Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia zasadowych pochodnych l-arylo-2-keto-2,4,5,6, 7,7a-szesciowodoroindoli ich soli z nietoksycznymi kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.Zwiazki wytwarzane zgodnie z niniejszym wy¬ nalazkiem odpowiadaja wzorowi ogólnemu 1, w którym róznorodne podstawniki odpowiadaja nastepujacym definicjom: Lancuch w-dwualkiloaminoalkoksylowy: wzór la (oznaczony jako R w przykladach) przylaczony jest do pierscienia benzenowego w jednej z pozycji 2\ 3' lub 4'. W lancuchu tym n moze byc równe 2 lub 3; Ri i R2 traktowane odrebnie sa identyczne i przedstawiaja niskie rodniki alkilowe proste lub rozgalezione.Traktowane wspólnie Ri i R2 moga z atomem azotu do którego sa przylaczone, tworzyc hetero¬ cykliczny pierscien azotowy (taki jak pirolidynowy lub piperydynowy) mogacy ewentualnie zawierac jeszcze inny heteroatom (np. pierscien morfoli- nowy).R3 oznacza atom wodoru, niski rodnik alkilowy, niski rodnik alkoksylowy lub tez atom chlorowca taki jak fluor, chlor, brom lub jod. R4 oznacza atom wodoru, niski rodnik alkilowy lub pierscien aromatyczny podstawiony lub nie — taki jak fe- nylowy.Okreslenia niski rodnik alkilowy, alkoksylowy oznaczaja rodniki o 1 do 5 atomach wegla.W szczególnosci zwiazki wytwarzane zgodnie z wynalazkiem odpowiadaja ogólnemu wzorowi 1 w którym: podstawnik co-dwualkiloaminoalkoksylowy o wzo¬ rze la przylaczony jest do pierscienia benzenowego w pozycji 3' lub 4'; Ri i R2 traktowane oddzielnie sa. identyczne i oznaczaja rodniki metylowy, etylowy, propylowy lub izopropylowy, lub tez traktowane lacznie Ri i R2 moga tworzyc z atomem azotu do którego sa przylaczone pierscien heterocykliczny piperydyno- wy lub morfolinowy; n równe jest 2; R3 oznacza atom wodoru lub atom chloru; R4 oznacza atom wodoru lub rodnik fenylowy.Zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie sposobem we¬ dlug wynalazku przez a) kondensacje kwasu 2-cy- kloheksanonooctowego o wzorze 2 albo z amino- fenolem o wzorze 3 z wytworzeniem 1-hydroksy- arylo-2-keto-2,4,5,6,7,7a-szesciowodoroindolu o wzo¬ rze 4, który nastepnie poddaje sie alkilowaniu co-dwualkiloamino-l-chloroalkanem o wzorze 4a — albo z co-dwualkiloaminoalkoksyanilina o wzorze i b) ewentualnie przeprowadza otrzymany zwia¬ zek okreslony wzorem 1 w sól nietoksycznego kwa¬ su w ogólnie znany sposób.W ujeciu schematycznym wariant (a) i wa¬ riant (b) otrzymywania zwiazków o wzorze 1 sposobem wedlug wynalazku przedstawia sie na¬ stepujaco: 97 66697 666 wzór 4a (a) wzór 2 + wzór 3 -^ wzór 4 ¦ wzór 1 + H2O (b) wzór 2 + wzór 5 -¦ wzór 1 + H2O Przy realizacji wariantu A, reakcja lepiej prze¬ biega podczas ogrzewania i mieszania, mieszaniny kwasu cykloheksanooctowego z aminofenolem w temperaturze zawartej pomiedzy 110 a 120°C, w srodowisku rozpuszczalnika o odpowiedniej tem¬ peraturze wrzenia, pozwalajac na usuniecie — w drodze destylacji azeotropowej — wody wytwo¬ rzonej w czasie reakcji. Do tego celu korzystne jest stosowanie toluenu lub ksylenu w stosunku 4,5 do 10 objetosci rozpuszczalnika na objetosc mieszaniny reagentów.W zasadzie do reakcji uzywa sie równomolowych ilosci ketono-kwasu i aminofenolu, lecz moze byc korzystne stosowanie niewielkiego nadmiaru tego ostatniego (1,1 do 1,2 mola na mol y-ketono- kwasu).Reakcje prowadzi sie az do zaprzestania two¬ rzenia wody, zbieranej w dostosowanym odbie¬ ralniku, co trwa 3 do 6 godzin.Po zakonczeniu reakcji mozliwe jest usuniecie czesci rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Zebrane cialo stale, które krystalizuje przy ochlodzeniu przemywa sie rozcienczonym roztworem « mocnego kwasu nieorganicznego, który rozpuszcza nieprzereagowany aminofenol lub jego nadmiar.Po przemyciu woda i wysuszeniu, produkt oczyszcza sie w drodze rekrystalizacji z odpowied¬ niego rozpuszczalnika. Zwiazki fenolowe o wzorze 4 otrzymywane sa w ten sposób z wydajnosciami zawartymi pomiedzy 75 a 95%.Alkilowanie tych fenoli przy uzyciu co-dwual- kiloamino-1-chloroalkanów moze byc przeprowa¬ dzone w drodze jednego z procesów zwykle do tego celu stosowanych. Jest szczególnie interesujace prowadzenie tego procesu w drodze reakcji chlo¬ rowcowanej pochodnej z fenolem metalu alkalicz¬ nego odpowiadajacym stosowanemu fenolowi' o wzorze 4, w temperaturze 60—80°C, w srodowis¬ ku niskiego alkoholu takiego jak etanol lub t-bu- tanol.Korzystne jest stosowanie fenolanów sodu, lub potasu otrzymanych przez wprowadzenie fenolu o wzorze 4 do równomolowego roztworu alkoho¬ lanu otrzymanego przez rozpuszczenie wybranego metalu w 20—30-krotnej objetosci stosowanego al¬ koholu.Roztwór (lub zawiesina) fenolami jest mieszany, w warunkach uniemozliwiajacych dostep wilgoci, w temperaturze okolo 60°C. Do roztworu tego do¬ daje sie co-dwualkiloamino-1-chloroalkan (1,1 do 1,2 mola na mol stosowanego fenolu), mieszanine ogrze¬ wa i miesza w temperaturze zawartej pomiedzy 60 i 80°C az do momentu zakonczenia reakcji, co trwa od 4 do 6 godzin.Czesc lub calosc rozpuszczalnika usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc traktuje roz¬ cienczonym roztworem mocnego kwasu nieorganicz¬ nego, takiego jak kwas