DE2533863A1 - Basische 1-aryl-2-oxo-2,4,5,6,7,7 alpha-hexahydroindolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel - Google Patents
Basische 1-aryl-2-oxo-2,4,5,6,7,7 alpha-hexahydroindolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittelInfo
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Description
Basische 1-Aryl-2-oxo-2,4,5,6,7^a-hexahydroindolderivate,
Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
Die Erfindung betrifft neue basische 1-Aryl-2-oxo-2,4,5,6,7?-
7a-hexahydroindolderivate, ihre nicht-toxischen Salze mit
anorganischen oder organischen Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als oder in Arzneimitteln.
Die den Gegenstand der Erfindung bildenden neuen basischen
i-Aryl^-oxo^j^^jG^^a-hexahydroindolderivate sind gekennzeichnet
durch die allgemeine Formel
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b 3 3 8 6 3
O - (CH2)n - Ν*
worin bedeuten:
/ Ί s
in der Kette <r-Dialkylaminoalkoxy -0(CHp)-E i
(in den weiter unten folgenden Beispielen als Substituent S
bezeichnet), die in einer der 21-, 31- "und 4*-Positionen an
den Benzolkern gebunden ist,
η die Zahl 2 oder 3
η die Zahl 2 oder 3
E^ und IL-, einzeln jeweils gleiche,niedere, unverzweigte oder
verzweigte Alkylreste oder gemeinsam zusammen mit dem Stickstoffatom,
an das sie gebunden sind, einen stickstoffhaltigen Heterocyclus (z.B. Pyrrolidino oder Piperidino), der gegebenenfalls
noch ein anderes Heteroatom enthalten kann (wie z,B.
Morpholino),
E, ein Wasser st off atom, einen niederen Alkylrest, einen niederen
Alkoxyrest oder ein Halogenatom, wie Fluor, Chlor, Brom oder
Jod,
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_. 3 —
R2. ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen
substituierten oder unsubstituierten aromatischen Rest, wie Phenyl.
Unter dem hier verwendeten Ausdruck "niederes Alkyl", "niederes Alkoxy" sind Reste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen zu verstehen.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel I sind solche, in denen
der Substituent cü-Dialkylaminoalkoxy
-0-(CH2Jn-:
in der 31- oder 4'-Position an den Benzolkern gebunden ist,
wobei
R^j und Ro einzeln jeweils gleiche Methyl-, Äthyl-, Propyl-
oder Isopropylreste oder gemeinsam zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Piperidino-
oder Morpholinorest und
η die Zahl 2 bedeuten, R2 ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom und
R2, ein Wasserstoff atom oder einen Phenylrest bedeuten.
Die erfindungsgemaßen Verbindungen können nach den nachfolgend
beschriebenen zwei Varianten des gleichen Verfahrens, das einen weiteren Gegenstand der Erfindung darstellt, hergestellt
werden:
A) Bei der ersten Variante wird zunächst eine 2-Cyclohexanon-
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essigsaure, die in α-Stellung substituiert oder unsubstituiert
ist,(II) mit einem Aminophenol (III) kondensiert unter
B ildung eines 1-Hydroxyaryl-2-oxo-2,4,5,6,7»7a-hexahydroindols
(IV). Letzteres wird mit einem ίο-Dialkylamino-1-chloralkan
alkyliert unter Bildung der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechend dem Reaktionsschema:
Cl(CH0) / η
B) Bei der zweiten Variante wird eine a-Oyclohexanonessigsäure
mit einem W -iJialkylaminoalkoxyanilin (V) direkt kondensiert
entsprechend dem fieakti onss enema j
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_ 5 —
Bei Durchführung der Variante A wird die Umsetzung am besten unter Erwärmen und unter Rühren der Mischung aus einer Cyclohexanonessigsäure
und einem Aminophenol auf eine Temperatur zwischen 110 und 120°C in einem Lösungsmittelmilieu mit geeignetem
Siedepunkt durchgeführt, welches das Abdestillieren des bei der Umsetzung gebildeten Wassers in ^orm einer azeotropen
Mischung erlaubt. Zu diesem Zweck verwendet man vorzugsweise Toluol oder Xylol in einer Menge von 4,5 bis 10 Volumeiiteilen
Lösungsmittel pro Teil der Reaktantenmischung.
Im allgemeinen arbeitet man mit äquimolaren Mengen an
Ketosäure und Aminophenol, es kann aber vorteilhaft sein,
^,einen geringen Überschuß des zuletzt genannten Reaktanten
(1,1 bis 1,2 Mol pro Mol γ-Ketosäure) zu verwenden. Die Umsetzung
wird so lange fortgesetzt, bis das gebildete Wasser, das in einem geeigneten Abscheider gesammelt wird, nicht mehr
zunimmt, was J bis 6 Stunden dauert. Wenn die Umsetzung beendet ist, wird ein Teil des Lösungsmittels gegebenenfalls durch
Einengen unter Vakuum entfernt. Der beim Abkühlen auskristallisierende Feststoff wird abgesaugt, mit einer verdünnten Lösung
einer starken Mineralsäure gewaschen, die das überschüssige oder nicht umgesetzte Aminophenol löst. Nach dem Waschen mit
Wasser und nach dem Trocknen wird das Produkt durch Umkristallisation
aus einem geeigneten.Lösungsmittel gereinigt. Auf diese Weise werden die Phenole (IV) in Ausbeuten zwischen 75 und 95 %
erhalten.
Die Alkylierung dieser Phenole mit Co -Dialkylamino-1-chloralkanen
kann nach einem der üblicherweise für diesen Zweck angewendeten Verfahren durchgeführt werden. Es ist insbesondere
vorteilhaft, bei dieser Umsetzung das Halogenderivat mit einem
dem verwendeten Phenol (IV) entsprechenden Alkalimetallphenolat umzusetzen, wobei man diese Umsetzung bei 60 bis 80°C in dem
Milieu eines niederen Alkohols, wie Äthanol oder tert.-Butanol,
durchführt. Vorzugsweise verwendet man die Natrium- oder
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Kaliumphenolate, die erhalten werden, wenn man das Phenol
(IV) zu einer äquimolaren Lösung eines Alkoholats zugibt,
das durch Auflösen des gewählten Metalls in 20 bis 30 Volumenteilen
des verwendeten Alkohols hergestellt worden ist.
Die Phenolatlösung (oder -suspension) wird in Abwesenheit von Feuchtigkeit bei einer Temperatur von etwa 600C gerührt.
Man gibt das to-Dialkylamino-i-chlor-alkan (1,1 bis 1,2 Mol
pro Mol des verwendeten Phenols) zu. Die Mischung wird gerührt und auf eine Temperatur zwischen 60 und 80°C .erwärmt, bis
die Umsetzung beendet ist, was 4 bis 6 Stunden dauert. Eine Teilmenge oder die Gesamtmenge des Lösungsmittels wird unter
Vakuum verdampft. Der Rückstand wird in einer verdünnten Lösung einer starken Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, aufgenommen.
Die Lösung wird mit einem geeigneten Lösungsmittel extrahiert, um neutrale oder saure Verunreinigungen zu entfernen,
dann wird sie durch Zugabe von Ammoniak oder Ea^CO,
auf einen pH-Wert zwischen 8 und 9 gebracht. Das ausfallende öl wird in ein geeignetes Lösungsmittel extrahiert, die organische
Lösung wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels bleibt das Reaktionsprodukt zurück, das je nach Einzelfall spontan kristallisiert
oder in, öliger Form zurückbleibt.
Wenn das Produkt fest ist, wird es durch Dmkristallisation aus
einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt. Die Basen (I) werden auf diese Weise in Ausbeuten zwischen 50 und 80 %
erhalten· Sie werden nach bekannten Verfahren in nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Säuresalze überführt. Wenn die
bei der Umsetzung erhaltene Base ein öl ist, kann sie durch
Destillation unter hohem Vakuum gereinigt oder direkt in ein festes Salz überführt werden, das durch Uskristallisation
gereinigt wird.
Bei Durchführung der Variante B arbeitet man wie bei
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Variante A oben angegeben, indem man die Mischung aus einer a-Cyclohexanonessigsäure und einem 60 -Dialkylaminoalkoxyanilin
in äquimolaren Mengenanteilen in einem Lösungsmittelmilieu, welches den azeotropen Übergang des gebildeten
Wassers ermöglicht, erwärmt. Nach Beendigung der Umsetzung wird die organische Lösung abgekühlt, mit einer verdünnten
Lösung einer starken Mineralsäure extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen. Die sauren und wäßrigen
Lösungen werden miteinander vereinigt, durch Zugabe von Ammoniak oder Na^CO, auf pH 8 bis 9 gebracht. Die dabei
erhaltene Base wird wie oben angegeben mit einem geeigneten Lösungsmittel extrahiert, nach dessen Verdampfen die rohe
Base zurückbleibt, die in einer Ausbeute erhalten wird, die im allgemeinen zwischen ?0 und 85 % liegt. Sie wird durch
Kristallisation, Destillation oder Umwandlung in ein Salz, wie oben angegeben, gereinigt.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
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(1-(ß-4-Diäthylaminoäthoxy-phenyl)-2-oxo-2,4-,5,6,7,7a
hexahydr£-i.ndo].
