CS199596B2 - Method of producing basic derivatives of 1-aryl-2-oxo-2,4,5,7-7a-hexahydroindoles - Google Patents

Description

Předmětem vynálezu je způsob výroby zásaditých derivátů l-aryl-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hěxahydroindolů a jejich netoxických solí s minerálními nebo organickými kyselinami.

Sloučeniny, připravené způsobem podle vynálezu je možno znázornit obecným vzorcem I

zán k benzenovému jádru v jedné z poloh 2‘, 3‘ nebo 4‘, n znamená 2 nebo 3, každý ze substituentů Ri a R2, které jsou shodné, znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v přímém nébo rozvětveném řetězci, nebo substituenty Ri a R2 společně tvoří s atomem dusíku, na něj jsou vázány, plperidlnový nebo morfollnóvý kruh,

R3 znamená atom vodíku nebo halogenu a

R4 znamená atom vodíku nebo fenylový zbytek.

Vynález se týká zejména způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I, kde ω-dialkylaminoalkoxylový zbytek vzorce kde ω-dialkylaminoalkoxylový řetězec

Z^R<\ -о-(снрл 7 označený v příkladech symbolem R, je vá199598 je vázán k benzenovému jádru v poloze 3* nebo 4‘, každý ze substituentů Ri a R2, které jsou shodné, znamená methylový, ethylový, propylOvý nebo isopropylový zbytek, nebo oba substituenty Ri a Rz společně tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou vázány piperidlnový nebo morfollnový kruh,

19959В n znamená 2,

Из - znamená atom vodíku nebo atom- chloru a

R4 znamená atom vodíku nebo fenylový zbytek, a je-jich netoxických, farmaceuticky vhodných solí s minerálními nebo- organickými kyselinami.

Způsob podle vynálezu -k výrobě uvedených sloučenin a jejich netoxických, farmaceuticky vhodných solí s minerálními nebo organickými kyselinami se - vyznačuje tím, že - se kyselina 2-cyklohexanon octová obecného vzorce II

f*CH-COOH ⁰ (IH l-hydroxyaryl-o-ox2-2,4,5,6,7,7a-hxxahddro- indol obecného vzorce IV

kde

Rs a R2 mají výše uvedený význam- - se alkyluje ω-dialkylamino-l-chloralkanem obecného vzorce.

kde

R2 má výše - uvedený význam, kondenzuje s amino-fenolem obecného vzorce III

NH*.

kde

Из má výše uvedený význam, a vzniklý kde

Ri, Rz -a - n - mají výše uvedený význam, -za vzniku vyráběné sloučeniny obecného vzorce I, která se pak popřípadě přemění - ve svou netoxickou -sůl s kyselinou.

Při -způsobu podle vynálezu ise nejprve kondenzuje kyselina 2-cyklo'hexanonoctová,.. popřípadě substituovaná, v poloze a, obecného vzorce II s aminofenolem obecného vzorce - III, čímž se získá l-hydroxyaryl-2-oxo-2,2,5,6,7,7a-hexaaydrolndol obecného vzorce

IV. Alkylace tohoto indolu-dialkylamino-1-caloralkanem skýtá pak sloučeninu podle vynálezu obecného, vzorce I. Tento- sled reakcí je možno znázornit réakčním schématem

Reakce se provádí zahříváním míchané směsi kyseliny cykloaexanonoctové s aminofenolem při teplotě v rozmezí 110 až 120- ^CC v prostředí rozpouštědla o vhodné teplotě, varu, které umožňuje odstraňovat azeotropicky vodu vzniklou při reakci. K tomu- účelu ,se s - výhodou použije toluenu nebo xylenu v -množství 4,5 -až 10 objemů rozpouštědla na jeden objem směsi ^akčních složek.

Obvykle se pracuje s ekvimolekulárním množstvím ketokyseliny a amin-ofenolu, je však možno -výhodně - -použít -mírného nadbytku am-inofe-nolu, to je 1,1 až - 1,2 molu a mol χ-ketokyseliny.

Reakce -se nechá probíhat až do okamžiku, kdy množství vzniklé vody, jímané ve vhodném odlučovači, se - již nezvyšuje, .což si vyžaduje 3 až 6 hodin.

Jakmile je -reakce - skončena, odstraní se popřípadě část rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Tuhá látka, která ochlazením vykrystaluje, se odsaje, p-r-omyje- - zředěným roztokem silné - minerální kyseliny, v němž -se rozpustí nadbytek aminofenolu nebo nezreagovaný aminofenol.

Po promytí vodou a vysušení se získaný produkt přečistí přeikrystalováním z vhodného rozpouštědla. Fenoly obecného vzorce

IV -se takto -získají ve výtěžku v rozmezí 75 až 95 %. -

9'-· 5 9 β

8

Alkylace · těchto fenolů ω-dialkylamino-l-chloralkany se může provádět jedním z postupů, obvykle používaných k tomuto účelu. Obzvláště výhodným postupem je·,' nechat reagovat halogenovaný derivát s fenolátem alkalického kovu, · odpovídajícím použitému fenolu obecného vzorce IV. Reakce se provádí ' při teplotě 60 až 80 °C ' v · prostředí nižšího alkoholu, jakým' je 'například ethanol nebo terc.butanol.

S výhodou se použije fenolátu sodného nebo ' draselného, získaného· . ' přidáním - · fenolu obecného vzorce . IV k ekvimolárnímu roztoku alkoholátu, získanému rozpuštěním . pří-, slušného kovu ve ' 20 až . 30 objemech .použitého alkoholu. · .

K roztoku (nebo suspenzi) fenolátu se za nepřístupu vlhkosti přidá -za míchání při teplotě ' přibližně 60 °C ω-dialkylamino-l-chloralkan v množství 1,1 až 1,2 molu na 1 mol použitého fenolu.· Směs se míchá a zahřívá při teplotě v rozmezí 60 až 80 °C až ' do skončení reakce, což trvá 4 až 6 hodin. Část rozpouštědla nebo veškeré rozpouštědlo se odpaří za · sníženého tlaku. Zbytek se vyjme zředěným roztokem silné minerální kyseliny, jako je například ' kyselina chlorovodíková. Získaný roztok se extrahuje vhodným rozpouštědlem¹ k odstranění neutrálních nebo kyselých nečistot,· načež se jeho' pH- upraví na hodnotu '8 až 9 ' .přidáním čpavku nebo uhličitanu -sodného. Olej, který se vyloučí, se extrahuje · vhodným rozpouštědlem; organický roztok se · · promyje vodou -a vysuší. Po odpaření rozpouštědla zbývá reakční produkt, · který buď 'samovolně vykrystaluje · -nebo · zůstane ve formě oleje.

Je-li produktem tuhá látka, přečistí se překrystalováním · z vhodného rozpouštědla. ' Při tomto postupu se získají zásady . obecného vzorce · I ve výtěžcích · 50 až . 80 ·%. Tyto zásady · se známými postupy přemění v netoxické, · farmaceuticky vhodné soli . kyselin.

