Torr;
5. 1,2-Bis-(dimethylamino-äthoxy)-3-(2f-allyloxy-phenoxy)-propan-ditartrat vom Pp. 69 bis 740C und
6. 1,2-Bis-(dimethylamino-äthoxy)-3-(4'-methoxyäthyl-phenoxy) propan-maleat vom Pp. 98 bis 1010C.
Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen wird an Mäusen und Albinoratten untersucht. Die Wirkstoffe sind unter Bildung einer wässrigen Lösung verabreicht worden.
Bei einer oralen Verabreichung an Mäuse liegt der LDcQ-Wert der wirksamsten Verbindungen um etwa 550 mg/kg Körpergewicht. Bei einer intraperitonealen Verabreichung an Ratten liegt der annähernd bei 250 mg/kg Körpergewicht .
Die wirksamsten Verbindungen vorliegender Erfindung zeigen eine bemerkenswerte lokalanästhetische' Wirksamkeit. Bei Versuchen am
Ischias-Nerv der Ratte zeigen die Verbindungen eine mindestens zweimal längere Wirkungsdauer als die Verbindung Lidocai'n (2-Diäthylamino-2f,6'-acetoxylidit).
Im Gegensatz zu Lidocain rufen die erfindungsgemäßen Verbindun gen keine toxischen Reaktionen eines Teils des zentralen Nervensystems bei solchen Dosierungen hervor, die etwas höher als diejenigen liegen, die eine therapeutische Wirkung haben.
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? 7 7 H 3 1 B
Die anti-arrythmische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wird hinsichtlich der Unterschiede von experimentellen Arrythmiemodellen untersucht. So werden die durch intravenöse Verabreichung von Aconitin bei Ratten hervorgerufenen Arrythmien durch eine intravenöse Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen verbessert.
Die Wirkungssteigerung nimmt parallel mit der Dosiserhöhung zu.
Die wirksamsten Verbindungen vorliegender Erfindung wirken auch bei Verabreichung auf oralem Wege.
Beim Vergleich mit anderen anti-arrythmisch wirkenden Verbindungen, beispielsweise Lidocain und Ajmalin, zeigen die gleichen erfindungsgemäßen Verbindungen eine viel größere Wirksamkeit. Beispielsweise beim Aconitin-Arrythmie-Test bei der Ratte liegen die EDc-Q-Werte der erfindungsgemäßen Verbindungen um 2 mg/kg Körpergewicht, während die EDj-Q-Werte von Lidocain deutlich über 5 mg/kg Körpergewicht liegen.
Gleichzeitig beträgt die durchschnittliche letale Dosis bei Ratten bei einer konstanten und kontinuierlichen intravenösen Infusion (2 mg/0,1 ml/1 min)der erfindungsgemäßen Verbindungen um I50 mg/kg Körpergewicht, während bei identischen Bedingungen die letale Dosis für Lidocain bei etwa J>k mg/kg Körpergewicht liegt.
Die wirksamsten Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen haben auch eine sehr schwache negative ionotrope Wirksamkeit,
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" ~ ? 7 ? R 31 B
die deutlich unter derjenigen von Lidocain oder Ajmalin liegt.
Darüber hinaus wirken die erfindungsgemäßen Verbindungen weniger blutdrucksenkend und sind deutlich besser tolerierbar.
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Claims (8)

  1. Patentansprüche
    ( 1. Glycerin-l,2-bis-(aminoalkyläther) der allgemeinen Formel (I)
    In der
    R ein «alogenatom, die Trifluormethylgruppe oder ein Alkyl- oder Alkoxyrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist,
    ρ
    R ej.n Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und Tr für einen Alkylrest mit 1 bis j5 Kohlenstoffatomen steht, und deren Salze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Glycerin-l,2-bis-(aminoalkyläther) der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
    B-CH2-CH2-NR2 5 (IH)
    In denen R , R und Br die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und einer der Reste A und B ein Chlor- oder Bromatom 1st« während der andere der Reste A und B den Rest -OAIk bedeu-
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    ORIGINAL INSPECTED
    tet, wobei Alk ein Alkalimetall ist, umsetzt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß nan
    (a) das Natriumsalz des 3-Phenoxy-l,2-propandiols mit einem Dialkylamino-äthylhalogenid oder
    (b) ein 3-Phenoxy-l,2-dihalogen-propan mit dem Natriumsalz eines Dialkylamino-äthanols in einem wasserfreiem organischen Lösungsmittel umsetzt, die gebildeten Salze entfernt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdampft, die erhaltene Verbindung durch Waschen in einem wässrigen Milieu reinigt und schließlich unter vermindertem Druck destilliert und dabei unter Bildung der freien Base die entsprechende Verbindung erhält.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3* dadurch gekennzeichnet, daß ■an 1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit 2 bis 3 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) umsetzt.
    einem der Ansprüche 2 bis 4, .
  5. 5. Verfahren nach mindestens /dadurch gekennzeichnet, daß
    man als wasserfreies Lösungsmittel Diisopropyläther, Toluol oder Dimethylformamid verwendet.
  6. 6. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei Temperaturen τοπ 40 bis 1300C durchführt.
  7. 7. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 2 bis 6,
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    dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) etwa 8 bis 25 Stunden miteinander reagieren läßt.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Base entsprechend der allgemeinen Formel (I) in einem organischen Lösungsmittel mit anorganischen oder organischen Säuren in einem Verhältnis von 1:2 reagieren läßt.
    <?. Arzneipräparate, enthaltend einen Glycerin-l,2-bis-(aminoalkyläther) der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 in einer physiologisch wirksamen Menge.
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