(I, E3=R4=H, H =
Dieses Beispiel erläutert die Variante A des erfindungsgemäßen Verfahrens.
a) In einem 1 1-Zweihalskolben, der mit einem Rührer, einem DeanjStark-Abscheider
(auf dem ein Rückflußkühler befestigt war) und einem in das Innere des Kolbens eintauchenden Thermometer
ausgestattet war, wurde unter Rühren eine Mischung von 7»8 g (0,50 Mol) 2-Cyclohexanonessigsäure und 55 g (0,50 Mol) p-Aminophenol
in 500 ecm Toluol unter Rückfluß erhitzt. Das Erhitzen unter Rückfluß und das Rühren wurden fortgesetzt, bis
das Volumen des gewonnen Wassers (19 ecm) in der Falle (dem Abscheider) nicht mehr anstieg (theoretischer Wert 18 ecm,
Dauer 3 Stunden). Der Kolben wurde abgekühlt. Sobald die Temperatur
der Reaktionsmischung 600C erreicht hatte, wurden der Dean·
Stark-Abscheider und der Rückflußkühler durch einen absteigenden
Kühler ersetzt, der mit· einem in die Reaktionsmasse eintauchenden
Lufteinleitungsrohr und an dem anderen Ende mit einer Sammeleinrichtung und einem Verzweigungsstück versehen
war, mit dessen Hilfe es möglich war, die Apparatur an einen Vakuumschlauch anzuschließen.
Die Hälfte des Lösungsmittels (300 ecm) wurde unter Vakuum bei
40 bis 600C abgezogen· Die zurückbleibende Lösung wurde auf
10°C abgekühlt. Der Niederschlag wurde abgesaugt, mit 3 η Chlorwasserstoffsäure (zur Entfernung des nicht-umgesetzten
Aminophenols), dann mit Wasser gewaschen, über Phosphorsäurevakuum
getrocknet und aus Aceton umkristallisiert. Man erhielt
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90,5 g (79 %) 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydroindol,
F. 210°0 (IV, R5 = R4 = H, (4·) = OH)
Analyse für C14H13HO2 (Molekulargewicht (MG) = 229,27)
ber.: C 73,34- H 6,59 N 6,11
gef.: 73,1"9 6,44 6,30 %.
b) In einem250 ccm-Dreihalskolben, der mit einem Rührer,
einem aufsteigenden Kühler, dessen oberes Ende ein Natronkalk-Schutzrohr trug, einem Thermometer und einer Bromampulle
ausgestattet war, wurde eine Lösung von Kalium-tert,-butylat
hergestellt durch Zugabe von 2,75 S (0,071 g-Atome)
des Metalls zu 70 ecm tert.-Butylalkohol. Nachdem die Temperatur
auf Umgebungstemperatur zurückgekehrt war, wurden 16,3 g (0,07 Mol) 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-oxo-2,4,5,6,7,7ahexahydroindol
zu der Alkoholatlösung zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Normaltemperatur gerührt, dann auf
600C erwärmt· Dann wurden innerhalb von 20 Minuten 10,6 g
(0,078 Mol) frisch destilliertes 1-Chlor-2-diäthylaminoäthan
zugetropft. Die Mischung wurde 4· Stunden lang gerührt undunter Rückfluß erhitzt, der überschüssige Alkohol wurde unter
Vakuum bei 600C abgezogen. Nach dem Abkühlen wurde der Rückstand
mit 150 ecm Wasser versetzt, die Suspension wurde gerührt
und durch Zugabe von konzentrierter HCl auf pH 1 gebracht. Die Lösung wurde mit 2 χ 50 ecm Dichlormethan extrahiert,
um die neutralen oder sauren Verunreinigungen zu entfernen. Die wäßrige Phase wurde durch Zugabe von Na2CO, oder von
konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht (pH 8 bis 9). Die ausfallende ölige Base wurde mit Methylenchlorid extrahiert.
Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO4
getrocknet, das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde im Vakuum fraktioniert. Auf diese Weise erhielt man
17,5 g (75 %) 1-Phenyl-(4··-ß-diäthylaminoäthoxy)-2-OXO-2,4,5,6,7,·
7a-hexahydroindol (I, R3 = R4 = H, R = 4·f-OCH2CH2-N-(C?Hr)o).
Dabei handelte es sich um ein viskoses öl, Kp.n c =
254°C, ng0 - 1,5574·.
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Analyse für C20H28N2O2 (MG 328,44)
ber.: C 73,13 H 8,59 N 8,53 gef.: 72,80 8,84 8,75 %
Es wurde wie in Beispiel 1a gearbeitet: eine Mischung von 15,6 g (0,1 Mol) 2-Cyclohexanonessigsäure, 21 g (0,1 Mol)
4-ß-Diäthylaminoäthoxyanilin und 250 ecm Xylol wurde unter Rückfluß erhitzt, bis die Freisetzung von Wasser aufhörte
(theoretischer Wert 3,6 ecm, erhaltenes Wasservolumen 3,6 ecm) Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit 100 ecm 1 η HCl
extrahiert, die organische Phase wurde mit 2 χ 50 ecm Wasser
gewaschen. Die wäßrigen Lösungen wurden vereinigt, durch Zugabe von Na2CO, alkaliseh gemacht (pH 8). Die ölige Base
wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO^, getrocknet, das Lösungsmittel
wurde abgedampft und der Rückstand wurde im Vakuum fraktioniert. Auf diese Weise erhielt man 29 g (Ausbeute 88 %)
eines Öls, Kp. Q QQ = 222 bis 224°C, n^° = 1,5515, das mit
dem in Beispiel 1b beschriebenen 1-(4'-ß-Diäthylaminoäthoxyphenyl)-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydroindol
identisch war. Die beiden Produkte hatten insbesondere das gleiche Infrarotspektrum.
Hydrobromid
12 g der erhaltenen Base wurden in 36 ecm Äthanol gelöst. Die Lösung wurde durch langsame Zugabe einer handelsüblichen
wäßrigen 48 %igen HBr-Lösung (erforderliches Volumen 4,15 ecm) neutralisiert. Die hydroalkoholische Lösung wurde unter Vakuum
zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand Wurde in der minimalen Menge siedendem Alkohol gelöst. Nach dem Filtrieren
wurde die Lösung abgekühlt, dann wurden 4 Volumenteile Schwefelsäureäther zugegeben und das {-ranze wurde eine Nacht
lang bei Normaltesiperatur stehen gelassen. Das ausgefallene
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Hydrobromid wurde abgesaugt, mit Äther gewaschen und in einer Schwefelsäureatmosphäre (Schwefelsäurevakuum) getrocknet,
Ausbeute 12 g, weißes Pulver, F. 1710C (Zers.). Analyse für C20H28N2O2 . HBr (MG 409,36)
ber.: Br 19,52
gef.: 19,8 %.
gef.: 19,8 %.
1 -(4-ß-Morpholinoäthoxy-phenyl) -2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydr oradol
:
(I, R5 = R4 = H, R = 41 - 0 - (CH2)2 - NC4HgO)
Es wurde wie in Beispiel 1b gearbeitet: 30 g 1-(4-Hydroxyphenyl)·
2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydroindol wurden zu einer Kalium-tert,-butylatlösung,
hergestellt aus 5,1 S Metall und 200 ecm des
tertiären Alkohols, zugegeben. Nach der Zugabe von 22 g 2-Morpholino-1-chloräthan
wurde die Reaktion durch 6-stündiges Erhitzen unter Rückfluß zu Ende gebracht. Das Rohprodukt der
Umsetzung, das wie in dem angegebenen Beispiel beschrieben isoliert wurde, war ein viskoses öl, das in 250 ecm Isopropyloxid
aufgenommen wurde. Aus der Lösung, die eine Nacht bei 00C
stehen gelassen wurde, fielen Kristalle aus, die abgesaugt, mit dem gleichen Lösungsmittel gewaschen und getrocknet wurden.
Auf diese Weise erhielt man 26,9 g (Ausbeute 60 %) 1-(4-Morpholinoäthoxyphenyl)-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydroindol,
F. 960C. Analyse für C20H26N2O3 (MG 342,42) ..
ber.i C 70,15 H 7,65 N 8,18 gef.: 70,20 7,60 7,90 %.
ber.i C 70,15 H 7,65 N 8,18 gef.: 70,20 7,60 7,90 %.