solny. Roztwór w celu usu¬ niecia zanieczyszczen obojetnych lub kwasnych eks¬ trahuje sie odpowiednim rozpuszczalnikiem, po czym jego pH doprowadza do wartosci 8—9 przy uzyciu amoniaku lub weglanu sodowego. Wypada^ jacy olej ekstrahuje sie odpowiednim rozpuszczal¬ nikiem. Faze organiczna przemywa woda i suszy.Odparowanie rozpuszczalnika prowadzi do wydzie- lania produktu reakcji, który w zaleznosci od swej natury krystalizuje samorzutnie lub tez pozostaje w postaci oleistej.Gdy produkt jest cialem stalym, oczysza sie go w drodze rekrystalizacji z odpowiedniego rozpusz- czalnika. Zasadowe zwiazki o wzorze 1 otrzymy¬ wane sa w tym procesie z wydajnosciami zawar¬ tymi miedzy 50—80°/o. Nastepnie przeprowadzone sa one w znany sposób w sole nietoksycznych, far¬ makologicznie dopuszczalnych kwasów.Gdy zasadowy zwiazek bedacy produktem reakcji ma postac oleista, moze byc oczyszczany w drodze destylacji pod zmniejszonym cisnieniem, lub tez przeprowadzony bezposrednio w sól bedaca cia¬ lem stalym, która jest nastepnie oczyszczana w dro- M dze rekrystalizacji.Gdy reakcje prowadzi sie wedlug wariantu (b) proces prowadzony jest tak jak to wskazano w wariancie (a) ogrzewajac mieszanine kwasu a-cykloheksanooctowego z co-dwualkiloaminoalko- ksyanilina w ilosciach równomolowych, w srodo¬ wisku rozpuszczalnika pozwalajacego na azeotro- powe usuniecie wody powstajacej podczas reakcji.Po zakonczeniu reakcji, ochlodzony roztwór orga¬ niczny, ekstrahuje sie rozcienczonym roztworem mocnego kwasu nieorganicznego. Faze organiczna przemywa woda. Roztwory kwasne i wodne lacza sie z woda a ich pH przez dodatek amoniaku lub weglanu sodowego doprowadza do wartosci 8—9.Wydzielony zwiazek zasadowy, ekstrahuje jak po- 3o wyzej, odpowiednio dobranym rozpuszczalnikiem, którego odparowanie prowadzi do otrzymania sut rowej zasady, wytworzonej z wydajnoscia w za¬ sadzie zawarta pomiedzy 70 i 85p*/o. Zasade te oczyszcza sie w drodze krystalizacji, destylacji lub 40 przeprowadzenia w sól, tak jak to uprzednio opi¬ sano.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wyna¬ lazku wykazuja wyrazne dzialanie na uklad ser¬ cowy i naczyn krwionosnych, szczególnie jako czyn- 45 niki rozszerzajace naczynia obwodowe, naczynia wiencowe i naczynia mózgowe. Niektóre z nich sa równiez srodkami zwiekszajacymi cisnienie . krwi, lub obnizajacymi to cisnienie.Róznorodne oddzialywanie zwiazków wykazano 50 w ponizszych testach farmakologicznych. Dla tes¬ tów, zwiazki stosowane byly w postaci roztworów wodnych soli opisanych w przytoczonych przy¬ kladach. Toksycznosc zwiazków wprowadzanych droga dozylna okreslana byla w stosunku do my- 55 szy. Wyniki pomiarów wyrazone w DL50 umiesz¬ czono w tablicy I.Dzialanie nasercowe badane bylo zgodnie ze zna¬ nymi metodami na wyizolowanym przedsionku ser¬ ca, (sposób preparowania wedlug TREVANA) i na 60 wyodrebnionym sercu królika (sposób preparowa¬ nia wg LANGENDORFA). W stosunku do przed¬ sionka serca mierzono wplyw zwiazków na am¬ plitude skurczów tego organu — dla kazdego zwiazku szukano minimalnego stezenia (w cieczy 65 wstrzykiwanej) powodujacej 20°/o zmiane tej am-97 666 plitudy. Rezultaty zgromadzone sa w pierwszej kolumnie tablicy I.Poza zwiazkami opisanymi w przykladach III i XVII, które nie wykazywaly aktywnosci, pozo¬ stale produkty zmniejszaja amplitude skurczów przedsionka serca (dzialanie inotropowe ujemne).Na preparacie LANGENDORFA okreslano wplyw zwiazków opisywanych w przykladach na trzy czynniki: amplitude skurczów, wydolnosc wiencowa i rytm.Dla kazdego zwiazku, ustalono — dla kazdego z parametrów — minimalne stezenie powodujace co najmniej 20% zmiane danego parametru. Wy¬ niki zgromadzono w tablicy I. Strzalka skierowa¬ na ku dolowi wskazuje zmniejszenie; strzalka skierowana ku górze wskazuje wzrost.Wieksjzosc zwiazków powoduje 20% zmniejsze¬ nie amplitudy skurczów w stezeniach zawartych pomiedzy 1X10~6 a 5XlO-6 g/cm8.Jedynie zwiazek opisany w przykladzie III po¬ woduje 20% wzrost amplitudy skurczu w steze¬ niach 1X10—5 g/cm3 nie zmieniajac przy tym ryt¬ mu i powodujac wzrost wydolnosci wiencowej.Wydolnosc wiencowa jest zwiekszana równiez przez zwiazki opisane w przykladach IX, XVII, XIX, XX i XXI.Wplyw na wydolnosc udowa sprawdzany byl na uspionym psie. Zwiazki podawane byly przy pomocy wlewu dozylnego (czas trwania: 5 minut).Dla celów porównawczych wszystkie zwiazki po¬ dawane byly w zaleznosci od wagi ciala w dawkach na kilogram równych 1/10 LDbo dla myszy (wstrzy¬ kniecie dozylne).Równolegle dokonywano pomiarów: zmiennosci wydolnosci udowej, cisnienia artalnego i rytmu serca. Tablica II zawiera maksymalne wahania mierzonych parametrów obserwowane w ciagu 30 minut nastepujacych po podaniu zwiazku. Waha¬ nia te podane sa w stosunku procentowym do war¬ tosci poczatkowej.Kazdy ze zwitków wykazuje wplyw na co naj¬ mniej jedna z badanych wielkosci.Zwiazki z przykladów III, XIV i XI wykazuja wyrazne wlasciwosci rozszerzania naczyn krwio¬ nosnych, bez zmiany cisnienia aortowego ani cze¬ stotliwosci bicia serca. Wskaznik GREENA pozwa¬ lajacy na ocene „odpornosci obwodowej" okresla¬ ny jest stosunkiem: cisnienia aortalnego w mm