Je-li zásadou, získanou při reakci, olej, může se přečistit destilací za sníženého tlaku nebo · se může přímo přeměnit . v tuhou sůl, která se přečistí překrystalovánfm.

Výhody způsobu podle vynálezu spočívají' především· v , — použití poměrně mírných kondenzačních teplot (tedy nikoliv zvýšených teplot ' 190° Celsia ' a výše) a — v použití ekvimolárních množství reakčních složek; (tedy nikoliv v nutnosti použití velkého nadbytku aminu), což umožňuje použít amlnofenolů a jejich etherů, které jsou . látkami velmi citlivými vůči teplu 'a oxidaci. Je tím též usnadněno použití· způsobu podle vynálezu v průmyslovém měřítku.

Vynález · je. · blíže objasněn dále uvedenými příklady, které však nijak neomezují jeho rozsah.

Příklad 1 l-íáL/i-dieehylaminoethoxyfenylJ-Z-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydroindo.l obecného vzorce I, kde R- = R< = H,

C2H5 /

R=4‘—O— (CHžjž— N , \

C2H5

Tento příklad dokládá ' obměnu A) · způsobu podle vynálezu.

a) V baňce se 2 hrdly 'o obsahu 1 Utru, opatřené míchadlem, Dean-Starkovým odlučovačem s nasazeným . refluxním chladičem,' a · teploměrem· 'zasahujícím do vnitřku baňky, se za míchání zahřívá pod zpětným chladičem · směs 7,8 · g (0,5 molu) ' kyseliny 2-cyklohexanonoctové s ' 55 g . (0,5 molu) p-aminofenolu v 600 ml toluenu.

Zahřívání a míchání pokračuje až 'do· do.by, kdy se už objem · zachycené vody (19 ml) v odlučovači ' .nezvětšuje' (teoretické množství 18 ml, · doba trvání · reakce 3 hod.). Baňka se ochladí;· jakmile teplota reakční směsi dosáhne · · 60 °C, nahradí se · Dean-Starkův odlučovač a refluxní . . chladič sestupným chladičem, opatřeným kapilárou- pro · přívod vzduchu do reakční · směsi a· na druhém konci · jímacím ústrojím . a nástavcem, umožňujícím připojení zařízení ...na vodní vývěvu.

Za sníženého tlaku a při · teplotě 40 až ' 60° Celsia se oddestiluje . polovina rozpouštědla (300' ml). Zbylý' roztok · se ochladí na teplotu 10 °C. Vyloučená sraženina se · odsaje, promyje 3 N · kyselinou chlorovodíkovou k 'odstranění nezreagovaného amlnofenolů, a vodou, načež se vysuší kysličníkem fosforečným a překrystaluje . z 'acetonu. Získá se · 90,5 gramu ' ' (79 %) · l-( 4-hydroxyfenyl )-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydroindolu o · · teplotě tání 210°C, obecného ' vzorce IV, kde · R3 = R4 . = H, hydroxylová skupina . je ' vázána v poloze 4’.

Pro C14H13NO2 (molekulová hmota = 229,27) vypočteno:

73,34 0/0 · c,· 6,59 · % · ·H, · 6,11 · % N, nalezeno:

73,19 o/₀ c, 6,44 % '· H, 6,30 %. N.

b) V ' baňce se 3 · hrdly o obsahu 250 ml, opatřené míchadlem, vzestupným chladičem,' na jehož horním konci ' je nasazen uzávěr s natronovým vápnem, dále teploměrem a' bromovací baňkou, se připraví roztok terc.butylátu ' draselného ’ přidáním 2,75 · g · (0,071 gramatomu) draslíku · k . 70 ml · terc.butylalkohplu.

Když teplota reakční směsi ' dosáhne tep-

9 5.98 •J loty okolí, přidá se k roztoku alkoholátu

16,3 g [0,07 molu) l-(4-hydroxyfenyl)-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydroi.ndolu. Směs se míchá po 30 minut při teplotě okolí, načež se - zahřeje na - teplotu 60 °C. Během 20 minut - se pak přikape 10,6 -g (0,078 molu) čerstvě destilovaného l-chlor-2-diethylaminoethanu.

Směs se míchá a - zahřívá pod zpětným qhladičem po- 4 hodiny; -nadbytek alkoholu se oddestiluje za sníženého tlaku při teplotě 60 CC. Po ochlazení se ke- zbytku - přidá 150 ml vody, suspenze -se míchá -a její pH se upraví - na hodnotu 1 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové. - Roztok - se dvakrát extrahuje vždy 50 ml - dichlormethanu k odstranění -neutrálních nebo kyselých nečistot. Vodná fáze se zalkalizuje na pH 8 až 9 -přidáním uhličitanu sodného nebo koncentrovaného čpavku. Vyloučená olejovitá zásada se 'extrahuje methylenchloridem. Organická -fáze se - promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým, rozpouštědlo se -odpaří a zbytek se podrobí frakční destilaci za sníženého -tlaku. Získá se 17,5 g (75 %) l-(4‘-/-diethyyaminoethoxyf enyl )-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydrolndolu obecného vzorce I, kde Rs=R4=H - a R=4‘—O—(CH2)2—N—(C2H5)2’ ve formě viskózního oleje o teplotě varu 254°C/0,6 torru. - n_D20 = 1,5574.

Pro. - C20H28N2O2 (molekulová hmota 328,44) vypočteno:

' 73,13 % C - 8,59 % H- 8,53 % N, n alezen o : '

72,80 % C, 8^,84 % H, 8^,75 % N.

Příklad - - 2 '

1- (4‘-jj3morf olinotthoxyfenyl) -2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydro-indol -obecného' - vzorce I, kde R3 = R4 = H, -a

R - = 4‘—o—(CH2)2— NCsHeO .

Postupuje se - jako v - příkladu lb); 30 g 1- (4-hydroxyfeoyl)-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydroindolu se přidá k roztoku terc.butylátu draselného, připraveného z 5,1 g draslíku a 200 ml terciárního - butanolu. Po - přídavku 22 g

2- morfollno-l-chlorethanu se -reakce - ukončí zahříváním pod- zpětným chladičem po 6 hodin.

Surový reakční produkt, izolovaný postupem popsaným v uvedeném příkladu, je vlskčzní olejovitá - kapalina, která se - -rozpustí ve 250 ml isopropyloxidu. Z roztoku, - - ponechaného stát přes - noc -při - teplotě 0°C, vykrystalují krystaly, které se odsají, promyjí týmž -rozpouštědlem a -vysuší. Získá se 26,9 g (výtěžek -60 %), l-(4-morfolinotthoxyfenyl)-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydroindolu o- teplotě tání 96 °C.

Pro C20H26N2O5 (molekulová hmota: 342,42) vypočteno:

70,15 % C, 7,65 % H, - 8,18 % N, nfllozono*

70,20 - % C, 7,60 % - H, 7,90 % N.