Hydrobromid
30 g der Base wurden in 300 ecm Äthanol gelöst und die Lösung
wurde unter Rühren durch Zugabe von wäßrigem 48 %igem HBr (Volumen 9,9 ecm) neutralisiert. Nach der Aufbewahrung für eine
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Nacht in einem Kühlschrank wurde das ausgefallene Hydrobromid abgesaugt, dann aus absolutem Äthanol (300 ecm) umkristallisiert,
Ausbeute 35 S (94 %), F. 200 bis 2040C
(Zers.).
Analyse für C20H26N2°3 * HBr ^MG = 425»54^
ber.: Br 18,88
gef.: 18,83 %.
gef.: 18,83 %.
ünter den in Beispiel 2 angegebenen Bedingungen wurden 130 g
Cyclohexanonessigsäure und 177 S 4-ß-Morpholinoäthoxyanilin
in 400 ecm Toluol unter Rückfluß erhitzt, bis die Gesamtmenge
des bei der Umsetzung gebildeten Wassers (29 ecm) gewonnen worden waren, was 8 Stunden dauerte. Nach dem Abkühlenlassen
wurde die Reaktionsmischung mit 420 ecm 2 η HCl extrahiert und
das Reaktionsprodukt wurde nach dem Alkalischmachen, wie in dem angegebenen Beispiel beschrieben, extrahiert. Die rohe
Base, die durch Umkristallisation aus Isopropyloxid gereinigt wurde, lieferte 145 S (53 %) 1-(4-Morpholinoäthoxyphenyl)-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydroindol,
F. 96°, das (wie der Mischschmelzpunkt und die IR-Spektren zeigten) mit dem in Beispiel
3 beschriebenen Produkt identisch war.
Hydrochlc_rid_
30 g der Base wurden nach dem Auflösen in 400 ecm Aceton durch
Zugabe einer Lösung von HCl in Schwefelsäureäther neutralisiert. Das ausfallende Hydrochlorid wurde abgesaugt, mit Aceton gewaschen,
dann aus einer Äthanol/Xther (Volumenverhältnis 1/2)-Mischung
umkristallisiert, Ausbeute 30 g (91 %), F. 1920C
(Zers.)· "
Analyse für G20H26N2°3 " HC1 ^MG 578,89)
ber.: Cl 9,36
gef.: ' 9,35 %.
gef.: ' 9,35 %.
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1_-jC4-ß-Dimethy !.aminojit hoxy-pheny0. )-2_-ox£-2,4, j>,6,7, Ζ^
indol
(I, R5 = R4 = H; R = 4» - O - CH2-CH2 - N ^2
Es wurde wie in Beispiel 11) angegeben gearbeitet: 22,9 g
(0,1 Mol) 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydroindol
wurden zu einer Lösung von Kalium-tert.-butylat (3,9 g
(0,1 g-Atome) Metall, 100 ecm tert.-Butanol) zugegeben und
die Lösung wurde mit 11,8 g (0,11 Mol) 2-^imethylamino-i-chloräthan
versetzt. Nach 6-stündigem Erwärmen auf 600C wurde das
rohe Reaktionsprodukt wie in dem angegebenen Beispiel isoliert und durch Umkristallisation aus Hexan gereinigt. Auf
diese Weise erhielt man 17,1 g (Ausbeute 57 %) 1-(4-ß-Dimethylaminoäthoxyphenyl)-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydroindol,
F. 900C. Analyse für C18H24N2O2 (MG 300,2)
ber.: C 71,97 H 8,05 N 9,33 gef.: 72,08 8,02 9,07 %.
ber.: C 71,97 H 8,05 N 9,33 gef.: 72,08 8,02 9,07 %.
Das Hydrochlorid wurde hergestellt durch Zugabe des Hydrochloridäthers
zu einer Lösung der Base (15 g) in einem Äther (150 ccm)/lthanol (20 ccm)-Gemisch. Der Niederschlag wurde abgesaugt
"und aus einer Äthanol (1 Volumenteil)/Äther (4 Volumenteile) -Mischung umkristallisiert, Ausbeute 15 g (89 %),
P. 218 bis 220°C (Zers.).
Analyse für C^gH^N^ . HCl (MG 336,85) ber.: Cl 10,52
gef.: 10,51 %.
Analyse für C^gH^N^ . HCl (MG 336,85) ber.: Cl 10,52
gef.: 10,51 %.
l-X^ß-Piperidi^äthoxyj)^
(I, R3 = R4 = H; R = 4«-0-(CH2)2 -
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Nach dem im Beispiel 1b beschriebenen Verfahren wurden
18,5 g 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydroindol (0,081 Mol) zu Kalium-tert.-butylat (3,15 g Metall,
100 ecm Alkohol) zugegeben, dann wurde die Mischung mit 13 g (0,89 Mol) 2-Piperidino-1-chloräthan versetzt. Nach
8-stündigem Erhitzen unter Rückfluß wurde das Reaktionsprodukt wie in dem genannten Beispiel angegeben isoliert und
aus einer Heptan/Aceton (Volumenteile 95/5) Mischung umkristallisiert,
Ausbeute I5 g (52 %), F. 105°C.
Analyse für C21H28N2O2 (MG 340,45)
ber.: 0 74,08 H 8,29 N 8,23 gef.: 74,13 8,08 8,46 %
ber.: 0 74,08 H 8,29 N 8,23 gef.: 74,13 8,08 8,46 %
Aus 12 g der Base wurde das Hydrochlorid wie in Beispiel 5
angegeben hergestellt. Nach der Umkristallisation aus einer Äthanol/lther-Mischung erhielt man 12 g des Salzes (Ausbeute
90 #), F. 2050C (Zers.).
Analyse für C21H23IT2O2. HCl (MG 376,95)
ber.: Cl 9,43
gef.: 9,43 %
1-(4-ß-Diisopropylaminoäthoxyphenyl)-2-oxo-2,4,5,6,7, 7ahexahydroindjol
(I, R5 = R4; R = 4'-0-(CHg)2 - !^(iso-CjH^)
22,9 g (0,1 Mol) 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-oxo-2,4,5,6,7,7aaexafaydroindol
wurden wie in Beispiel 4 in einer lösung von
0,1 Mol Kalium-tert.-butylat in 100 ecm tert,-^utanol gelöst,
dann mit 18 g (0,11 Mol) 2-DiisQpropylamino-i-chloräthan
behandelt. Nach den üblichen Behandlungen lieferte das Reaktionsprodukt nach der Umkristallisation aus Heptan 27 g
(Ausbeute 76 %) 1-(4-ß-Diisopropylaminoäthoxyphenyl)-2-oxo-
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2,4}5,6,7,7a-hexahydroindol, 1. 86°C. Analyse für C22H52N2O2 (MG 356,49)
ber.: O 74,12 H 9,05 N 7,86
gef.: . 73,92 9,01 7,94 %
12 g der erhaltenen Base, gelöst in 50 ecm Äthanol, wurden
durch Zugabe einer ätherischen Chlorwasserstoffsäurelösung
neutralisiert. Der Niederschlag wurde abgesaugt und aus einer Äthanol/Äther (Volumenverhältnis 1/4)-Mischung umkristallisiert,
Ausbeute 11 g (85 %), der Schmelzpunkt des Hydrochlorids
betrug 1750C (Zers.).
Analyse für C32H^2N2O2 . HCl (MG 382,95)
-ber.: Cl 9,04
gef.: 9,13 %
gef.: 9,13 %
1 -(4-v-Dime thy lciminopropoxyplienyl)-2-0X0-2,4,5,6,7,7a-hexahydr£ind£l
_ ___ _m , _ _ „ „ _ , _
I, R = R4 = H, R = 4'-0-(CH2)3 - K
Das Kaliumderivat von 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-oxo-2,4,5,6,7,7ahexahydroindol
wurde wie in den oben angegebenen Beispielen hergestellt durch Zugabe von 22,9 g (0,1 Mol) Phenol zu 0,1
Mol K-tert.-Butylat, gelöst in 100 ecm tertiärem Alkohol.
Es wurden 13,3 g (0,11 Mol) 3-Dimethylamino-1-chlorpropan
zugegeben, die Mischung wurde δ Stunden lang bei 6O0C gerührt
und eine Nacht lang bei Umgebungstemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsprodukt wurde wie in den genannten Beispielen
isoliert und durch Umkristallisation aus Isopropyloxid umkristallisiert.