Hg do wydolnosci tetniczej w cm3/minute. Wskaznik ten zmniejszany jest w "wyniku podania trzech powyzej okreslonych zwiazków — co w zasadzie wskazuje na ich wlasciwosci rozszerzania naczyn obwodowych.Zwiazki z przykladów X i XII równiez wykazuja wlasciwosci rozszerzania naczyn krwionosnych: ich czynnosci stowarzyszona jest z obnizeniem cisnie¬ nia krwi i czestoskurczem. Zwiazki z przykladów XIII i XVIII wykazuja wlasciwosc obnizania cis¬ nienia krwi. : ¦ Wplyw na wydolnosc kregowa. Wplyw ten sprawdzony byl zgodnie ze sposobem H. EYRAUDA, M. DUPONTA i M. AU ROUSSEAU (J. Pharfna- col. Paris, 1970 1, 323—338). Zwiazki podawane sa uspionemu psu dozylnie a wydolnosc kregowa jest mierzona w ciagu 10 minut po podaniu.Wyniki testów wyrazane sa jako srednia minu¬ towa zmiennosci na podstawie powierzchni pod krzywa zmiennosci (w % w stosunku do wartosci poczatkowych) wydajnosci w przeciagu 30 minut trwania pomiarów. Zwiazki podawane byly w daw¬ ce 10 mg/ kg.Tablica I Przyklad 1 i I III V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV XVI XVI XVII I III V VI VII Dzialanie na izolowany przedsionek serca 2 i 2X10-5 0 — \ 5X10-5 1 1X10-5 i 1X10-5 i 1X10-5 l 5X10-5 i 5X10-5 i 1X10-* i 1X10-5 \ 5X10-5 1 1X10-5 i 5X10-* \ 5X10^ 0 — j 2X10-5 0 — l 5X10-5 \ 1X10-5 i 1X10-5 Wplyw na wyizolowane serce królika amplituda X skurczu 3 l 5X10-6 t iXio-5 l 1X10-^ i iXio-6 i 1X10-* l 1X10-* i iXio-R i 1X10-' i 2X10-5 I iXio-* \ iXio-6 l 1X10-" i iXio-6 \ 1X10^ j 1X10^ ' | 5X10^ t 1X10-5 \ iXio-6 \ iXio-6 i 1X10-* wydalnosc X wiencowa 4 0 | 2X10-5 i 2X10-5 j 2X10-5 0 0 t 2X10-5 i 2X10-5 0 0 0 0 0 0 f 5X10-5 0 t 2X10-5 j 2X10-5 j 2X10-5 0 rytm X 0 0 [ ixio-5 j 2X10—? | 2X10-5 i 5X10— 0 j 2X10~5 l iXio-5 i 5X10^ | 2X10-5 | 2X10-5 i iXio-* j 1X10-6 l 2X10-5 0 0 \ iXio-5 i 2X10-5 j 2X10-5 DLso (I. V. myszy) (mg/Kg) 6 : 150 225 90: 40 85 85 170 130 90 27,5 55 22 120 150 225| 9U 40 8597 666 r.fi 1 - * VIII '¦¦¦¦'1 ix- X ' ;" XI • XII XIII xiv XV XVI XVII xviii XIX XX XXI 2 \ iXio-« i 5X10-1 * | 5X10^ j lXlO-« I 1X10-^ j 5X10-'5 j lXl0-» | 5X10-' | 5X10-6 P — | 5X10-^ j 2X10-5 | 2X10^ j 2X10-5 Tablica I (c.d.) 3 | iXio-s j 1X10-6 | 1X10^ | 2X10^ 1 1X10-* | 1X10-5 | 1X10^ i 1X10^ | 1X10X6 \ 1X10-* j iXio-5 | 1X10-5 I 1X10-' 1 1X10-* 4 0 t 2X10-5 j 2X10-5 0 0 0 0 0 0 f 5X10~5 0 t 5X10^ f 5XlO-« f 2X10^ | 5X10-5 0 i 2X10-5 i 1X10-5 j 5X10-^ | 2Xio-5 | 2X10-5 | 1X10^ | 1X10^ j 2X10-5 0 1 iXio-5 j 5X10-' | 1X10-5 •.'- -: 6 ¦¦ | 85 170 130 90 27,5. 55 ' ' 22 120 & 38 55 x): stezenie (wyrazone w g/cm*) powodujace 20 procentowa zmiana mierzonego czynnika |: spadek f: wzrost Tablica II Przyklad I III V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII 1 XIX XX xxi Dawka (mg/kg) 22,5 9 4 8,5 8,5 17 13 9 2,75 ,5 2,5 1,5 2,2 12 1 3,8 ,5 Wahania maksymalne w ciagu 30 minut ] wydol¬ nosc udowa + 5 + 20 0 0 — 7 + 16 + 14 + 28 + 26 — 7 — 6 + 12 —11 —20 + 6 — 8 0 0 — 5 po podaniu cisnienie aortalne 0 0 0 0 0 0 0 — 8 0 —20 + 12 0 0 0 0 +31 + 10 0 0 rytm serca 0 + 17 — 6 —22 0 +33 —14 +32 + 16 + 14 + 14 + 19 0 — 6 + 9 +31 + 6 —23 0 Tablica III zawiera wyniki uzyskane w testach zwiazków najaktywniejszych.Tablica III Przyklad Nr I III VII XX XXI Liczba zwierzat 2 2 3 3 Srednia zmiana wy¬ dolnosci kregowej +4,9 + 1,8 +3,6 +3,3 +1,7 | 45 50 55 65 Pomiedzy zwiazkami opisywanymi w niniejszym sposobie wytwarzania, zwiazkiem, który wykazuje wyrazne wlasciwosci farmakologiczne jako posze¬ rzajacy naczynia krwionosne jest zwiazek opisany w przykladach III i IV tzn. l-[4-(J-moriolinoetok- sy]-fenylo-2-Keto-2,4,5,6,7,7a-szesciowodoroindol i jego sole: dzialanie jego dotyczy jednoczesnie wy¬ dolnosci wiencowej, wydolnosci udowej i wydol¬ nosci kregowej, bez zmiany cisnienia aortalnego.Powieksza on amplitude skurczów serca minimal¬ nie i przejsciowo podwyzszajac tylko rytm serca.Z drugiej strony, zgodnie z tym co wykazaly badania wykonane na krwi ludzkiej, zwiazek z przykladu III, poczawszy od stezenia 1X10—* mola zmniejsza agregacje plytek krwi powodowana przez Kollagen (200 ^g/cm8) lub A.D.P. (5 m moli/litr). Podobnie w stezeniu 2X10^* mola zmniejsza agregacje plytek krwi powodowana przez adrenaline (2,5 mikro mola/litr).Zwiazek z przykladu III w dawce 5 mg/kg wpro¬ wadzony dozylnie, objawia równiez wyrazne wlas¬ ciwosci ochronne w stosunku do skutków niedo¬ krwienia i niedotlenienia mózgu u szczurów. Wy-* dluza on znacznie okres pojawienia sie ciszy elek¬ trycznej w EEG po zapoczatkowaniu zaciskania tetnic szyjnych i tetnicy podstawowej szczura, skraca on w sposób znaczny czas trwania ciszy elektrycznej w EEG podczas skurczu i po rozkur- czu, wreszcie znacznie zmniejsza czas normalizacji sladu w EEG po rozkurczu. Dzialanie ochronne zwiazku opisanego w przykladzie III w stosunku do niedotlenienia i niedokrwienia mózgu objawia sie w ciagu co najmniej 4 godzin po wstrzyknieciu.U psów, zwiazek z przykladu III objawia wlasci¬ wosci ochronne w stosunku do niedotlenienia i nie¬ dokrwienia serca. Po czesciowym podwiazaniu „tet¬ nicy wiencowej miedzykomorowej przedniej (spo¬ sób preparowania wg SODI—PALLARESA) zwia¬ zek z przykladu— III w dawkach 1" lub 25 mg/kg wprowadzony