Hydrobromid g získané zásady se - -rozpustí ve - 300 ml . ethanolu a získaný - roztok se za míchání zneutrallzuje vodným 48% roztokem bromovodíku (potřebný objem - 9,9 -ml). Po zneutralizování se -roztok -ponechá - přes noc v chladničce a vyloučený hydrobromid se odsaje -a překrystaluje ze 300 ml bezvodého ethanolu. Výtěžek činí 35 g (94 %), teplota tání 200 až 204 °C - (za rozkladu).

Pro CMH26N₂0sHBr (molekulová hmota 423,34)

I vypočteno:

18,88 % Br, nalezeno:

18,83 % Br.

P ř í k 1 a d - 3 (-(4‘-/l·dimethyIaminol^thoxyУenyl)-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydroindol obecného vzorce I, kde Rs = R4 = H a R = 4‘—O—CH2—-CH2—N(CHs)2

Postupem- podle příkladu ib) se' 22,9 - g (0,1 molu) 1-(4-hydroxyf ^γ1)-2-οχο-2,4,5,6,7,7a-.hexahydroiodolu přidá k - roztoku terc.butylátu- draselného [draslík: 3,9 g (0,1 · gramatomu), terc.butanol: 100 ml], načež se přidá 11,8 g (0,11- molu) 2-dimethyiamino-l-chlorethanu.

Po - zahřívání po 6 - hodin při teplotě - 60 - °C se surový - reakční produkt izoluje, jak -je . popsáno v - uvedeném - - příkladu,, a přečistí · překrystalováním z hexanu. Získá -se 17,1 g (výtěžek 57 %) l-(4-ιЗ-dimethy^amioottho- , xyfenyl)-2-oxo-2,4,516,'7,7a-hexahydrolodolu o -teplotě tání 90 °C.

Pro CUH24N2O2 (molekulová hmota 300,2) vypočteno:

71,97 % С - 8,05 % H - - - 9,33 % N, πδίθζβηο*

72,08 %- C, 8,02 - % H, 9,07 % - N.

Hydrochlorid se připraví přidáním etherového -roztoku chlorovodíku - k - roztoku - 15 - g . zásady ve směsi 150 - ml - etheru . - a 20 ml ethanolu. Vyloučená - sraženina se- odsaje a překrystaluje ze směsi jednoho objemu ethanolu a čtyř objemů etheru. Výtěžek je 15 g (89 %), teplota tání 218 až 220 °C (za rozkladu).

Pro 018НмЖ)г. HCl (molekulová - hmota 336,B5) vypočteno: .

10,52 % Cl, nalezeno:

10,51'% Cl.

Příklad 4

1-, (4‘-/-f^lppelc^ir^oott^c^?^y^f^i^n^l) -2oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydroindol obecného vzorce I, kde R3 = R4 = H a R = 4‘—O—{CH2)2—NC5H10

Postupem popsaným v , příkladu lb) , se

18,5 ’ g (0,081 molu ) l-^-hyrrofytenyl)-- -oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydrolndolu přidá) k terc.butflátu ’ draselnému (draslík: 3,15 g, alkohol: 100 'ml), načež se k této směsi přidá 13 g (0,89 molu) '2-píperidino-l-chlorethanu. Po 8hrУin0vé'm zahřívání pod ' zpětným chladičem se reakční produkt izoluji, jak ) je popsáno v uvedeném ' příkladu, a překrystaluje ze směsi 95 obj. ' dílů heptaou , a 5 obj. dílů acetonu. Výtěžek činí 15 g (52 proč.). Teplota tání je 105 °C.

Pro C21H28N2O2 · (molekulová hmota 340,45) vypočteno:

. 74,08 %' C, 8,29 % H,, 8,23 % N,·

ПВ1О7ОИЛ ·

74,13 % C, 8,08 % H, ) 8,46 0/0 N.

Použitím 12 g , zásady se připraví hydrochlortd postupem popsaným v příkladu 5. Po překrystalování ze 'směsi ethanolu a ' etheru se 'získá 12 g soli (výtěžek , 90 %) o teplotě tání 205 °C (za rozkladu u..

Pro C211H2íNí2O2. HC1 (molekulová hmota 376,95) vypočteno:

9,43 %. Cl, nalezeno:

9,43 % Cl.

l-( 4‘-l-dUsoprooy-amincothoxyfeny 1)-2-roo-2,4,5,6,7,7a-heoa'hyУroiodrl obecného vzorce I, kde R3 - R4 = H, a R .= R—0-HCH2-2—N - 1C3H7-1SO)2

Pro' C22H32N2O2 (molekulová hmota 356,49) vypočteno:

- ' 74,12 % C, 9,05' % H, 7,86 0/0' N, TI A10 *7 QÍn *

73,92' % C, ' 9,01 ' % H, ' 7,94 ' % N.

Roztok 12 g získané · zásady ' v 50 ml „ ethaoolu se zoeutralizuje přidáním etherického roztoku chlorovodíku. ' Vylottótrná. sraženina · se odsaje a překrystaluje ze směsi ' ' 1 obj. dílu ethanolu a 4 ' obj. dílů etheru Výtěžek ' činí 11 g (85 %). Teplota tání hydrochloridu je 175°C (za rozkladu).

Pro' ' C22H;зN2-02. HC1 .

(molekulová 'hmota 382,95) vypočteno:

9,04 ' % Cl, nalezeno:

9,13' % Cl.

Příklad 6

1- ( 4-y-dime.th -^Ιι^ι^ιιο^ι^ι^ι^ι^ι^^^ι^Ι^θ ny i) -2-oor-2,4,5,6,7,7a-heoahydroinУrl · obecného' vzorce I, ' kde R5 = R4 - H, a

CH3 /

R = 4‘_0_(CH2)3— N \

CH3

Jako v předcházejících příkladech . 'st' připraví draselná . sůl l-(4-hhУroohftOhl)-2-ror-2,4,5,0,7,7a-heoahhУrrmУrlu . přidáním 22,9 g (0,1 molu) fenolu k ' 0,1 moju terc.butylátu draselného, rozpuštěného ve . ' 100 ' ml terc.butaoolu. Ke směsi se přidá 13,3 g (0,11 molu) ' 3-Уimethylaminr-l-chlor.propaou, načež se isměs ' míchá' po 6 hodio při teplotě 60 °C a pak 'ponechá přes noc při teplotě okolí. Reakční postup se izoluje, ' jak popsáno v uvedeoých příkladech, a přečistí překrystalováním z ' ' isopropylooidu. Získá st 13 g . (41 proč) 1- (4‘-f-Уϊmethylamlorprrproyftny'l) -2-ooo-2,4,5,6,7,7a-heoahyУrrindolu o teplotě táoí 90’ °C.

Pro C19H26N2O2 (molekulová hmota 314,42) vypočteno:

72,58 % C,' ' 8,34 % H, 8,91 % N, oaltzeoo:

72,91 ' % C, '8,36 % H, ' 8,59 ' % ' N.