Auf diese Weise erhielt man 13 g (41 %) - imethylaminopropoxyphenyl)-2-0X0-2,4,5,6,7,7a-hexa-
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hydroindol, | F. | 900C. | (MG 314,4 | 2) | 8 | ,91 | % |
Analyse für | C1 | qH261T202 | 8,34 N | 8 | ,59 | ||
ber.: C | 72 | ,58 H | 8,36 | ||||
gef.: | 72 | ,91 | |||||
Das Hydrochloric! wurde aus 12 g der Base wie in Beispiel 5
angegeben hergestellt und durch Umkristallisation aus Aceton
gereinigt, Ausbeute 11 g (82 %), F. 196°C (Zers.). Analyse für C19H26H2O2^HOl (MG 350,87)
ber.: Cl 10,12
gef.: 10,19 %.
gef.: 10,19 %.
Beispiel 9 1.-0-fi^Morp_holinoät^^
["1,R3=R4 = HjR = S1 -O-(CH2)2-NC4HgO 1
a) 78 g (0,5 Mol) 2-Cyclohexanonessigsäure und 55 S m-Aminophenol
wurden mit 900 ecm Xylol unter Rückfluß erhitzt, wobei das während der Umsetzung gebildete Wasser wie in Beispiel 1a
angegeben eliminiert wurde. Die theoretische Wassermenge (18 ecm) wurde innerhalb von 3 Stunden gesammelt. Das Reaktionsprodukt
wurde wie in dem genannten Beispiel isoliert
und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 82 g (72 %) 1-(3-Hydroxyphenyl)-2-oxo~2,4,5,6,7,7a-hexahydroindol, F. 1930C.
Analyse für C14H15NO2 (MG 229,27)
ber.: 0 73,34 H 6,59 N 6,11 gef.: 73,05 6,57 5,89%.
ber.: 0 73,34 H 6,59 N 6,11 gef.: 73,05 6,57 5,89%.
b) Nach Beispiel ib warden 11,5 g (0,05 Mol) der obigen Phenolverbindung
zu einer Lösung von K-tert.-Butylat (1,95 E Metall,
75 ecm Alkohol) zugegeben, dann wurden 8,2 g (0,055 Mol)
2-Morpholino-i-chloräthan zugegeben und die Mischung wurde
8 Stunden lang gerührt und auf 6O0C erwärmt. Das Reaktions-
produkt, das wie in dem genannten Beispiel isoliert wurde, war ein nicht kristallisierbares öl mit einem Gewicht von
13 g. Es wurde in einer Mischung aus 30 ecm Äthanol und 300 ecm
Äther gelöst. Die Mischung wurde unter Rühren durch Zugabe einer Lösung von HCl in Äther neutralisiert. Das ausgefallene
Hydrochlorid wurde abgesaugt und aus Aceton umkristallisiert,
Ausbeute 10,6 g (56 %), F. 2280C (Zers.).
Analyse für C20H25IT2O5.HCl (MG 378,89)
ber.: C 63,40 H 7,18 N 7,39 01 9,36
gef.: 63,17 7,18 7,31 9,39%.
Die Verbindungen der folgenden Beispiele 10 bis 13 wurden aus dem 1-(3-Hydroxyphenyl)-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydroindol
hergestellt durch Alkylierung mit den geeigneten 2-Dialkylamino-1-chloräthanen
und Überführung in ein Salz nach den in den Beispielen 1 bis 8 beschriebenen Verfahren.
1-(3-ß-Piperidinoäthoxyphenyl)-2-0X0-2,4-,5,6,7,7a-hexahydro-
indol
(I, R5 = R^ = H; R = 3'-0-CH2-CH2-NC5H10)
Die Base (F. 94-0C) wurde in einer Ausbeute von 50 % aus 1-(3-Hydroxyphenyl)-2-oxo-2,4-,5,6,7,7a-hexahydroindol
und 2-Piperidino-1-chloräthan erhalten.
Analyse für C2^H28IT2O2 (MG 340,4-5)
ber.: C 74,08 H 8,29 N 8,23 gef.: 74,11 8,49 8,04%.
Analyse für C2^H28IT2O2 (MG 340,4-5)
ber.: C 74,08 H 8,29 N 8,23 gef.: 74,11 8,49 8,04%.
Das Hydrochlorid hatte nach der Umkriställisation aus Aceton
einen Schmelzpunkt von 1520C (Zers.). Analyse für C21H28IT2O2-HCl (MG 376,95)
ber.: Cl 9,43
gef.: 9,30 %.
gef.: 9,30 %.
• ■ 609803/0963
1-(3-ß-Diäthylaminoäthoxyphenyl)-2-oxo-2,4, 5, 6,7, 7a~hexa
hydroindol
(I1 E3 = E4 = H; E = 3 '^-
Die Base hatte nach der Umkristallisation aus Heptan einen
Schmelzpunkt von 630C und sie wurde in einer Ausbeute von
54 % aus dem 1-(3-Hydroxyphenyl)-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydroindol
und dem 2-Diäthylamino-1-chloräthan erhalten.
Analyse für °2οΗ281Τ2Ο2 ^MG ^28*44)
Jber.: C 73,13 H 8,59 N 8,53
' gef.: 72,80 8,32 8,47 %.
Das Hydrochlorid wurde durch Umkristallisation aus Aceton gereinigt,
F. 142°C (Zers.).
Analyse für C20H281T2°2·HC1 ^MG ^64,91)
ber.: Cl 9,72
gef.: 9,62 %.
gef.: 9,62 %.
1-(3-ß-Dimethylaminoäthoxyphenyl)-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydro-
indol
(I, E3 = R4 = H; R « 3'-0-(CH2)2-N(CH3)2)
Die Base (I. 720C) wurde in einer Ausbeute von 70 % (nach der
Umkristallisation aus Heptan) aus dem 1-(3-Hydroxyphenyl)-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydroindol
und dem 2-Dimethylamino-
1-chloräthan erhalten.
Analyse für C13H24N2O2 (MG = 300,29)
ber.: C 71,97 H 8,05 H 9S33
gef.: 72,27 7,92 9,12 %.
€09809/0963
Das Hydrochloric!, hatte nach der Umkristallisation aus Aceton
einen Schmelzpunkt von 139°C (Zers.)· Analyse für C18H24N2O2.HCl (MG 336,85)
ber.: Cl 10,52
gef.: 10,48 %.
gef.: 10,48 %.
1-(3-ß-Diisopropylaminoäthoxyphenyl)-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-nexahydr£ind£l
(I, R5 = R4 = H; R = 3f-OCH2-CH2-NCCiSO-C3H7)D2)
Die aus Heptan umkristallisierte Base schmolz bei 97°C. Sie
wurde in einer Ausbeute von 77 % erhalten aus dem 1-(3-Kydroxyphenyl)-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydroindol
und dem 2-Diisopro-
pylamino-1-chloräthan.
Analyse für C22H52N2O2 (MC- 356,49)
ber.: C 74,12 H 9,05 N 7,86
gef.: 73,80 9,17 7,55%.
Das Hydro chlor id wurde durch Umkristallisation aus einer Alkohol/A*
ther-Mischung gereinigt, Έ. 1680C (Zers.)»
Analyse für C22H52N2O^HCl (MG = 392,95)
ber.: Cl 9,02
gef.: 9,24%.
gef.: 9,24%.
1-(3-Chlor-4-ß-piperidinoäthoxyphenyl)-2-oxo-2,4,5,6,7,7ahexahydr£indol
__
(I, R, = (31) - Cl; R4 = H; R = 4'-0-(CHp)9-NC^
a) Nach dem in Beispiel 1a angegebenen Verfahren wurden 71 g
609809/0963
(0,4-55 Mol) 2-Cyclohexanonessigsäure, 65 g (0,4-55 Mol)
3-Chlor-4—hydroxyanilin und 500 ecm Xylol unter Rückfluß
erhitzt, wobei das bei der Umsetzung gebildete Wasser in einer Dean-Stark-Falle gesammelt wurde. Die Umsetzung war
innerhalb von 3 Stunden beendet (gewonnene Wassermenge 15,2 ecm, theoretischer Wert 16,3 ecm). Das Reaktionsprodukt
wurde wie in dem genannten Beispiel isoliert. Es wurde durch Umkristallisation aus Methylcellosolve gereinigt.