dozylnie, powieksza sile skurczu serca i stosunek dp/dt komorowy, który odzwier¬ ciedla poprawe stanu kurczliwosci wlókien mies¬ nia sercowego.97 666 9 10 —N Zwiazki opisywane w niniejszym sposobie wy¬ twarzania moga byc stosowane w postaci dosto¬ sowanej do podawania doustnego w dawkach 200— 1000 mg dziennie na przyklad, w postaci tabletek lub kapsulek dozowanych 100—250 miligramowych, albo tez w postaci syropu. Moga byc równiez sto¬ sowane w postaci przystosowanej do iniekcji do¬ zylnej. W dawkach 250—500 mg dziennie.Przedmiot wynalazku zobrazowany jest w poni¬ zszych przykladach nie majacych znaczenia ogra¬ niczajacego.Przyklad I. Wytworzenie l-[4-/|3-dwumetylo- amino/etoksyl fenylo-2-keto-2,4,5,6,7,7a-szesciowodo- roindolu (1) R3 = R4 = H; R = 4—O—(CH2)2— C2H5 C2H5 Przyklad 'ten obrazuje wariant A opisywanego sposobu. a) W dwuszyjnej kolbie o pojemnosci 1 litra, wyposazonej w mieszadlo, rozdzielacz Dean-Starka (nad którym zmontowana jest chlodnica zwrotna) i termometr siegajacy wnetrza kolby, ogrzewana jest pod chlodnica zwrotna mieszanina 7,8 g (0,50 mola) kwasu 2-cykloheksanooctowego i 55 g (0,50 mola) p-aminofenylu w 600 cm8 toluenu. Ogrze¬ wanie ?. mieszanie jest kontynuowane az do za¬ przestania wydzielania sie wody (19 cm3) wartosc teoretyczna 18 cm3, czas: trzy godziny). Zawartosc kolby jest ochladzana. Gdy temperatura miesza¬ niny reakcyjnej osiagnie 60 °C, rozdzielacz Dean- -Starka i chlodnica zwrotna zastepowany jest chlodnica której jeden wlot zakonczony jest kapi- lara zanurzona w masie reakcyjnej a drugi wypo¬ sazony w urzadzenie odbierajace i kruciec pozwa¬ lajacy na podlaczenie prózniowej pompy wodnej.Polowa objetosci rozpuszczalnika (300 cm3) usu¬ wana jest pod zmniejszonym cisnieniem w 40— —60°C. Pozostalosc ochlodzona jest do 10°C. Wy¬ dzielony osad jest zbierany, przemywany 3N kwa¬ sem solnym (dla usuniecia nieprzereagowanego aminofenolu), woda, suszony pod zmniejszonym cisnieniem i nad piecotlenkiem fosforu, poczem rekrystalizowany z pcetonu. Otrzymano w ten spo¬ sób 90,5 g (79%) l-(4-hydroksy)-fenylo-2-keto-2, 4, 5, 6, 7, 7a szesciowodoroindolu, o temperaturze topnienia 210°C (IV); Ra=R4=H; (4)=OH.Analiza zwiazku o wzorze C14H13NO2 (ciezar steczkowy 229,27). obliczony sklad % C—73,34; H—6,59; N—6,11 stwierdzony % C—73,19; H—6,44; N—6,30 b) W trójszyjnej kolb?e o pojemnosci 250 wyposaznej w mieszadlo, chlodnice, której 1 ny wylot zaopatrzony jest w rurke z wapnem so¬ dowym termometr i wkraplacz przygotowany jest w drodze dodania 2,75 g/0,071 gramoatomu) metalu do 70 cm3 alkoholu t-butylowego — trzeciorzedowy butylan potasowy.Po powrocie temperatury do temperatury* oto¬ czenia do roztworu alkoholanu dodawane jest 16,3 g (0,07 mola) l-/4-hydroksy/—/fenylo-2-keto- -2, 4, 5, 6, 7, 7a-szesciowodoroindolu. Calosc mie¬ szana jest w ciagu 30. minut, w temperaturze oto¬ czenia a nastepnie ogrzana do 60°C. W tciagu 20 minut wkraplane jest 0,16 g '(0,078 mola) l-chloro-2- -dwumetyloaminoetanu swiezo przedestylowanego. cza- cmJ gór- Mieszanina reakcyjna mieszana jest w tempera¬ turze wrzenia w ciagu 4 godzin, nadmiar alkoholu usuwany jest w 60°C pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc po ochlodzeniu traktowana jest 150 cm3 wody, zawiesina podczas mieszania przy uzyciu stezonego kwasu solnego doprowadzana jest do pH=l. Roztwór ekstrahowany jest dwukrotnie 50 cm3 dwuchlorometanu — co pozwala na usu¬ niecie zanieczyszczen obojetnych lub kwasnych.Faza wodna alkal?zowana jest do pH 8—9 przez dodatek Na2C03 lub stezonego amoniaku. Wytra¬ cona oleista zasada ekstrahowana jest chlorkiem metylenu. Faza organiczna przemywana jest woda, suszona (nad siarczanem magnezowym), rozpusz¬ czalnik jest usuwany a pozostalosc rozdzielana pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymano- w ten sposób 17,5 g (75%) l-[4-(|3-dwuetyloamino)etoksy] fenylo-2-keto-2,4,5,6,7,7a - szesciowodoroindolu (1); Rs=R4=H; R=4—OCH2—CH2—N—/C2H5/2. Jest to lepki olej o temperaturze wrzenia Two,6=254°C Analiza (ciezar czasteczkowy 60 65 skladu C20H28N2O2 328,44) obliczony % C—73,13; H—8,59; N—8,53 stwierdzony % C—72,80; H—8,84; N—8,75 Przyklad II. Proces prowadzony jest tak jak w Przykladzie I; mieszanina 15,6 g (0,1 mola) kwasu 2-cykloheksanonooctowego, 21 g (0,1 mola) 4-/(3-dwuetyloamino./etoksyaniliny i 250 cm3 ksyle¬ nu ogrzewana jest do wrzenia az do zaprzestania wydzielania wody (teoretycznie 3,6 cm3; ilosc wy-- dzielonej wody: 3,6 cm3). Po ochlodzeniu, miesza¬ nina ekstrahowana jest 100 cm3 kwasu solnego (N,< roztwór organiczny dwukrotnie przemywany 50 cm- wody. Roztwory wodne sa laczone alkalizowane do pH=8 dodatkiem Na2C03. Oleista' zasada ekstraho¬ wana jest chloroformem. Roztwór organiczny prze¬ mywany jest woda, suszony (nad Mg SO4); rozpu¬ szczalnik jest odpedzany a pozostalosc rozdzielana pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymano 29 g (wydajnosc 88%) oleju wrzacego pod cisnieniem 0,83, w 222—224°C, n2^ = 1,5515 identycznego z 1- -[4/p-dwuetyloamino/etoksy] -fenylo-2-keto-2,4,5,6,7, 7a-S7esciowodoroindolu opisanego w Przykladzie Ib. Obydwa zwiazki wykazuja identyczne widmo w podczerwieni.Broihowodorek. 