Jako v příkladu 4 se 22,9 g (0,1 molu 1- (4-hydroxyfenyl) -2-ooo-2,4,5,6,7,7a-heoahydro-indolu rozpustí v ' roztoku 0,1 molu · . terc.butylátu 'draselného ve 100 ml terc.butanolu, načež se přidá 18 ' g (0,11 molu) 2-Уifsopropyfamino-l-chloréthaou. Po obvyklém zpracování a po překrystalování' surového produktu z heptanu se získá 27 g ... ( výtěžek 76 °/o) l-(4‘-/J-diisopropyfaiiOnoethooyfenhll-2-ooo-2,4,5,6,7,7a-heoahhУrrinУrlu o teplotě tání '86 ^CC.

Postupem, popsaným v příkladu 5 st ze

12’ g zásady připraví hhdrrchlrriУ, který se přečistí přtkrfstalováoím z acetonu. Výtěžek činí 11 g ' (82 %), ' teplota táoí ' 196°C (za rozkladu).

Pro C19H26N2O2 . HCl (molekulová hmota 350,87) vypočteno:

10,12 % Cl, nalezeno:

10,19 'θ/ο Cl.

Příklad 7

1- (3‘-/S-morrollnoethooyfennl 1 - 2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydroindol obecného vzorce I, kde R5 = R4 - H a

R = 3*—O— (CH2)2—N—CáHaO

199598 a- Směs 78 g (0,5 molu - kyseliny 2-cyklohexanonoctové a 55 g ' m-aminoeenolu se zahřívá pod zpětným chladičem s 900 ml xylenu, a voda. vzniklá při reakci se odstraňuje, jak uvedeno v příkladu la). Teoretické množství vody (18 ml- se získá za 3 hodiny.

Reakční produkt se izoluje postupem, popsaným v uvedeném příkladu, a překrystaluje z ethanolu. Získá se 82 g (7,2 °/o- l-(3-hydr oxyeeoyl - -2-oxo-2,4,5,6,7,7a-htxahydroindolu o teplotě tání 193 CC.

Pro C14H15NO2 (molekulová hmota 229,27vypočteno: .

73,34 % C, 6,59 θ/ο H, 6,11 . θ/ο N, nalezeno*

73,05 o/o ' C, 6,57 % H, 5,89 0/0 N.

b- Postupem podle příkladu lb- se 11,5 g (0,05 molu- výše uvedené fenolové sloučeniny přidá k .roztoku terc.butylátu draselného (draslík: 1,95 g, alkohol: 75 ml-, načež se přidá 8,2 g (0,055 molu- 2-moreolioe-l-chlorethanu a výsledná směs se za míchání zahřívá po 8 hodin při teplotě 60 °C. Reakčním produktem, který se izoluje postupem podle příkladu lb-, je 13 g nekrytstalujícího oleje. Tento olej se rozpustí ve směsi 30 ml ethanolu a 300 ml etheru. Směs se za míchání zneutralizuje roztokem chlorovodíku v e- theru. Vyloučený hydrochlorid se odsaje a překrystaluje z acetonu. Výtěžek činí 10,6 g (56 /-, teplota tání 228 °C (za rozkladu-.

Pro C20H26N2O3. HCl (molekulová hmota 378,89

Příklad 8

1- (3‘-10-pipertdinoethoxχlonol)- 2-ooxo

-2,4,5,6,Z^a-hexahydrolndol obecného vzorce I, kde R3 = R4 = H a

R = 3‘—O—(CH-)-—NC5Hie

Z 1- (3‘-hy(erooyftIlyl - -2-Oxo-2,4,5,6,7,7a-htxahy.droindolu a 2-pipeгidino-l-chlortthaou se získá zásada o teplotě tání 94 °C s výtěžkem 50 0/0.

Pro C21H28N2O2 (molekulová hmota: 340,45- , vypočteno:

74,08 % C, 8,29 % H, 8,23 % N, nalevano*

74,11 θ/ο C, 8,49 θ/ο H, 8,04 % N.

Příslušný hydrochlorid má teplotu tání po . přelkrystalování z acetonu 152 CC (ža rozkladu-.

Pro C21H28N2O2. HCl (molekulová hmota: 376,95vypočteno:

9,43 0/0 d, nalezeno:

9,30· % cl.

P ř í k 1 a d 9

1- (3^<--^diethylaaOnoethooχlonol) - -^x-2,4,5,6,7,7a-hexahydromdol obecného vzorce I, . kde R3 = R4 = H a R = 3‘—O—(CHa-2—N—3C-H5-2

Z 1- (3‘-hydr oxyOtoyl - -2-oxo-2,4,5,6,7,7a-htxahydreiodolu a 2-ditthylamino-l-chlcτtthanu se ve výtěžku 54 % získá zásada, která po překrystalování . z heptanu taje při 63 °C.

Pro C20H28N2O2 (molekulová hmota: 328,44vypočteno:

73,13 % C, - 8,59 % H, 8,53 % N, nalezenn:

72,80 °/o C, 8,32 ‘% H, 8,47 % N.

Příslušný hydrochlorid se přečistí překrystalováním z acetonu. Teplota tání je 142° Celsia (za rozkladu-.

Pro C20H2aN2Ch. HCl (molekulová hmota: 364,91- , vypočteno:

9,72 % Cl, nalezeno:

9,62 % Cl.

vypočteno:

63,40 % C, 7,18 % H, 7,39 % N, 9,36 % Cl, nalezeno-

63,17 0/0 C, 7,18 % H. 7,31 θ/ο N, 9,39 % Cl.

Sloučeniny, popsané v příkladech 10 až

13, se připraví z l-(3‘-hydrexyeeoyl--2-ex-^-2,4,5,6,7,7a-hexahydromdolu alkylací 2-dialkylammo-l-chlortthaoy a přeměnou v soli postupy, popsanými v příkladech 1 až 8.

*

Příklad 10

19В

1- (3‘-/3-dímethylamlnoethoxyfenyl) -2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydroindol obecného vzorce I, kde R3 = R4 = H a R = 3‘—O—(CHž)2—N(CH3)2

Z 1- (3‘-hy droxyf enyl) -2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydroindolu a 2-dimethylamlno-l-chlorethanu se ve výtěžků 70 % získá zásada o teplotě tání 72 °C po překrystalování z heptanu.

Pro C18H24N2O2 (molekulová hmota: 300,29) vypočteno:

71,97 % C, 8,05 % H, 9,33 0/₀ N,

И A1 QTOTlЛ·

72,27 ^!% C, 7,92 % H, 9,12 % N.

Příslušný hydrochlorid taje po překrystalování z acetonu při 139°C (za rozkladu).

Pro C18H24N2O2. HCl (molekulová hmota: 336, 85) vypočteno:

' 10,52 % Cl, nalezeno:

10,48 % Cl.

Příklad 11

1- (3‘-/J-dlisiopropylaminoethoxyfenyl)-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydrolndol obecného vzorce I, kde R3 = R4 = H a R = 3‘—O-(CH2)2-N(iso-C3H7)2

Z 1- (3‘-hydroxyf enyl )-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydroindolu a 2-dlisopropylamino-l-chlorethanu se ve výtěžku 77 o/₀ získá zásada, která po překrystalování z heptanu taje při 97 “C.

Pro C22H32N2O2 (molekulová hmota: 356,49) vypočteno:

74,12 % C, 9,05 % Η, 7,8β % N, nalezeno:

73,80 % C, 9,17 Ό/ο H, 7,55 % N.