Auf diese Weise erhielt man 75 g (63 %) 1-(3-Chlor-4~hydroxyphenyl)-2-oxo-2,4-,5,6,7,7a-hexahydroindol,
F. 216°0. Analyse für C14H14CIlTO2 (MG 263,71)
ber..: C 63,76 H 5,35 N 5,32 Cl 13,44 : 63,36 5,26 5,06 13,4-3 %.
t) 20 g (0,076 Mol) des oben angegebenen Phenolderivats
wurden zu einer Lösung von 0,076 Mol Kalium-tert.-butylat
(3 g Metall, 75 ecm Alkohol) zugegeben, die Mischung wurde mit 12,3 g 2-Piperidino-i-chloräthan versetzt und die Mischung
wurde 8 Stunden lang gerührt und auf 6O0C erwärmt. Das Reaktionsprodukt
wurde/Ώι Beispiel 1b angegeben isoliert. Es
wurde durch Umkristallisation aus Isopropyloxid gereinigt. Auf diese Weise erhielt man 16,1 g (4-3,1 %) 1-(3-Chlor-4~
ß-piperidinoäthoxyphenyl)-2-oxo-2, 4·,5,6,7,7a-hexahydroindol,
F. 98°Ö.
Analyse für C21H27ClN2O2 (MG = 374-,9)
ber.: C 67,28 H 7,26 N 7,4-7 Cl 9,4€
gef.: 57,12 7,33 7,20 9,35%.
Das wie in den obigen Beispielen hergestellte Hydrochlorid
wurde durch Umkristallisation aus Äthylacetat gereinigt,
F. 180°C (ZersO.
Analyse für C21H27ClN2O^HCl (MG 4-11,36)
ber.: Cl" 8,62
gef.: ' 8,57%.
609809/0963
Die Verbindungen der folgenden Beispiele I5 bis 18 wurden
nach den in den obigen Beispielen beschriebenen Verfahren
hergestellt aus 1-(3-0hlor-4~hydroxyphenyl)-2-oxo-2,4,5,6,7,7ahexahydroindol
durch Alkylierung mittels geeigneter Dialkylaminochloralkane [2-Dimethylamino-1-chloräthan (Beispiel 15)»
2-Diäthylamino-i-chloräthan (Beispiel 16), 2-Morpholino-1-chloräthan
(Beispiel 17)» 2-Diisopropylamino-1-chloräthan (Beispiel 18)].
1_(3-Chlor-4-ß-dimethylaminoäthoxyphenyl)-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-,-hexahydr£indol
(I, R3 = (3f)-Cl; R4 = H; R = 4«-O-(CHg)2-K(CH3)2)
Die Base, bei der es sich um ein viskoses, nicht kristallisierbares
öl handelte, wurde wie in Beispiel 9 angegeben in das Hydrochlorid überführt. Das durch Umkristallisation aus einer
Äthanol/Äther-Mischung gereinigte Salz hatte einen Schmelzpunkt von 170oC (Zers.). Es war hygroskopisch und band an der Luft
1/2 Molekül Wasser.
Analyse für C18H23CIN2O2.HCl . 1/2 H2O (MG 380,31)
ber.: * C 56,84 H 6,63 N 7,37 Cl 18,65
gef.: 56,68 6,31 7,14 18,87 %.
1-(3-Chlor-4-ß-diäthylaminoäthoxyphenyl)-2-oxo-2,4,5,6,7,7ahexahydroindol
*
(I, R3 » (31) -01; R4 = H; R = 41-0-(CH2)2>
Die aus Heptan umkristallisierte Base wurde in Form von weißen
Kristallen, F. 74°C, in einer Ausbeute von 62 % erhalten.
609809/0963
Analyse für G20H27GlN3O2 (MG 362,89)
ber.: C 66,19 H 7,50 N η ,12. Cl 9,77
gef.: 66,28 7,54· 7,55 9,81 %.
Das Hydrochlorid wurde durch Umkristallisation aus Äthylacetat
gereinigt, F. 1800C (Zers.).
Analyse für C20H27ClN2O2-HGl (MG 399,55)
ber.: Cl~ 8,89
gef.: ■ 8,91 %.
Beispiel 17
1-(3-Chlor-4-ß-morpholinoäthoxyphenyl)-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-
1-(3-Chlor-4-ß-morpholinoäthoxyphenyl)-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-
(I, E3 = (3f)-Cl; E4 = H; E = 4-'-O-(GH2 ^-
Die rohe Base wurde in Form eines nur schwer kristallisierbaren viskosen Öls erhalten. Sie wurde wie in Beispiel 9 angegeben
direkt in das Hydrochlorid umgewandelt. Dieses Salz wurde durch
Umkristallisation aus einer Äthanol/Ä'ther-Mischung gereinigt,
F. 190oC (Zers.), AUSDeute 40 %.
Analyse für C20H25ClN2O54HCl (MG = 413,34-)
ber. ι C 58,11 H 6,34 N 6,78 Cl 17,16
gef.: 57,71 6,05 6,44 17,01 %.
1-(3-Chlor-4-ß-diisopropylaminoäthoxy)-2-oxo-2,4,5,6,7,7ahexahydr£ind£l
'
(I, E3 = (3')-Cl; E4 = H; E = 4'-0-(CH2)2-N (iso-C^^)
Die aus Isopropyloxid umkristallisierte Base wurde in Form eines weißen Feststoffes, F. 97°C, in einer Ausbeute von 81 %
609809/0963
erhalten.
Analyse für C22H51ClN2O2 (MG 390,94)
ber.: C 67,58 H 7,99 N 7,17 Cl 9,07
gef.: 67,28 7,87 7,11 9,44%.
Das Hydrochlorid wurde durch Umkristallisation aus Aceton
gereinigt, F. 207°C (Zers.).
Analyse für C22H51ClN2O21HCl (MG 427,41)
ber.: Cl" 8,30
gef.: 8,25 %.
1-(4-ß-Dimethylaminoäthoxyphenyl )-2-oxo-3-phenyl~2,4,5,6,7, 7ahexaJiydroindol
(I, R, = H, R = 4'-0-(CHp)O - N _ .
a) 92,8 g a-(2-0xo--cyclohexyl)phenylessigsäure und 44 g
p-Aminophenol wurden in 800 ecm Xylol unter Rühren zum Rückfluß
erhitzt, wie in Beispiel 1a angegeben, bis das bei der ■Umsetzung gebildete Wasser vollständig eliminiert war, was
2 Stunden dauerte (gesammeltes Volumen 14,2 ecm, theoretischer Wert 14,4 ecm). Nach der Äbdestillation von 400 ecm Lösungsmittel
wurde der Rückstand abgekühlt, der Niederschlag wurde abgesaugt und aus Methylcellosolve umkristallisiert. Dabei
erhielt man 100 g (82 %) 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-oxo-3-phenyl-2,4,5,6,7,7a-hexahydroindol,
P. 241°C. Analyse für C20H19NO2 (MG 305,26)
ber.: C 78,66 H 6,27 N 4,59 gef.: 78,57 6,23 4,38%.
ber.: C 78,66 H 6,27 N 4,59 gef.: 78,57 6,23 4,38%.
Die a-(2-0xo-eyclohexyl)phenylessigsäure, F. 1680C (umkristallisiert
aus Isopropyloxid) wurde hergestellt durch Verseifen
609809/0963
des entsprechenden Ithylesters. Letzterer (Flüssigkeit,
Kp.0 , = 143°C) wurde nach einem bekannten Verfahren
(G. Stork et al, 11J. Am. Chem. Soc", 1963, 8£, 207;
H. Stetter und H.G. Thomas, "Chem. Ber.", 1968, 101, 1115)
hergestellt durch Umsetzung von α-Bromphenyläthylacetat auf
Pyrrolidinoeyclohexan in Acetonitril und Hydrolyse des gebildeten
Enamins mit Essigsäure.
"b) 20 g (0,656 Mol) des Phenolderivats, das wie in der obigen
Stufe a) angegeben hergestellt worden war, wurden zu einer Lösung von Natriumäthylat, hergestellt aus 1,5 S Metall und
40 ecm Äthanol, zugegeben. Nach 10-minütigem Rühren wurden -8 g (0,722 Mol) 2-^imethylamino-1-chloräthan zugegeben. Die
Mischung wurde in Abwesenheit von Feuchtigkeit 5 Stunden lang gerührt und auf 600C erwärmt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels
unter Vakuum wurde der Rückstand in Wasser aufgenommen
und mit Dichloräthan extrahiert. Das Reaktionsprodukt wurde wie in den obigen Beispielen angegeben isoliert und durch
Umkristallisation aus Ithylacetat gereinigt. Auf diese Weise erhielt man 11,2 g (45 %) 1-{4~ß-DimethylaaiiiQäthQxyphenyl)-2-oxo-3-phenyi-2,4,5,6,7,7a-hexahydroindol,
F. 1500C.
Analyse für °24H28ii2°2 ^MG 576,48)
ber.: C 76,56 H 7,50 N 7,44 gef.: ' 76,25 7,36 7,35 %.
Ausgehend von 10 g der Base, gelöst in 200 ecm Aceton, wurde
das Eydrochlorid durch Zugabe von ätherischer Chlorwasserstoffsäure
ausgefällt und durch Umkristallisation aus Methylcellosolve gereinigt, Ausbeute 9,3 g (85"%), F. 1940C (Zers.).