12 g otrzymanej zasady rozpu¬ szczane jest w 36 cm3 etanolu. Roztwór jest neu¬ tralizowany przez stopniowe dodawanie handlowe¬ go wodnego roztworu 48% HBr (niezbedna obje¬ tosc: 4,15 cm3). Roztwór zatezany jest do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Sucha pozostalosc rozpuszczona jest w minimalnej ilosci wrzacego alkoholu. Po przesaczeniu roztwór jest ochladza¬ ny, poczem dodawana jest 4-krotna objetosc eteru etylowego i jcalosc pozostawiona na noc w tempe¬ raturze otoczenia. Wydzielany bromowodorek jest gromadzony, przemywany eterem i suszony pod zmniejszonym cisnieniem. Wydajnosc 12 g, bialy proszek, temperatura topnienia 171°C (z rozkladem).Analiza skladu C2oH2sN202.HBr (ciezar czastecz¬ kowy (409,36) obliczony % Br — 19,52 stwierdzony % Br — 19,897 666 11 Przyklad III. l-[p-morfolino/etoksy]fenylo-2- -keto-2,4,5,6,7,7a-szesciowodoroindol. ((1) Rs = R4 = = H; R = 4'—O—(CH2)2—NC4HsO).Postepujac tak jak opisano to w przykladzie Ib g l-/4-hydroksy/fenylo-2-keto-2,4,5,6,7,7a-szescio- hydro indolu dodano do roztworu trzeciorzedowego butylanu potasowego przygotowanego z 5,1 g me¬ talu i 200 cm8 trzeciorzedowego alkoholu. Po do¬ daniu 22 g 2-morfolino-l-chloroetanu reakcja pro¬ wadzona jest w temperaturze wrzenia w ciagu 6 godzin.Surowy produkt reakcji, wyodrebniony w spo¬ sób opisany w cytowanym juz przykladzie, ma postac lepkiego oleju, który rozpuszczany jest w 250 cm8 tlenku izopropylowego. Roztwór pozosta¬ wiony w ciagu nocy w 0°C pozwala na wypadnie¬ cie krysztalów. Krysztaly te sa zbierane, przemyte tym samym rozpuszczalnikiem i suszone. Otrzy¬ mano 26,9 g (wydajnosc 60%) l-[4-/morfolino/-eto- ksy]fenylo-2-keto-2,4,5,6,7,7a-szesclowodoroindolu o temperaturze topnienia 96°C.Analiza skladu C20H28N2O3 (ciezar czasteczkowy 342,42) obliczony % C — 70,15; H — 7,65; N — 8,18 stwierdzony ¦•/• C — 70,20; H — 7,60; N — 7,90 Bromowodorek. 30 g zasady rozpuszczono w 300 g etanolu, a roztwór ten jest neutralizowany pod¬ czas mieszania przy pomocy 48% wodnego roztwo¬ ru HBr (objetosc 9,9 cm8). Po pozostawieniu przez noc w chlodni stracany bromowodorek jest od¬ dzielony poczem rekrystalizowany z alkoholu abso¬ lutnego etylowego (300 cm8). Wydajnosc 35 g (94%).Temperatura topnienia 200—204°C z (rozkladem).Analiza skladu C2oH26N203Br (ciezar czasteczko¬ wy 423,34) obliczona % Br — 18,88 stwierdzona % Br — 18,83 P r z y k la d IV. W warunkach okreslonych w przykladzie II, 130 g kwasu cykloheksanooctowego ogrzewane jest z 177 g 4-/|3-morfolino/etoksyanilina w 400 cm8 toluenu. Mieszanina otrzymywana jest w temperaturze wrzenia az do momentu gdy wy¬ dzieli sie calosc wytworzonej w reakcji wody (29 cm8) — co trwa okolo 8 godzin.Po ochlodzeniu mieszanina reakcyjna jest eks¬ trahowana 420 cm8 2N — kwasu solnego a pro¬ dukt reakcji ekstrahowany, po alkalizacji, tak jak to opisano w uprzednio cytowanym przykladzie.Surowy zwiazek zasadowy oczyszczany jest w dro¬ dze rekrystalizacji z tlenku izopropylowego w wy¬ niku czego otrzymuje sie 145 g (53%) l-[4-morfoli- no/etoksy] fenylo-2-keto-2, 4, 5,6,7,7a-szesciowodoro- indolu o temperaturze topnienia 96°C, Identyczne¬ go (o czym swiadczy temperatura topnienia i wid- 55 ma w podczerwieni) z produktem opisanym w przykladzie III.Chlorowodorek. 30 g zasady rozpuszczono w 400 cm8 acetonu i zneutralizowano dodatkiem roztwo¬ ru kwasu solnego w eterze etylowym. Wytracony 60 chlorowodorek jest zbierany, przemyty acetonem poczem rekrystalizowany z mieszaniny etanolu (1 objetosc) — eter (2—2 objetosci). Wydajnosc g (91%). Temperatura topnienia 192°C (z roz¬ kladem). 65 12 C20H26N2O3.HCI (ciezar czastecz- 50 Analiza skladu kpwy 378,89) obliczony % Cl — 9,36 stwierdzony % Cl — 9,35 Przyklad V. Wytworzenie l-[4~p-dwuetylo- amino/etoksy] fenylo-2-keto-2,4,5,6,7,7a-szesciowodo- ro indolu ((1); Rs = R4 = H; R = 4'—O—CH2— —CH2—N(CHs)2).Postepujac tak jak opisano to w przykladzie Ib 22,9 g (0,1 mola) l-/4-hydroksy/fenylo-2-keto-2,4,5, 6,7,7a-szesciowodoro indolu dodano do roztworu trzeciorzedowego butylanu potasowego (metalu: 3,9 g (0,1 gramoatomu), t-butanolu: 100 cm8). Na¬ stepnie do roztworu dodano 11,8 g (0,11 mola) 2- -dwumetyloamino-1-chloroetanu.Po ogrzewaniu w ciagu 6 godzin w 60°C suro¬ wy produkt reakcji wyodrebniany jest tak jak w uprzednio cytowanym przykladzie i oczyszczany w drodze rekrystalizacji z heksanu. W ten sposób otrzymuje sie 17,1 g (wydajnosc 57%) l-[4-/p-dwu- metyloamino/etoksy] fenylo-2-Keto-2, 4, 5,6,7,7a-sze- sciowodoroindolu o temperaturze topnienia 90°C.Analiza skladu C18H24O2O2 (ciezar czast. 300,2) obliczony % C — 71,97; H — 8,05; N — 9,33 ! stwierdzony % C — 72,08; H — 8,02; N — 9,07 Chlorowodorek otrzymywany jest w drodze do¬ dania chlorku etylu do roztworu zasady (15 g) w mieszaninie eteru (150 cm8) i etanolem (20 cm8).Osad jest zbierany i rekrystalizowany z mieszani- * na etanol (1 objetosc) — eter (4 objetosci). Wydaj¬ nosc 15 g (89%), temperatura topnienia 218—220 °C (z rozkladem).Analiza skladu C18H24N2O2.HCI (ciezar czast. 