Příslušný hydrochlorid se přečistí překrystalováním ze směsi alkoholu a etheru, takže taje při teplotě 168°C (za rozkladu).

Pro C22H32N2O2. HCl (molekulová hmota: 392,95) vypočteno:

9,02 % Cl, nalezeno:

9,24 % Cl.

Příklad 12 l-(3‘-chlor-4‘-/3-plperldi(noethoxyfenyl)-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydroindol obecného vžorce I, kde R3 = (3^-01-,

R4 = H a R = 4‘—O—(CH2)2— NCsHw a ) Postupem popsaným .v příkladu laj se 71 g (0,455 molu) kyselihy 2-cyklohexanonoctové, 65 g (0,455 molu) 3-chlor-4-hydroxyainillnu a 500 ml xylenu zahřívá pod zpětným chladičem, přičemž se voda, vzniklá při reakci, jímá v Dean-Starkově odlučovači. Reakce je skončena po 3 hodinách (objem zachycené vody: 15,2 ml, teoretické množství: 16,3 ml).

₅ Reakční produkt se Izoluje, jak popsáno v příkladu la). Přečistí se překrystalOváním z methylcellosoTvu. Získá se 75 g (63 %j

1-(3‘-chlor-4‘-hydroxyf enyl )-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydroindolu o teplotě tání 216 'C.

Pro C14H14CINO2 (molekulová hmota: 263,71) vypočteno:

63,76 % C, 5,35 ’% H, 5,32 ®/o N, 13,44 % Cl,

ΙΧ&16ΖΘΠ0*

63,36 0/0 Č, 5,26 0/0 H, 5,06 % N,1 13,43 % Cl.

b) 20 g (0,076 molu) fenolového derivátu, popsaného v odst. a), se přidá к roztoku 0,076 molu terc.butylátu draselného (draslík: 3 g, alkohol: 75 ml). Ke směsi se pak přidá 12,3 g 2-piperldino-l-chlorethanu a získaná směs se za míchání zahřívá při teplotě 60 °C po 8 hodin.

Reakční produkt se izoluje, jak popsáno v příkladu lb). Po přečištění překrystalovánfm z isopropyloxidu sé získá 16,1 g (43,1 procenta) 1- (3‘-chlor-4‘-₁5-plperidínoethoxyf eny 1) -2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydrolndolu O teplotě tání 98 °C.

Pro C21H27CIN2O2 (molekulová hmota: 374,9) vypočteno:

67,28 % C, 7,26 % H, 7,47 % N, 9,46 % Cl, nalezeno:

67,12 % C, 7,33 % H, 7,20 % N, 9,35 0/₀ Cl.

Hydrochlorid, připravený jako v předchozích příkladech, se přečistí překrystalOváním z ethylacetátu. Jeho teplota tání jě 180® Celsia (za rozkladu).

Pro C21H27CIN2O2. HCl (molekulová hmota: 411,36) vypočteno:

8,62 % Cl, nalezeno:

8,57 % Cl.

Sloučeniny z následujících příkladů 15 až 18 se připraví z l-(3‘-chlor-4‘-hydroxiyfenyl)-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydroindolu alkylací vhodnými dlalkylaminochloralkany [ 2-dimeťhylamino-l-chlorethanem (příklad 15),

2-dlethylamIno-l-chlorethanem (příklad 16),

2-morfolino-l-chlorethanem (příklad 17), 2-dlisopropylamino-l-chlorethanem (příklad 18)) postupy, popsanými v předchozích příkladech.

Příklad 13

1- (3‘-chlor-4'-/S-dimethy lamlnoethoxyfenyl) -2-oiXO-2,4,5,6,7,7a-hexahydroindol obecného vzorce I, kde R3 = 3‘-Cl, R4 = H a R = 4‘-O-(CH2)2—N(CH3)2

Zásada, ve formě nekrystalizujícího viskózního oleje, se přemění v hydrochlorid postupem, popsaným v příkladu 9. Teplota tání této soli po přečištění překrystalováním ze směsi ethanolu a etheru, je 170 °C (za rozkladu). Hydrochlorid je hygroskopický a váže na vzduchu polovinu molekuly vody.

Fro C18H23C1N2O2.HC1. % H2O (molekulová hmota 380,31) vypočteno:

58,84 % C, 6,63 % H, 7,37 o/_o N, 18,85 % Cl, nalezeno:

56,68 % C, 6,31 % H, 7,14 °/o N, 18,87 % Cl.

P ř í к 1 a d 14

1- (3‘-chlor-4‘-/3-diethylamlnoethoxyfenyl) -2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydroindol obecného vzorce I, kde Из = 3‘-Cl, Ri = H a R=4’-O— (CH₂)2—N(C₂H5)2

Zásada se po překrystalování z heptanu získá ve formě bílých krystalů o teplotě tání 74 °C ve výtěžku 62 %.

Pro C20H27CIN2O2 (molekulová hmota 362,89) vypočteno:

66,19 0/₀ c, 7,50 % H, 7,72 % N, 9,77 % Cl, nalezeno:

66,28 % C, 7,54 0/₀ H, 7,55 ®/o N, 9,81 O/o cl.

Hydrochlorid se přečistí překrystalováním z ethylacetátu. Jeho teplota tání je 180 °C (za rozkladu).

Pro C20H27CIN2O2. HCl (molekulová hmota: 399,35) vypočteno:

8,89 % Cl, nalezeno:

8,91 0/0 Cl.

Příklad 15

1- (3‘-chlor-4‘-β-morf olinoethoxyfenyl )-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydrolndol obecného vzorce I, kde R3 = R‘—Cl, Rí H a R = 4*-O—(CH2)2—NC4H8O

Surová zásada se získá ve formě vlskózního, nesnadno krystalujícího oleje. Postupem popsaným v příkladu 9 se přemění přímo v hydrochlorid. Teplota tání hydrochloridu po přečištění překrystalováním ze směsi ethanolu a etheru je 190 °C (za rozkladu). Výtěžek činí 40 θ/ο.

Pro C20H25CIN2O3. HCl (molekulová hmota 413,34) vypočteno:

58,11 0/₀ C, 6,34 0/0 H, 6,78 % N, 17,18 % Cl,

ΪΙ&ΐΘΖθΧΙΟ'*

57,71 o/o c, 6,05 °/o H, 6,44 θ/ο N, 17,01 O/o Cl.

Příklad 16

1- (3‘-chloⁱr-4‘+-diisopropylamlnoethoxyfeinyl)-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydroin,dol obecného vzorce I, kde R3 = 3‘-Cl, R4 * H a R = 4*-O—(CH2)2-N(lso-C3H7)2

Zásada po překrystalování z isopropyloxidu se získá ve formě tuhé bílé látky o teplotě tání 97 °C ve výtěžku 81 %.

Pro C22H51CIN2O2 (molekulová hmota 390,94) vypočteno:

67,58 % C, 7,99 0/0 H, 7,17 θ/ο N, 9,07 % Cl, nalezeno:

67,28 θ/ο C, 7,87 ’% H, 7,11 % N, 9,44 θ/o Cl.