Analyse für O24K2QN2O2,HGl (MG 412,94)
ber.i Cl 8j 58
gef.i 8,53 ^.
gef.i 8,53 ^.
609809/0963
1-(4-ß-Diäthylaminoäthoxyphenyl) -2-oxo-3-plienyl-2,4,5,6,7, 7ahexahydxoindol
(I, E3 = H; R4 = C6H5; R = 4'-0-(CH2)2-N(C2H5)2)
Nach dem in Beispiel 16b angegebenen Verfahren wurden 11,5 S
2-Diäthylamino-1-chloräthan zu dem Natriumderivat, hergestellt
aus 23,2 g 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-oxo-3-phenyl~2,4,5,6,7,7ahexahydroindol,
1,75 δ Natrium und 50 ecm Äthanol, zugegeben.
Die Mischung wurde 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. ^D&s Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, der Rückstand
wurde in 100 ecm Äther und 50 ecm Wasser aufgenommen. Nach
dem Waschen mit Wasser und nach dem Trocknen über MgSO4 wurde
das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand wurde aus einer Mischung aus 100 ecm Isopropyloxid und 300 ecm Hexan umkristallisiert.
Dabei erhielt man 27 g (7I %) 1-(4-ß-Diäthylaminoäthoxyphenyl)-2-oxo-3-phenyl-2,4,5,6,7,7a-hexahydroindol,
F. 81°0.
Analyse für C26H32N2°2 ^MG 404»55)
ber.: G 77,19 H 7,97 N 6,93 gef.: * 77,43 7,93 7,14 %.
Das Hydrochlorid wurde.wie in dem obigen Beispiel angegeben
hergestellt (Ausbeute 87 %) und durch Umkristallisation aus
Aceton gereinigt, F. 2000G (Zers.).
Analyse für C26H52N2O24HGl (MG 441,0) ber.: Cl 8,04
gef.: 8,01 %.
Analyse für C26H52N2O24HGl (MG 441,0) ber.: Cl 8,04
gef.: 8,01 %.
609809/0963
1-(4-ß-Morpholinoäthoxyphenyl)-2-oxo-3-phenyl-2,4,5,6,7,7ahexahydr£indol
(I, R3 = H, E4 = C6H5, R = 4'-0-(0H2)2-NC4H80)
Nach dem in dem obigen Beispiel angegebenen Verfahren wurde das Natriumderivat in alkoholischer Lösung hergestellt aus
23,2 g 1-p-Hydroxyphenyl-2-oxo-3-phenyl-2,4i5,6,7,7a-hexahydroindol,
und mit 12,5 g 2-Morpholino-1-chloräthan versetzt, Nach 6-stündigem Erwärmen unter Rückfluß wurde das Reaktions-.produkt
wie in dem oben genannten Beispiel isoliert und aus einer Mischung aus 100 ecm Äthylacetat und 300 ecm Isopropyloxid
umkristallisiert, Ausbeute 23 g (72 %), i\ 127°C.
Analyse für C26H30N2°3 (MG 418,52)
ber.: 0 '74,61 H 7,23 N 6,69 gef.: 74,24 7,42 6,40%.
ber.: 0 '74,61 H 7,23 N 6,69 gef.: 74,24 7,42 6,40%.
Das Hydrochlorid wurde wie in Beispiel 19 hergestellt aus 18,5 S der Base und aus Aceton umkristallisiert, Ausbeute
19 g (94 %), F. 2060C (Zers.).
Analyse | für | C2 | 6H3ON2O3 | .HCl (MG | 459, | 98) |
ber.: | Cl | 7 | ,74 | |||
gef.: | 7 | ,72 %. - | * |
Die erf indungsgemäßen Verbindungen weisen ausgeprägte Wirkungen
auf das cardiovascular System auf, insbesondere als periphere Vasodilatatoren, Coronarvasodilatatoren und Cerebralvasodilatatoren.
Bestimmte Verbindungen stellen auch hypertensive oder hypotensive Mittel dar. Diese verschiedenen
Wirkungen gehen aus den nachfolgend beschriebenen pharmakologischen Versuchen hervor.
609809/0963
In di'esen Versuchen wurden die Produkte in Form von wäßrigen
Lösungen verwendet, die aus den in den obigen Beispielen beschriebenen Salzen hergestellt wurden. Die Toxizität der
auf intravenösem Wege verabreichten Verbindungen wurde bei einer Maus bestimmt. Die bei diesen Messungen erhaltenen Ergebnisse
sind, ausgedrückt durch die DL™, in der weiter unten
folgenden Tabelle I angegeben.
Die cardiale Wirkung wurde nach bekannten Verfahren unter Verwendung
eines isolierten Herzvorhofes (Trevan-Präparat) und
eines isolierten Herzens eines Kaninchens (Langendorf-Präparat) untersucht. Mit dem isolierten Herzvorhof wurde die
^Wirkung der Verbindungen auf die Amplitude der Kontraktionen dieses Organs bestimmt: für jedes Produkt wurde die minimale
Konzentration (in der Perfusionsflüssigkeit) ermittelt, die eine Änderung dieser Amplitude um 20 % hervorrief. Die dabei
erhaltenen Ergebnisse sind in der ersten Spalte der weiter unten folgenden Tabelle I zusammengefaßt. Abgesehen von den
Verbindungen der Beispiele 3 und 17, die bei diesem Versuch inaktiv waren, verringerten die anderen Produkte die Amplitude
dieser Kontraktionen des Herzvorhofes (negative inotrope Wirkung).
Unter Verwendung des Langendorf-Präparats wurde die Wirkung
der erfindungsgemäßen Verbindungen auf 3 Parameter untersucht: die Amplitude der Kontraktionen, den Coronardurchfluß und den
Rhythmus. Bei jedem Produkt wurde für jeden Parameter die minimale Konzentration bestimmt, die eine Änderung um mindestens
20 % des Parameters hervorrief. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der weiter unten folgenden Tabelle I zusammengefaßt:
ein Pfeiler zeigt eine Verminderung, ein Pfeilf
zeigt eine Erhöhung an. Der größte Teil der Produkte rief bei Konzentrationen zwischen 1 χ 10 und 5 χ 10 g/cm
eine Verminderung der Amplitude der Kontraktionen um 20 % her-
609809/0983
vor. Nur die Verbindung des Beispiels 3 ergab bei einer Konzentration von 1 χ 1O~"^ g/cm, eine Erhöhung der Amplitude
um 20 %, sie veränderte den Hhythmus nicht und erhöhte den
Coronardurchfluß. Der Coronardurchfluß wurde auch durch die
Verbindungen der Beispiele 9, 17, 19, 20 und 21 erhöht.
Die Wirkung auf den Femoraldurchf luß wurde bei einem anästhesierten
Hund untersucht, wobei die Produkte durch Venenperfusion verabreicht wurden (Dauer 5 Minuten). Um die Substanzen
miteinander vergleichen zu können, wurden sie alle in einer Dosis pro kg verabreicht, die 1/10 der DIi1-Q bei der
Maus (i.v.) entsprach.
Parallel zueinander wurden gemessen: die Änderungen der Femoraldurchflußmenge,
des Aortadruckes und des Herzrhythmus. In der weiter unten folgenden Tabelle II sind die während der
auf die Verabreichung der Produkte folgenden 30 Minuten beobachteten
maximalen Änderungen dieser verschiedenen Parameter angegeben. Diese Änderungen sind in %, bezogen auf die Anfangswerte, ausgedrückt. Alle Verbindungen wiesen eine Wirkung auf
mindestens einen der untersuchten Parameter auf·
Die Produkte der Beispiele 3» 1^ vmä. 11 wiesen ausgeprägte
vasodilätorische Eigenschaften auf, ohne den Aortadruck oder die Herzfrequenz zu verändern· Der Green—Index, welcher die
Abschätzung des "Peripherwiderstandes" erlaubt, kann aus dem
Verhältnis: Aortadruck in mm Hg/Arteriendurchflußmenge in
car/Min. errechnet werden. Dieser Index wurde durch Verabreichung dieser drei Produkte verringert, was sich im Prinzip
durch ihre peripher vasodilatorischen Eigenschaften äußerte. Die Verbindungen der Beispiele 10 und 12 stellten ebenfalls
Väsodilatatoren dar: ihre Wirkung war von einer Hypotension und einer Tachycardie begleitet. Die Verbindungen der Beispiele
13 und 18 waren hypertensive Mittel.