336,85) obliczony % Cl — 10,52 stwierdzony % Cl — 10,51 Przyklad VI. Wytworzenie l-[4-p/-piperydy- no/etoksy] fenylo-2-Keto-2,4,5,6,7,7a-szesciowodoro- indolu (1) Rs = R4 = H; R = 4'—O—(CH2)2—NC5H10).Zgodnie z technika opisana w przykladzie Ib, 18,5 g l-/4-hydroksy/fenylo-2-Keto-2,4,5,6,7,7a-sze- sdowodoro indolu (0,081 mola) dodano do t-buty- lanu potasowego (metal: 3,15 g alkohol: 100 cm8) poczem do mieszaniny dodano 13 g (0,89 mola) 2- -piperydyno-1-chloroetanu. Po 8- godzinach ogrze¬ wania w temperaturze wrzenia produkt reakcji wyodrebniany jest tak jak to podano w cytowa¬ nym przykladzie i rekrystalizowany z mieszaniny heptan (95 objetosci) — aceton (5 objetosci). Wy¬ dajnosc 15 g (52%). Temperatura topnienia 105:,C.Analiza skladu C21H28N2O2 (ciezar czasteczkowy 340,45) obliczony % C — 74,08; H — 8,29; N — 8,23 stwierdzony % C — 74,13. H — 8,08; N —^8,46 Z 12 g zasadowego zwiazku przygotowano chlo¬ rowodorek tak jak to wskazano w przykladzie V.Po rekrystalizacji z mieszanina etanol — eter otrzymano 12 g pochodnej (wydajnosc 90%) o tem¬ peraturze topnienia 205°C (z rozkladem).Analiza skladu C21H28N2O2.HCI (ciezar czastecz¬ kowy 376,95) obliczony % Cl — 9,43 stwierdzony % Cl — 9,43 Przyklad VII. Wytworzenie l-[4-/p-dwuizo- propyloamino/etoksy] fenylo-2-Keto-2,4,5,6,7,7a-sze-13 sciowodoroindolu (1); Rs = R4; R=*4'—O—(CH*)2— —N = (CsHTizo).Rozpuszczono zgodnie ze wskazaniami przykla¬ du IV 22,9 g (0,1 mola) l-/4-hydroksy/fenylo-2-Ke- to-2,4,5,6,7,7a-szesciowodoroindolu w roztworze 0,1 mola t-butylanu potasowego w 100 cm8 t-butanolu, poczem dodano 18 g (011 mola) 2-dwuizopropylo- amino-1-chloroetanu. Po zwyklym procesie produkt reakcji rekrystalizowany fc heptanu prowadzi do otrzymania ' 27 g (wydajnosc 76%) l-/|3-dwuizo- propyloamino/etoksy] fenylo-2-Keto-2, 4,5,6,7,7a-sze- sciowodoroindolu o temperaturze topnienia 86°C.Analiza skladu: C22H32N2O2 (ciezar czasteczkowy 356,49) obliczony °/o C — 74,12; H — 9,05; N — 7,86 stwierdzony °/o C — 73,92; H — 9,01; N — 7,94 Roztwór 12 g otrzymanej zasady w 50 cm3 eta¬ nolu jest neutralizowany przez dodatek chlorku etylowego. Wydzielony osad jest gromadzony i re¬ krystalizowany z mieszaniny etanol (1 objetosc) — eter (4 objetosci).- Wydajnosc 11 g (85%). Chloro¬ wodorek charakteryzowany jest temperatura top¬ nienia 175°C (z rozkladem).Analiza skladu C22H32N2O2.HCI (ciezar czastecz¬ kowy 382,95) obliczony °/o Cl — 9,04 stwierdzony % Cl — 9,13 Przyklad VIII. Wytworzenie l-[4-/-dwuetylo- amino/propoksy] fenylo-2-Keto-2, 4, 5,6, 7,7a-szescio- wodoroindolu (1); Rs = R4. R = 4'—O—(CH2)s— _N/CH3\ ^-CHs / Pochodna potasowa l-/4-hydroksy/fenylo-2-Keto-2, 4,5,6,7,7a-szesciowodoroindolu wytwarzana jest tak jak w poprzednich przykladach przez dodanie 22,9 g (0,1 mola) fenolu do 0,1 mola t-butylanu potasowego w roztworze w 100 cm8 t-butanolu.Nastepnie dodane jest 13,3 g (0,11 mola) 3-dwume- tyloamino-1-chloropropanu, a calosc jest mieszana w ciagu 6 godzin w 60°C i pozostawiona na noc w temperaturze otoczenia. Produkt reakcji wy¬ odrebniany jest podobnie jak w cytowanych przy¬ kladach i oczyszczany w drodze rekrystalizacji z tlenku izopropylowego. Otrzymano w ten sposób 13 g (41%) 1-47-dwumetyloamino/propoksy fenylo- -2-Keto-2,4,5,6,7,7a-szesciowodoroindolu o tempera¬ turze topnienia 90°C.Analiza skladu C19H26N2O2 (ciezar czasteczkowy 314,42) obliczony % C — 72,58; H — 8,34; N — 8,91 stwierdzony % C — 72,91; H — 8,36; N — 8,59 Chlorowodorek jest wytwarzany przy uzyciu 12 g zasady tak jak to opisano w przykladzie V, oczy¬ szczany w drodze rekrystalizacji z acetonu. Wy¬ dajnosc 11 g (82%),v temperatura topnienia 196°C (z rozkladem).Analiza skladu C19H26N2O2.HCI (ciezar czastecz¬ kowy 350,87) obliczony % Cl — 10,12 stwierdzony % Cl — 10,19 Pnzyklad IX. Wytworzenie l-[3-/p-morfolino/ /etoksy] -fenylo-2-Keto-2,4,5,6,7,7a-szesciowodoroin- dolu. ((1); R3 = R4 = H; R = 3'—O—(CH2)2— —NC4H8O). 7 666 14 a) 78 g (0,5 mola) kwasu 2-cykloheksanonooctowe- go i 55 g m-aminofenolu ogrzewano do wrzenia z 900 cm8 ksylenu. Woda wytworzona podczas reak¬ cji jest usuwana, tak jak wskazano w przykla- dzie la. Teoretyczna ilosc wody (18 cm8) wydziela sie w ciagu 3 godzin.Produkt reakcji wyodrebniany jest tak jak w cy¬ towanym przykladzie i rekrystalizowany z etano¬ lu. Otrzymano w ten sposób 82 g (72%) l-/3-hydro- ksy/fenylo-2-Keto-2,4,5,6,7,7a-szesciowodoroindolu o temperaturze topnienia 193°C.Analiza skladu C14H15NO2 (ciezar czasteczkowy 229,27) obliczony % C— 73,34. H — 6,59; N — 611 stwierdzony % C — 73,05; H — 6,57; N — 5,89 b) Zgodnie z przykladem Ib, 11,5 g (0,05 mola) zwiazku fenolowego uprzednio stoswanego dodane jest do roztworu t-butylanu potasowego (metylu 1,95 g alkoholu 75 cm3) a do mieszaniny dodane jest 8,2 g (0,055 mola) 2-morfolino-1-chloroetanu — poczem calosc mieszana i ogrzewana w ciagu 8 go¬ dzin 60°C. Produkt reakcji, wyodrebniony tak jak w cytowanym przykladzie, ma charakter niekry- stalizujace oleju o masie 13 g. Jest on rozpuszczo- ny w mieszaninie 30 cm8 etanolu i 300 cm8 eteru, calosc jest mieszana i neutralizowana dodatkiem roztworu HC1 w eterze. Wytracony chlorowodorek jest gromadzony i rekrystalizowany z acetonu/Wy¬ dajnosc 10,6 g (56%). Temperatura topnienia 228°C (z rozkladem).Analiza skladu C20H26N2OS (ciezar czasteczkowy 