Hydrochlorid, po přečištění překrystalováním z acetonu, taje při 207 °C (za rozkladu).

Pro C22H31CIN2O2. HCl (molekulová hmota 427,41) vypočteno:

8,30 O/o Cl, nalezeno:

8,25 W cl.

Příklad 17

1- (4'-j3-dlmethylamlnoethoxyfenyl-2-oxo-3-feinyl-2,4,5,6,7,7a-hexahydroindol obecného vzorce I, kde Из=Н a R4=—CeHs a R = 4‘-O-(CH2)2— N(CH3)2

a) 92,8 g kyseliny a-(Z-oxocyklohexyl)-fenyloctové a 44 g p-amlnofenolu v 800 ml xylenu se za míchání zahřívá pod zpětným chladičem, jak je popsáno v příkladu la,

199598 až .se úplně odstraní voda vzniklá' jpři reakci, což si ' vyžádá 2 hodin (zachycený objem: 14,2 ml, teoretický objem: 14,4 ml). Po oddestilování 400 ml rozpouštědla se .zbytek ochladí, vyloučená sraženina se odfiltruje . a překrystaluje z ' methylcellosolvu. Získá' še 100 g '(výtěžek 82 °/o] l-(4‘-hydroxyfenyl)-2-oxo-3-fenyl-2,4,5,6,7,7a-hexahydroi'ndolu o teplotě tání 241 °C.

Pro C20H19NO2 (molekulová hmota: 305,26] vypočteno:

78,66 % C, 6,27 '°/o H, 4,59 '% N, nalezeno:

78,57 % C, 6,23 % H, 4,38 '0/0 N.

Kyselina a-(2-oxocyklohexyl ]fenyloctová o teplotě tání 168 °C (po překrystalování ' z isop-ropyloxidu ] se získá zmýdelněním . příslušného ' ethylesteru. Tento ethylester' ' (kapalina o· ' teplotě varu 143°C/0,3 Torru] še získá ' o sobě známým ' způsobem (C. Stork ' a spol., J. ' Am. ' Chem. Soc., 1963, ''85, str. 207, H. Stetter a H. C. Thomas, Chem. Ber., 1968, ' 101, str. 1115] působením ethylesteru kyseliny ' tf-bromfenyloctové na 'pyrrólidinoc.y-. klohexen v ačetonitrilu ' a hydrolýizou vzniklého n-aminu' kyselinou octovou.

b) '20 g (0,656· ' molu] fenolového derivátu, připraveného ' postupem podle . výše uvedeného· odstavce a), se přidá k roztoku ethylátu sodného, připraveného 'z 1,5 ' g sodíku a 40 ml ethanolu. Po lOminutovém' míchání se přidá 8 g '(0,722 molu] 2-dii^(^^^h.ylamino-l-chloτetea·nu. Směs 'se za ' míchání zahřívá po 5 hodin ' při teplotě 60 ^eC' v nepřítomnosti vlhkosti.

Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek' vyjme vodou a roztok se extrahuje 'dichlbreteanem. Reakční produkt se izoluje jako v předchozích příkladech a přečistí překrystalováním z ethylacetátu. Získá se tak 11,2 g (výtěžek 45 %] ' l-(4‘-/J-dimethylamtalethoxyfenyl]-2-oxl-3-fenyl-2,4,5,6,7,7β--ιηχβηγΰ·Γ.οίΜο1η o teplotě tání 150 °C.

Pro C24H23N2O2 (molekulová hmota 376,48) vypočteno:

76,56 % C ' 7,50 '% H 7,44 % N ,

П A 1 Р7О*П П · ‘

76,25 e/o C, 7,36 . 0/0 H, 7,35 ' % ' N.

Z 10 g zásady, rozpuštěných ve 200 ml acetonu, se vyloučí hydrochlorid přidáním etherického roztoku chlorovodíku,' kterýžto hydrocelorid se přečistí překrystalováním z methylcellosolvu. Výtěžek činí 9,3 g (85 %), teplota, tání je 194 °C'· (za rozkladu).

Pro C24Hm№Oo. HC1 (molekulová hmota: 412,94) vypočteno:

8,58 % 'Cl, nalezeno:

8,53' % Cl.

Příklad 18

1- (4^<-/ί-diethela-mnoethoxyf.enyl )-2-0X01 ' -3-fenyl-2,4,5,6,7)7a-^'exah.ydroindol ' obecného vzorce ' I, kde R3 = H, ' R4 ' = CeHs a R = 4‘-O— (CH2)2— N— (C2H5J2

Postupem· podle příkladu lb . 'se ' přidá ' '11,5 gramu 2-di'ethylamtoo-l-chl0rethan;u k ' «atriovému ' derivátu, získanému z 23,2 g ' l-(4‘-hydroxyfeinyl) -2-oxo-3-fenyl-2,4,5,6,7,7á-eexaeydroindolu, ' 1,75 g sodíku -a 50 ml ethanolu. Směís' se zahřívá po · ' 6 hodin .'pod zpětným chladičem. ' Rozpouštědlo se ' Oddestiluje za sníženého tlaku a 'zbytek se ' vyjme směší 100 ' ml etheru s 50 ml vody. Po promytí vodou a vysušení síranem hořečnatým se rozpouštědlo odpaří a zbytek se překrystaluje ze směsi 100' ml isopropyloxidu se 300 ml hexanu. Získá ' se ' tím 27 g' (výtěžek 71 '%) ' l-(4‘-/--diethyla.minoeteoxyfenyl)-2-oxo-3-feιnyl-2,4,5,6,7,7a-heexhydroi^ιndoIu o teplotě tání 81 °C.

Pro C26H32N2O2 (molekulová hmota: 404,53) vypočteno:

77,19 % C, 9,97 % . H, ' 6,93 % ' N, nalezeno:

77,43 % ' C, ' 7,93 % H, 7,14 % 'N.

Hydrochlorid se připraví ve výtěžku 87 %, jak je popsáno v ' předchozím příkladu, a přečistí se překrystalováním z acetonu. Po překrystalování je jeho 'teplota tání 200 '°C (za rozkladu).

Pro CzelHsí^INí^C^l·!. HCl (molekulová hmota: ' 441,0] vypočteno:

8,04 % Cl, nalezeno:

8,01 % Cl.

Příklad '19 l-.(4‘-/S-moofollnoetho.xyfe'nyl)-2-oxo-3-feny'l-2,4,5,6,7,77-hexahydřoindol obecného vzorce I, kde Rs = H, R4 = CeHs, R = 4‘-O—(CHž)2—NC4H8O

Postupem, popsaným v předchozím příkladu, ' se ' k naťriovému derivátu, získanému v alkoholickém roztoku ' z 23,2 g 1-ρ^7ύηxyfenyl-2-oxo-3-fenyl-2,4,5,6,7,7a-he.xahydroindolu, přidá 12,5 ' g ' 2-mol.foCln-l-chlcreteanu. Po zahřívání po· ' '6 hodin pod zpětným chladičem se reakční ' produkt izoluje ' jako v uvedeném příkladu a přečistí překrysta- lováním ze směsi 100 ml ethylacetátu s 300 ml isopropyloxidu. Výtěžek činí 23 g (72 %), teplota tání je 127 ^C'C. ·

Pro C26H30N2O3 (molekulová _ hmota: 418,52) vypočteno:

74,61 %o C, 7,23 % H, 6,69 %o N, nalezeno.·

74,24 % C, 7,42 % , H, 6,40 % N.