609809/0963
Wirkung auf den Vertebraldurchfluß: diese Wirkung wurde
nach dem Verfahren von H. Eyraud, M. DuPont und M. Aurousseau
("J. Pharmacol.", Paris, 197O1 1., 323-338) untersucht. Die
Produkte wurden einem anästhesierten Hund auf intravenösem Wege verabreicht und der Durchfluß durch die Vertebralarterie
wurde innerhalb der nachfolgenden 30 Minuten gemessen,
609809/0963
Beispiel | Wirkung auf d©n iso | ^ΗτΊΓ^η^ aiif ein | isoliertes1·- Kaninchenherz | 0 | lhythmus ^ | DL50 | I | |
JSr* | lierten Hersivürhöf | Amplitude den® | Ooronardurch- ^ ! | •^ 2 χ 10"5 | (i.V., Maus) | 55' * | ||
Kontraktionen | fluß | ψ 2 χ ΙΟ"5 | (ms/kg) | 25 | ||||
1 | ψ 2 χ ΙΟ"5 | , . |„ | L 2 χ 10"5 | 0 | 150 | 15 | ||
3 | 0 - ' | ψ 5 χ ΙΟ" |
■ ν
O |
0 | 225 | 22 , | ||
, S | Φ 5 χ ΙΟ*5 | /l· 1 χ 1O"5 | O | ^ 1 χ 10"5 | 90 | 120 | ||
6 ■ | Φ Ix 1θ"5 | Jl Χίο"6 | 4 2 χ 10"5 | ^ 2 χ 10"5 | 40 | änderung des gemessenen Para- | ||
7 | φ Ix ΙΟ"5 | ψ i * 1P"6 | A, 2 χ 10"5 | ψ 2 χ ΙΟ"5 | 85 | |||
S | ; · φ i se ίο"5 | ^ 1 χ 1O"6 | O | ψ 5 χ ΙΟ"6 | * 85 |
|||
φ
β» |
.9 | φ Sx 10* | .Ix 10"6 | O | O | 170 | ||
ce» οο |
10 | I 5 χ 1θ"6 Jy JA IU |
4, ι χ ίο"6 | O | φ 2 χ ΙΟ"5 | 130 | ||
ο . ίΟ |
Xl | T -5 ψ- 1 χ Io |
A, 1 X 1O"6 | O | ,Ix 10"5 | 90 | ||
Um* | 11 | φ 1 χ 10* | A -6 f Z χ 10 |
O | i 5 * ""j ι 2 χ 10 |
|||
O α» |
13 | ^ Sx 1Ο~6 | .4, ι χ io" | O | 1 2 χ ΙΟ"5 | |||
σ» | 14 | ψ Ix 1θ"5 | ψ 1 χ ΙΟ"6 | -f 5x Kf5 | L 1 x 10"6 | |||
15 | φ 5 χ 1Ο~6 ψ λ 5 χ 10* |
.J, 1 χ ΙΟ"6 | g/cnr), die eine | φ ixio"6 | ||||
16 | O | φ 1 χ ΙΟ"6 | 2 χ 10~5 | |||||
17 | €) : Konzentrationen | . 4 -6 ψ· 1 χ 1.0 |
ung | |||||
meters um 20 % | J ,4, 1 χ 10"6 | |||||||
Φ* : Verminderung | (ausgedrückt in | |||||||
hervorriefen ι : Erhöh |
||||||||
CO CD CO
Beispiel | Wirkung | > | auf den iso- | Tabelle | I | (Fortsetzung;) | ι | Ooronardurch- | O | Rhythmus 0 | DL ■ | ||
Nr · | lierten | Herzvorhof | fluß | I 2x ΙΟ*"5 | (i.V.,Maus) | ||||||||
L 2 χ 10"5 | (mg/kg) | ||||||||||||
1 | 2 χ ίο"5 | w-irkuncc auf ein isoliertes Kaninchenherz | I 2x 10"5 | O | 150 | ||||||||
3 | • 0 | Amplitude der © | O | O | 225 | ||||||||
5 | I | 5 χ ΙΟ"5 | Kontraktionen | O | j, ι χ ίο"5 | 90 | |||||||
6 | Y | 1 χ ΙΟ"5 | f 2x 10"5 | |2x 10"5 | 40 | ||||||||
7 | 1 χ ΙΟ"5 | ^ 5 χ ΙΟ"* | ι 2 χ 10"5 | I 2x 10"5 | 85 | ||||||||
8 | 1 χ ΙΟ"5 | /Jv 1 χ 10"5 | O | ψ 5 x 10"* | 85 | ||||||||
9 | 5 X Kf5 | ι 1 χ 10"* | O O |
O | 170 ' | ||||||||
φ | 10 | 5 χ 10"* | I 1 χ 10 * | O | 4/ 2 χ ΙΟ"5 | 130 | |||||||
11 | 1 χ ΙΟ"5 | φ 1 χ 10"* ^ 1 χ 10"* |
O | I 1 χ 10"5 | 90 | ||||||||
OO | 12 ' 13 |
1 χ ΙΟ"5 5 χ 10"* |
ι 1 x 10"* | O | I 5x 10"* I 2x 10"5 |
27,5 55 |
|||||||
**. | 14 | ϊ | 1 χ ΙΟ"5 | ^ 5 χ 10"5 | j 2x 10"5 | 25 | |||||||
ο iu CT) |
15 | 0 | 5x10"* | ' I 2 χ 10"* | O ' . | φ lxl0"6 | 15 | ||||||
*? | 16 | 5 χ 10"* | ι 1 χ 10"* Ψ . 1η-6 ι 1 χ 10 ι 1 χ 10 6 |
f 5x 1O"* | I 1 χ 10"* | Vl | |||||||
, 17 | ι 1 χ 10"* | f 5 χ ίο"* | 2 χ 10"5 | 120 | |||||||||
18: | ψ - | 5 χ 10"* | j 1.x 10"* | I 2x 1O"* | O . | 150 | |||||||
19 | 2 χ ΙΟ"5 | Υΐχ 10"* | g/cm*), die eine | I Ix 10"5 | 10 | ||||||||
20 | 2 χ ΙΟ"6 | ψ 1 χ 10"* | I 5 χ 10"* | 38 | |||||||||
21 | ι | 2 χ ΙΟ"5 | ^" 1 χ 10"* | lung | i lxl0"5 | 55 | |||||||
φ. : | Konzentration©! | φ· 1 χ 1θ" | Änderung des gemessenen Para- | ||||||||||
meters um 20 % | φ 1 χ 10"* | ||||||||||||
Verminderung | L (ausgedrückt in | ||||||||||||
hervorriefen 1 ! Erhol |
|||||||||||||
. . .. | |||||||||||||
Beispiel | Dosis | Maximale Änderungen innerhalb von 30 Min. nach der Verabreichung |
Aortadruck | Herzrhythmus |
Nr. | (mg/kg) | Femoraldurch- f]nR |
0 | 0 |
1 | 15 | + 5 | 0 | + 17 |
3 | 22,5 | + 20 | 0 | 6 |
5 | 9 | 0 | 0 | - 22 |
6 | 4 | 0 | 0 | 0 |
7 | 8,5 | - 7 | 0 | + 33 |
8 | 8,5 | + 16 | 0 | - 14 |
9 | 17 | + 14 | - 8 | + 32 |
10 | 13 | + 28 | 0 | + 16 |
11 | 9 | + 26 | -20 | + 14 |
12 | 2,75 | 7 | +12 | + 14 |
-'-' 13 | 5,5 | 6 | 0 | + 19 |
14 | 2,5 | + 12 | 0 | 0 |
15 | 1,5 | - 11 | 0 | 6 |
16 | 2,2 | - 20 | O | + 9 |
17 | 12 | + 6 | +31 | + 31 |
IB | 15 | - 8 | +10 | + 6 |
19 | 1 | O | 0 | - 23 |
20 | 3,8 | 0 | 0 | O |
21 * |
5,5 | 5 |
809809/0963
Die Ergebnisse wurden in der Weise ausgedrückt, daß man
die mittlere Änderung pro Minute während dieser 30 Minuten errechnete, wobei man von der durch die Kurve der Änderungen
des Durchflusses (in %, bezogen auf die Ausgangswerte)
begrenzten Oberfläche ausging.
Die Produkte wurden in einer Dosis von 10 mg/kg verabreicht.
In der folgenden Tabelle III sind die mit den bei diesem
Versuch aktivsten Verbindungen erhaltenen Ergebnisse angegeben.
Beispiel Nr. |
Anzahl der Tiere | mittlere Änderung des Vertebraldurchflusses |
1 | 2 | + 4,9 |
3 | 5 | + 1,8 |
7 | 2 | + 3,6 |
20 | 3 | + 3,3 |
21 | 3 | + 1,7 |
Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen weist die in den Beispielen 3 und 4 beschriebene Verbindung, d.h.. das 1-(4~
ß-Morpholinoäthoxyphenyl)-2-oxo-2 »4,5,6,7,7a-hexahydro-
^ndoljUnd ihre Salze bemerkenswerte pharmakologische Eigenschaften
als vasodilatorisches Mittel auf: seine Wirkung erstreckt sich gleichzeitig auf den Coronardurchfluß, den
Femoraldurchfluß und den Vertebraldurchfluß, ohne den Aortadruck
zu verändern. Es erhöht die Amplitude der Kontraktionen
609809/0963
des Herzens und führt gleichzeitig nur zu einer mäßigen und vorübergehenden Erhöhung der Herzfrequenz.