378,89) obliczony % C — 63,40; H — 7,18; N — 7,39, Cl — 9,36 stwierdzony % C — 63,17; H — 7,18; N —^ 7,31; Cl — 9,39 Zwiazki, których sposób wytwarzania opisany jest w przykladach od X do XIII wytwarzane sa z l-i /3-hydroksy/fenylo-2-Keto-2,4,5,6,7,7a-szesciowodoro- 40 indolu przez jego alkilowanie odpowiednimi po¬ chodnymi 2-dwualkiloamino-l-chloroetanu a na¬ stepnie wydzieleniem produktu zgodnie z technika opisana w przykladach I do VIII.Przyklad X. Wytworzenie l-[3-/(3-piperydyno/ 45 /etoksy] fenylo-2-Keto-2,4,5,6,7,7a^szesciowodoroin- dolu ((1): R3 = R4 = H. R = 3'—O—CH2—CH2— —NC5H10).Zasada o temperaturze topnienia 94°C, otrzymy¬ wana jest z wydajnoscia 50% z l-/3-hydroksy/fe- 50 nylo-2-Keto-2,4,5,6,7,7a-szesciowodoroindolu i 2-pi- perydyno-1-chloroetanu. * ^- Analiza skladu: C21H28N2O2 (ciezar czasteczkowy • 340,45) obliczony % C — 74,80; H — 8,29; N — 8,23 55 stwierdzony % C — 74,11; H — 8,49; N — 8,04 Chlorowodorek, rekrystalizowany z acetonu wyka¬ zuje temperature topnienia 152°C (z rozkladem).Analiza skladu: C21H28N2O2 (ciezar czasteczkowy 376,95) 60 obliczany % Cl — 9,43 stwierdzony % Cl — 9,30 Przyklad XI. Wytworzenie 1-[3-/(3-dwuety- loamino/etoksy] fenylo-2-Keto-2,4,5,6,7,7a-szesciowo- doroindolu (1); Ra ^ R4 = H. R = 3'—O—(CH2)2— 65 _N(C2H5)2.97 666 Zasada rekrystalizowana z heptanu wykazuje tem¬ perature topnienia 63°C i jest wytwarzana z wy¬ dajnoscia 54°/o z l-/3-hydroksy/fenylo-2-Keto-2,4,5, 6,7,7a-szesciowodoroindolu oraz z 2-dwuetyloami- no-1-chloroetanu.Analiza skladu: C20H28N2O2 (ciezar czasteczkowy 328,44) obliczony % C — 73,13; H — 8,59. N — 8,53 stwierdzony % C — 72,80; H — 8,32; N — 8,47 Chlorowodorek oczyszczany jest w drodze rekry¬ stalizacji z acetonu i wykazuje temperature top¬ nienia 142°C (z rozkladem).Analiza skladu C20H28N2O2.HCI (ciezar czastecz¬ kowy 364,91) obliczony % Cl — 9,72 stwierdzony % Cl — 9,62 Przyklad XII. Wytworzenie l-[3-/|3-dwume- tyloamino/etoksy] fenylo-2-Keto-2,4,5,6,7,7a-szescio- wodoroindolu ((1); R3 = R4 = H; R = 3'—0(CH2)2— —N(CHs)2).Zasada wykazujaca temperature topnienia 72°C otrzymywana jest z wydajnoscia 70% (po rekry¬ stalizacji z heptanu) z l-/3-hydroksy/fenylo-2-Keto- -2,4,5,6,7,7a-szesciowodoroindolu oraz z 2-dwumety- loamino-1-chloroetanu.Analiza skladu: C18H24N2O2 (ciezar czasteczkowy 300,29) obliczony % C — 71,97; H — 8,05; N — 9,33 stwierdzony % C — 72,27. H — 7,92; N — 9,12 Chlorowodorek rekrystalizowany z acetonu wy¬ kazuje temperature topnienia 139°C (z rozkladem).Analiza skladu: C18H24N2O2.HCI (ciezar czastecz¬ kowy 336,85) obliczony % Cl — 10,52 stwierdzony % Cl — 10,48 Przyklad XIII. Wytworzenie l-[3-/|3-dwuizo- propyloamino/etoksy] fenylo-2-Keto-2,4,5,6,7,7a-sze- sciowodoroindolu (1); R3 = R4 = H; R = 3'—OCH2— —N—(C3H7izo)2.Zasada rekrystalizowana z heptanu wykazuje temperature topnienia 97°C. Jest ona wytwarzana z wydajnoscia 77% z l-/3-hydroksy/fenylo-2-Keto- -2,4,5,6r7,7a-szesciowodoroindolu oraz z 2-dwuizp- propyloamino-1-chloroetanu.Analiza skladu: C22H32N2O2 (ciezar czasteczkowy 356,49) obliczony % C — 74,12; H — 9,05; N — 7,86 stwierdzony % C — 73,80; H — 9,17; N — 7,55 Chlorowodorek oczyszczany jest w drodze rekry¬ stalizacji z mieszanina alkohol — eter i wykazuje temperature topnienia 168°C (z rozkladem).Analiza skladu: C22H32N2O2.HCI ciezar czastecz¬ kowy 392,95) obliczony % Cl — 9,02 stwierdzony % Cl — 9,24 Przyklad XIV. Wytworzenie l-[3-chloro-4-/|3- -piperydyno/etoksy] fenylo-2-Keto-2, 4, 5, 6,7,7a-sze- sciowodoroindolu (1). R3 = (3) — Cl; R4 = H; R = = 4'—O—(CH2)2—NCsHio). a) Zgodnie ze sposobem wskazanym w 'przykla¬ dzie la, 71 g (0,455 mola) kwasu 2-cykloheksanono- octowego, 65 g (0,455 mola) 3-chloro-4-hydroksyani- liny i 500 cm8 ksylenu ogrzewane jest do wrzenia.Woda wytworzona w reakcji odbierana jest w roz¬ dzielaczu Dean-Starka. Reakcja jest zakonczona po 16 55 65 trzech godzinach (objetosc wydzielonej wody: 15,2 cm8, ilosc teoretyczna 16,3 cm8.Produkt reakcji wyodrebniany jest tak jak w cytowanym przykladzie, oczyszczanej w drodze re¬ krystalizacji z metylocellosolwu. Otrzymuje sie w ten sposób 75 g (63%) l-/3-chloro-4-hydroksy/fe- ny]o-2-Keto-2,4,5,6,7,7a-szeseiowodoroindolu wyka¬ zujacego temperature topnienia 216°C.Analiza skladu: C14H14CLNO2 (ciezar czasteczko¬ wy 263,71) obliczany % C — 63,76; H — 5,35; N — 5,32; Cl — 13,44 stwierdzony % C — 63,36; H — 5,26; N —5,06; Cl — 13,43 b) 20 g (0,076 mola) powyzszej pochodnej fenolowej dodano do roztworu 0,076 mola t-butylanu potaso¬ wego (metylu); 3 g, alkoholu (75 cm8). Do miesza¬ niny dodane jest 12,3 g 2-piperydyno-l-chloroeta- nu, poczem calosc mieszana i ogrzewana w 60°C podczas 8 godzin. Produkt reakcji wyodrebniany ' jest tak jak wskazano w przykladzie Ib, oczy¬ szczony jest w drodze rekrystalizacji z tlenku izo¬ propylowego. W powyzszy sposób wytworzono 16,1 g (43,1%) l-3-chloro-4-/piperydyno/etoksy feny- lo-2-Keto-2,4,5,6,7,7a-szesciowodoroindolu o tempe¬ raturze "topnienia 98°C.Analiza skladu: C21H27CIN2O2 (ciezar czasteczko¬ wy 374,9) obliczony % C — 67,28. H — 7,26; N — 7,47; Cl — 9,46 stwierdzony % C — 67,12; H — 7,33; N — 7,20; Cl — 9.35 Chlorowodorek