Hydrochlorid, připravený postupem podle příkladu 19 z 18,5 g zásady, se překrystaluje z acetonu. Výtěžek činí 19 g (94 ' %), teplota tání je 206 °C (za rozkladu).

Pro C26H30N2O3. HC1 (molekulová hmota: 459,98) vypočteno:

7,74 ^o/o Cl, nalezeno:

7,72 o/o Ci.

Sloučeniny, vyrobené ' způsobem podle vynálezu, mají výrazné účinky na kardiovaskulární soustavu, zejména jako, ' periferní, koronární a mozkové vasodílatátory. Některé z těchto sloučenin mají rovněž hypertenzívní nebo hypotenzívní účinky.

Tyto jednotlivé účinky jsou’ doloženy v dále popsaných farmakologických testech.

Pro tyto· zkoušky se uvedené sloučeniny používají , ve vodných roztocích, připravených ze solí, popsaných v uvedených příkladech.

Toxicita intravenózně podaných sloučenin se stanoví na myši. Výsledky těchto zkoušek, vyjádřené v hodnotách DL50, jsou uvedeny v tabulce I.

Kardiální účinky se zjišťují známými postupy na · izolované předsíni (Trevanův preparát) a na izolovaném srdci králíka (Langendorfův preparát).

U izolované předsíně se stanoví účinek sloučenin · na amplitudu kontrakcí tohoto orgánu: u každé sloučeniny se stanoví minimální koncentrace (v perfúzní kapalině), vyvolávající 20% změnu této·· amplitudy. Získané výsledky jsou uvedeny v prvním sloupci tabulky I.

Kromě sloučenin z , příkladů 3 a 17, které jsou neúčinné , při tomto testu, snižují , ostatní sloučeniny amplitudu kontrakcí předsíně (negativní inotropní účinek).

Na Langendorfově preparátu se zjišťuje účinek sloučenin, připravených způsobem podle vynálezu, na tři parametry: amplitudu kontrakcí, koronární průtok a rytmus. U každé zkoumané sloučeniny · se pro každý z uvedených parametrů zjišťuje · minimální koncentrace, vyvolávající nejméně 20% , změnu příslušného parametru. Výsledky jsou uvedeny v tabulce I: šipká 4 označuje snížení, šipka t zvýšení.

Většina látek podle vynálezu vyvolává 20%· .snížení amplitudy kontrakcí při ’ koncentracích v rozmezí 1.10^-6 a 5.10^_6 g/ml.

Jedině sloučenina z příkladu 3 , způsobuje 20% zvýšení amplitudy kontrakcí při , koncentraci 1.10~5 g/ml; neovlivňuje rytmus a zvyšuje koronární průtok.

Rovněž , působením sloučenin z příkladů 9, 17, 19, 20 a 21 se zvyšuje , koronární průtok.

Vliv na femorální průtok , se zjišťuje na anestetizovaném psu, přičemž zkoumané látky se aplikují intravenézní perfúzí (v trvání 5 minut); Pro srovnání se , všechny · zkoumané látky· aplikují v dávkování na 1 kg, odpovídajícím 1/10 DLso myši (i. v.).

Souběžně se · zjišťuje: změny femorálního průtoku, aortického tlaku a srdečního · rytmu. V tabulce II jsou uvedeny maximální změny těchto jednotlivých parametrů pozorované během 30 minut po podání zkoumaných látek. Tyto změny jsou vyjádřeny v % ve srovnání s původními hodnotami.

Všechny sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, se vyznačují působením · na nejméně jeden z uvedených parametrů.

Sloučeniny z příkladů 3, 14 a 11 mají pouze · vasodilatační vlastnosti a neovlivňují ani aortický tlak ani srdeční frekvenci. Greenův index, který umožňuje vyhodnotit „periferní odpor“, se může vypočíst podle vztahu: aortický tlak v mm · Hg/tepenný průtok v ml/ /min. Hodnota tohoto indexu · se snižuje aplikací uvedených · tří sloučenin, což · obecně vyjadřuje jejich periferní vasodilatační působení.

Sloučeniny z příkladů · 10 a 12 · jsou rovněž vasodílatátory: jejich působení je doprovázeno· hypotenzí · a tachykardií. Sloučeniny z příkladů 13 a 18 jsou hypertensory.

Účinek na vertebrální průtok. Tento účinek se zkoumá technikou · H. Eyr.auda, · M. Duiponta a M. Aurousseaua (J. Pharmacol, Paříž, 1970, 1, str. 323 až 338). Zkoumané látky se · aplikují · anestetizovanému· psu · intravenčzně a průtok vertebrální tepnou se měří po 30 minut po· aplikaci.

		TABULKA I
Příklad	Působení	Působení na izolované srdce králíka	DLso -
	na izolovanou			(i. v. na myši)
	předsíň*)	amplituda koronární koncentrací*) průtok*)	rytmus*)	mg/kg

1	l 2.105	T 5.10-6	0	0	150
3	0 —	t - - 1.10-5	t 2.10-5	0	225
5	i 5.1O5	1 1.10-5	1 2.10-5	4 1.105-	90
6	4 i 10-5	1 1.10-5	‘I 2.10-5	4 2.1^0-^5	40
7	4 1.10-5	i 1.10-5	0	4 - 2.10-5	85
8	1 1.10-5	p 1.10-5	0	4 - 5.10-5	85
9	4 5.10-5	4 1.10-6	t 2.10-5	0	170
10	4 . - 5.10-6	t 1.10-5	4 -2.10-5	4 - 2..10-5	130
11	4 1.10-5	4 - 2.10-6	0	4 1.10-5	90
12	4 1.10-5	4 1.10-5	0	4 - 5.10-6	27,5
13	1 5.10'θ	1 - 1.10-5	0	4 2. -10-5	55
14	1 1.10-5	1 1.10-6	0	4 2.10-5	25
15	1 5.10-5	4 1.10-6	0	4 1.10-6	15
16	1 5.10~6	1 1.10-6	0	4 1.10-6	22
17	0 —	4 - 1.10-6	t 5.10-5	2.10-5	120
18	; 5.10-6	4 l.10-6	0	0	150
19	4 2.105	4 - 1.10-6	t 5.10-6	4 1.10-5	10
20	4 - 2.10-6	4 1.10-6	t 5.10-6	4 5.10-6	38
21	4 2.10-5	1 1.10-6	t 2.10-6	4 1.10-5	55

·): koncentrace (vyjádřené -v g/ml], vyvolávající 20% změnu příslušného parametru i : snížení t : zvýšení

TABULKA II

Příklad Dávka Maximální změny během 30 ' minut mg/kg . .