Darüber hinaus inhibiert die Verbindung des Beispiels 3, wie Versuche gezeigt haben, die mit Menschenblut durchgeführt
wurden, ab einer Konzentration von 1 χ 10"" ^ M die
durch Collagen (200/ug/cnr) oder ADP (5 mM/l) hervorgerufene
Blutblättchenaggregation. Desgleichen inhibiert sie bei
-A
einer Konzentration von 2 χ 10 M die durch Adrenalin (2,5/uM/l) hervorgerufene Blutblättchenaggregation.
einer Konzentration von 2 χ 10 M die durch Adrenalin (2,5/uM/l) hervorgerufene Blutblättchenaggregation.
Die Verbindung des Beispiels 3 weist bei einer Dosis von J>
mg/kg, verabreicht auf intravenösem Wege, auch ausgeprägte Schutzeigenschaften gegenüber den Wirkungen einer cerebralen
Ischämiehypoxie bei einer Ratte auf. Sie verlängert in signifikanter
Weise die Frist bis zum Auftreten dos elektrischen EEG-Nullstroms nach Beginn des Abklemmens der Carotideh und
der Hauptarterie bei einer Eatte; sie vermindert in signifikanter Weise die Dauer des elektrischen EEG-Nullstroms während
des Abklemmens und nach der Entfernung der Abklemmung; schließlich vermindert sie in signifikanter V/eise die Dauer
bis zur Normalisierung der EEG-Kurve nach Entfernung der
Abklemmung. Die Schutzwirkung der Verbindung des Beispiels gegenüber der cerebralen Ischämiehypoxie zeigt sich mindestens
während vier Stunden nach der Injektion.
Bei einem Hund weist die Verbindung des Beispiels 3 Schutzeigenschaften
gegenüber der Herzischämiehypoxie auf.. Nach"
der teilweisen Unterbrechung der vorderen Interventrikularcoro—
nararterie (Sodi-Pallares-Präparat) erhöht die Verbindung
des Beispiels 3 bei intravenös verabreichten Dosen von 10 oder 25 mg/kg die Stärke der Herzkontraktionen und das Ventrikularverhältnis
dp/dt, was eine Verbesserung des Kontraktionszustandes der Myocardfasern anzeigt„
609809/0963
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Dosierungsformen
präsentiert werden, die sich eignen beispielsweise für die orale Verabreichung in einer Dosis von 200 bis 1000 mg pro
Tag, in Form von Tabletten oder Kapseln in Dosen von 100 bis 250 mg oder in Form eines Sirups; sie können außerdem in
einer injizierbar en Form präsentiert werden für die intravenöse
Verabreichung in einer Dosis von 250 bis 5OO mg pro Tag.
Zusammensetzung von Dosiertabletten mit 250 mg aktivem
Bestandteil
für eine Tab lette von 450 mp |
einer | |
Verbindung des Beispiels 3 (in Form seines Hydrochlorids) |
250 mg | für eine luft dicht verschlos sene Ampulle vor 5 cm5 |
Stärke | 70 mg | 100 mg |
Dicalciumphosphat | 100 mg | 28 mg |
kolloidales Siliciumdioxid | 10 mg | ad 5 ecm |
Magnesiumstearat | 10 mg | |
Carboxystärke | 10 mg | |
Zusammensetzung einer injizierbaren,Lösung mit Dosis von 20 mg/1cnr |
||
- | ||
Verbindung des Beispiels 3 (in Form ihres Hydrochlor ids) |
||
NaCl | ||
Wasser |
Die Erfindung wurde zwar vorstehend unter Bezugnahme auf bevorzugte
Ausführungsformen näher erläutert, es ist jedoch für den Fachmann selbstverständlichj daß sie darauf keineswegs beschränkt
ist, sondern daß diese in vielerlei Hinsicht abgeändert und modifiziert werden können, ohne daß dadurch der Rahmen
der vorliegenden Erfindung verlassen wird.
609809/0963
Claims (1)
- Patentansprücheund Rp einzeln jeweils gleiche^unverzweigtkettxge oder verzweigtkettige niedere Alkylreste oder gemeinsam zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Stickstoff enthaltenden Heterocyclus mit 5 oder 6 Kingatomen, der gegebenenfalls ein zweites Heteroatom enthalten kann, wie insbesondere Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino,die Zahl 2 oder J,ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niederen Alkylrest oder niederen Alkoxyrest,•ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest oder einen substituierten oder unsubstituierten609809/0963Arylrest, insbesondere einen Phenylrest,wobei der niedere Alkylrest oder niedere Alkoxyrest 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält,sowie deren nicht-toxische ., pharmazeutisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.2· Derivatenach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel I bedeuten:in dem Substituenten IQ -DialkylaminoalkoxyV J
R2der in der 3'- oder 4'-Position an den Benzolkern gebunden ist, R1 und R2 einzeln jeweils gleich sind und Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylreste oder gemeinsam zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperidino- oder Morpholinoheterocyclus undη die Zahl 2,'R-z ein Wasserstoff- oder Chloratom und R/j. ein Wasser stoff atom oder einen Phenylrest.3· 1-(4-ß-Morpholinoäthoxyphenyl)-2-oxo-2,4,5,6i7,7ahexahydroindol und seine nicht-toxischen Säuresalze, insbesondere sein Hydrochlorid und Hydrobromid.4. Verfahren zur Herstellung der basischen 1-Aryl-2-oxo-2,4-·,-5,6,7,7a-hexahydroindolderivate nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man609809/0963a) eine 2~Cyclohexanonessigsäure der allgemeinen FormelR.
|4l-COOH(II)=0mit einem Aminophenol der allgemeinen FormelNH„OH(in)R3kondensiert unter Bildung eines 1-Hydroxyaryl-^-oxo-2,4-T5»6,7,· 7a-hexahydroindols der allgemeinen Formel(IV)603309/0963b) letzteres mit einem to-Dialkylamino-1-chloralkan der allgemeinen FormelC1-4CH_) -N 2 ηalkyliert unter Bildung einer Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, wobei in den oben angegebenen Formeln R^, Ep, H^, R^ und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, undc) die dabei erhaltene Verbindung gegebenenfalls auf an sich bekannte Weise in ihr nicht-toxisches Säuresalz überführt.5. Verfahren nach Anspruch 4-, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kondensation der 2-Cyclohexanonessigsäure mit einem Aminophenol in Gegenwart von äquimolaren Mengen der beiden Reagentien oder mit einem geringen "Überschuß des zweiten Reagens bei einer Temperatur, die vorzugsweise zwischen und 120°C liegt, in einem Lösungsmittel, das mit Wasser eine azeotrope Mischung bilden kann, insbesondere in Toluol öder Xylol, durchführt.6. Verfahren nach Anspruch 4 und/oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Durchführung der Alkylierung das Co -Dialkylamino-1-chlor-alkan mit einem alkalischen 1-Hydroxyaryl-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydroindolderivat bei einer Temperatur von 60 bis 800C in J einem niederen Alkoho], insbesondere in Äthanol oder t-Butanol, umsetzt.7β Verfahren zur Herstellung der basischen 1-Aryl-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-h.exahydroindolderivate nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man einei> 609809/0963cc-Cyclohexanonessigsäure der allgemeinen Formel(II)mit einem ω -Dialkylaminoalkoxyanilin der allgemeinen Formel(V)worin ILp Rg» E3* % "0^ n ^-e ^11 AnsprucJi 1 angegebenen Bedeutungen haben, direkt kondensiert Ond anschließend gegebenenfalls die dabei erhaltene Verbindung auf an sich bekannte Weise in ihr nicht-toxisches Säuresalz überführt.8. Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß man die direkte Kondensation der a-Gyclohexanonessigsäure mit einem Co-Malkylaminoalkoxyanilin in der Weise durchführt, daß man die beiden Beagentien in äojuimolaren Mengen in einem Lösungsmittel, das mit Wasser eine azeotrope Mischung bilden kann, erwärmt.809809/09839. Arzneimittel enthaltend mindestens ein basisches
1-Aryl-2-oxo-2,4,5)6,7»7a-hexahydroindolderivat nach einem
der Ansprüche 1 bis 5 oder eines seiner nicht-toxischen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren und übliche pharmakologisch verträgliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel.609803/0963
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