femorální průtok aortický tlak srdeční .rytmus

- 1	15	4 5	0	0
3	22,5	+ 20	0	+- 17
5	9 \	0	0	— - 6
6	4	0	0	—22
7	8,5	— 7	0	0
8	8,5	+ 16	0	+ 33
9	17	+- 14	· 0	—14
10	13	+ 28	— 8	+ 32
···· ' - 11'	9	+ 26	0	+- 16
12	2,75	— 7	—20	+ 14
13	5,5	— -6 .	+- 12	+ 14
14	2,5	'- - +12	0	+- 19
15	1,5	—11	0	0
16	2,2	—20	0	— 6
17	12	-+ 6	0	+ - 9
18	15	— 8	+ 31	+ -31
19	1	0	+- 10	+ 6
20	3,8	0	0	—23
21	5,5	— 5	0	0
Výsledky -se vyjádří tak/ že sé	vypočte	Látky se aplikují v	dávce 10 -mg/kg.
průměrná změna za	minutu z povrchu, - vy-	V tabulce III jsou -uvedeny výsledky,
mezeného -křivkou změn ( v %, vztaženo - na	kané s - nejaktivnějšími - -sloučeninami
počáteční hodnoty)	průtoku během	uvede-	tomto testu. -

ných 30 minut.

Průměrná změna vertebrálního' průtoku

9-S9 6

Příklad číslo

TABULKA III

Počet pokusných zvířat

1	2	+ 4,9
3	5	.. +- 1,8
7	2	+ 3,6
20	3	+ 3,3
21	3	+ 1,7

Ze sloučenin, připravených způsobem podle vynálezu, se sloučenina popsaná v příkladech 3 a 4, totiž ' l-(4‘-(-.morfolinoethoxyfenyl)-^2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahyď^Oindol a · jeho soli vyznačují výraznými farmakologickými vlastnostmi jako vasodilatátory: jsou účinné současně na koronární průtok, femorální průtok a vertebrální průtok, aniž 'by měnily aortický tlak.

Zvyšují rozsah srdečních kontrakcí, přičemž vyvolávají jen mírné a přechodné zvýšení srdeční frekvence.

Mimoto, jak ukázaly testy s lidskou krví, inhibuje sloučenina z příkladu 3, počínaje koncentrací 1.10 ⁵ molu, srážení krevních destiček, vyvolané .kolagenem (200 μ/ml) nebo kyselinou adenosindifosforečnou (5 jumolů/l). Rovněž při koncentraci 2.10-4 molu inhibuje srážení krevních -destiček, vyvolané adrenalinem (2,5 ,amolu/l).

Sloučenina z příkladu 3, v dávce 5 mg/kg při intravenózní -aplikaci se rovněž - vyznačuje výraznými ochrannými vlastnostmi vůči účinkům- - ischemické cerebrální hypoxie u 'krysy. Prodlužuje výrazně lhůtu pro objevení -se elektrické -odmlky -elektroencefalogramu po sevření krčních tepen a - basilární tepny krysy; výrazně snižuje trvání - elektrické odmlky elektroencefalogra.mu - během sevření- a -po uvolnění; a konečně, snižuje výrazně dobu normalizace stopy elektroencefalogramu po uvolnění. Ochranný účinek sloučeniny z příkladu 3 vůči ischemické' cerebrální hypoxii se projevuje nejméně po 4 hodiny po injekci. '

Při zkouškách - na psu se -sloučenina z příkladu 3 -vyznačuje ochrannými vlastnostmi vůči - ischemické srdeční -hypoxii. Po - částečném podvázání přední intraventrikulární ko ronární arterie (Sodi-Pallaresův preparát) zvyšuje -sloučenina - z příkladu - 3 ,v dávkách 10 nebo 25 mg/kg intravenózně sílu srdečních kontrakcí a ventrikulární poměr dp/dt, který odráží zlepšení kontraktilního stavu vláken myokardu.

Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, -mohou být formulovány - v -dávkování, vhodném pro orální aplikaci v dávkách 200 až 1000 -mg denně, například ve formě tablet nebo pilulek -o· obsahu 10O až 1250 mg, nebo ve formě sirupu; mohou být též- upravený do formy - injekcí, aplikovatelných intravenózně v dávkách 250 až 500 mg denně.

Složení - tablet s obsahem 250 mg - účinné složky tableta o hmotnosti 450- mg

sloučenina z příkladu 3
(ve formě hydrochloridu)	250 mg
škrob	70 mg
dikalciumfosfát	100 mg
koloidní kyselina křemičitá	10 mg
magnesiumstearát	10 mg
karboxyškrob	10 mg

Složení injekčního roztoku, obsahujícího 20 mg/ml účinné látky zatavená ampulka obsahu -5 - ml sloučenina - z -příkladu 3 [ve formě hydrochloridu) 110 mg chlorid sodný 28 -.mg voda do- 5 ml

Claims (3)

PREDMÉT VYNÁLEZU

1. Způsob výroby zásaditých derivátů 1-aryl-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydroindolů obecného vzorce I kde každý ze substituentů Ri a Rz, které jsou shodné, znamená - alkylovou - skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, - nebo substituenty Ri -a Rz společně tvoři s atomem dusíku, na- nějž jsou vázány, piperidinový nebo morfolinový kruh, n znamená 2 nebo- 3,

Rs znamená atom vodíku nebo halogenu a

R4 znamená atom vodíku nebo fenylový zbytek, a jejich netoxických, farmaceuticky vhodných -solí s minerálními - nebo organickými

П kyselinami, -vyznačující se tím, že se kyselina - Ž-cyklohexanonoctová obecného ' vzorce II

CU-COOH kde

R2 má výše uvedený význam, kondenzuje s aminofe-nolem obecného vzorce III kde

R3 má výše uvedený význam, a vzniklý l-hyd'roxyaryl-2-oxo-2,2,5,6,7,7a-hexahydroindol -obecného vzorce IV .

kde

R3 a R4 mají výše uvedený- význam, se alkyluje ω-dialkylamino-l-caloralkanem obecného vzorce kde

Ri, Rz a n mají výše uvedený význam, za získání sloúčeniny obecného . vzorce I, která se popřípadě přemění ve svou netoxic- kou -sůl s kyselinou.

2: -Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se kondenzační reakce- kyseliny 2-cykloaexanonoctové - s aminofenolem provádí v přítomnosti ekvimolárníca množství obou reakčních Složek nebo -za mírného- nadbytku amínofenolu, s výhodou při - teplotě 110 až 120- °C v rozpouštědle, schopném tvořit azeotropickou směs s vodou, zejména v toluenu- nebo -xylenu.

3. Způsob - podle -bodu 1 nebo - 2, vyznačující - se tím, že alkylace zahrnuje reakci ω-dialkylamino-l-chloralkanu - s . - alkalickým derivátem l-hydroxyaryl-2-oxo-2,4-5-6,7,7a-hexahydnoindolu při - teplotě v rozmezí - 60 a'ž 80 °C -v „prostředí nižšího -alkoholu, jako je například ethanol nebo - terc.butanol.