wytworzony tak jak w poprzed¬ nich przykladach oczyszczany jest w drodze rekry¬ stalizacji z octanu etylowego.Temperatura topnienia 180DC (z rozkladem).Analiza skladu C21H27CIN2O2.HCI (ciezar czastecz¬ kowy 411,36) obliczony % Cl — 8,62 stwierdzony % Cl — 8,57 Zwiazki opisywane w przykladach od XV do XVIII sa wytwarzane z l-/3-chloro-4-hydroksy/fe- nylo-2-Keto-2,4,5,6,7,7a-szesciowodoroindolu w dro¬ dze alkilowania za pomoca odpowiednich dwualki- loamino chloroalkanów [2-dwumetyloamino-l-chlo- roetanu (Przyklad XV); 2-dwuetyloamino-l-chlo- roetanu (Przyklad XVI); 2-morfolino-l-chloroeta- nu (Przyklad XVII); 2-dwuizopropyloamino-l-chlo- roetanu (Przyklad XVIII)1 zgodnie ze sposobami opisanymi w poprzednich przykladach.Przyklad XV. Wytworzenie l-[3-chloro-4-/|3- -dwumetyloamino/etoksy] fenylo-2-Keto-2,4,5,6,7,7a- szesc:owodoroindolu (1); R3 = R4 = (3') Cl; R = = 4^0(CH2)2-N(CH3)2.Zasada, niekrystalizujacy, lepki olej przeprowa¬ dzany jest w chlorowodorek tak jak to opisano w przykladzie IX. W postaci tej soli jest on oczy¬ szczony w drodze rekrystalizacji z mieszaniny eta¬ nol — eter i wykazuje temperature topnienia 170°C (z rozkladem). Jest on higroskopijny i przy dostepie wilgoci przylacza 1/2 czasteczki wody.Analiza skladu: C18H23CIN2O2.HCI.I/2H2O (ciezar czasteczkowy 380,31) obliczony % C — 56,84; H — 6,63; N — 7,37; Cl — 18,6597666 17 16 stwierdzony °/o C — 56,86; H — 6,31; N — 7,14; Cl — 18,87 Przyklad XVI. Wytworzenie l-[3-chloro-4-/p- -dwumetyloamino/etoksy] fenylo-2-Keto-2,4,5,6,7,7a- -szesciowodoroindolu L Rt^O') Cl; R4=*=H; R—* = 4'_o—(CH2)l—N(C2Hs)i.Zasada, rekrystalizowana z heptanu, otrzy¬ mywana jest z wydajnoscia 62 °/t, ma postac bialych krysztalów o temperaturze topnienia 74°C.Analiza skladu: C20H27CL.N2O2 (ciezar czasteczko¬ wy 362,89) obliczony °/o C — 66,19; H — 7,50; N — 7,72; Cl — 9,77 stwierdzony °/o C — 66,28; H — 7,54; N — 7,55; Cl — 9^81 Chlorowodorek oczyszczany jest w drodze rekry¬ stalizacji z octanu etylowego, wykazuje tempera¬ ture topnienia 180°C (z rozkladem).Analiza skladu: C20H27CIN2O2.HCI (ciezar cza¬ steczkowy 399,35) obliczony °/o Cl — 8,89 stwierdzony °/o Cl — 8,91 Przyklad XVII. Wytworzenie 1-[3-chloro-4- -/p-morfolino/etoksy] fenylo-2-Keto-2,4,5,6,77a-sze- sciowodoroindolu (1); Ra = (3') Cl; R = 4'—O— —(CH2)s—NCUHsO).Otrzymana surowa zasada ma postac lepkiego trudno krystalizujacego oleju. Przeprowadzona jest bezposrednio w chlorowodorek tak jak to opisano w przykladzie IX. Sól ta oczyszczana jest w dro¬ dze rekrystalizacji z mieszaniny etanol — eter.Temperatura topnienia 190°C (z rozkladem). Wy¬ dajnosc 40°/o.Analiza skladu: C2oH2sClNaOi.HCl (ciezar cza¬ steczkowy 413,34) obliczony °/o C — 58,11; H — 6,34; N — 6,78; Cl — 17,16 stwierdzony °/o C — 57,71; H — 6,05; N — 6,44; Cl — 17,01 Przyklad XVIII. Wytworzenie l-[3-chloro-4- -/p-dwuizopropyloamino/etoksy] fenylo-2-Keto-2,4,5, 6,7,7a-szesciowodoroindolu. 1. Rs = (3')Cl; R4 — H, R = 4'—O—(CH2)2—N(CsH7izo)2.Zasada rekrystalizowana z tlenku izopropylowe¬ go otrzymywana jest z wydajnoscia 81°/o. Ma po¬ stac bialego ciala stalego o* temperaturze topnie¬ nia 97°C.Analiza skladu: C22H31CIN2O2 (ciezar czasteczko¬ wy 390,94) obliczony °/e C — 67,58; H — 7,99; N — 7,17; Cl — 9,07 stwierdzony °/o C — 67,28; H — 7,87; N — 7,11; Cl — 9,44 Chlorowodorek oczyszczany jest w drodze rekry¬ stalizacji z acetonu, topnienie w 207°C (z rozkla¬ dem).Analiza skladu: C22H31CIN2O2.HCI (ciezar cza¬ steczkowy 427,41) obliczony °/o Cl — 8,30 stwierdzony °/o Cl — 8,25 Przyklad XIX. Wytworzenie l-[4-/p-dwume- tyloamino/etoksy] fenylo-2-Keto-2,4,5,6,7,7a-szescio- wodoroindolu. (1); R«=rH; R =** 4'—O—(CH2);*— CHa *** = —C,H5- a) 92,8 g kwasu a-/2-Ketocykloheksylo/fenyloocto- wego i 44 g p-aminofenolu mieszano i ogrzewano do wrzenia w 800 cm' ksylenu tak jak to opisa* no w przykladzie la, az do momentu calkowitego usuniecia wody powstalej w reakcji* co trwa 2 godz. (objetosc zebrana 14,2 cms, teoretyczna . 14,4 cm»).Po oddestylowaniu 400 cm« rozpuszczalnika po* zostalosc jest ochlodzona* wydzielony osad zebrany i rekrystalizowany z metylocellosolwu. Otrzymano 100 g (82§/ó) l-/4-hydroksy/fenylo-2-Keto-3*-fenylo- -2,4,5,6,7,7a-szesciowodoroindolu topniejacego w 241°C.Analiza skladu: C20H19NO2 (ciezar czasteczkowy 305,26) obliczony °/o C — 78,66; H — 6,27; N — 4,59 stwierdzony °/o C — 78,57; H — 6,23; N — 4,38 Kwas ct-/2-Ketocykloheksylo/fenylooctowy, o tem¬ peraturze topnienia 168°C (rekrystalizowany z tlen¬ ku izopropylowego) zostal wytworzony przez zmy- dlenie odpowiedniego estru etylowego. Ester ten (ciecz wrzaca w 143°C przy cisnieniu 0,3) Otrzy¬ mywany jest zgodnie ze znana metoda (G. STORK i wsp. J. Am. Chem. Soc. 1963, 86, 207 — H. STET- TER i H. G. THOMAS Chem. Ber. 1968, 101 1115) w drodze dzialania — bromofenylooctanu etylo¬ wego na pirolidynocykloheksen w srodowisku ace- tonitrylu a nastepnie hydrolize wytworzonej po¬ chodnej kwasem octowym. b) 20 g (0,656 mola) pochodnej fenolowej, przygo¬ towanej zgodnie z powyzszym punktem a), dodano do roztworu etylanu sodowego przygotowanego z 1,5 g metalu i 40 cm1 etynolu. Po 10 minutach mieszania dodano 8 g (0,722 mola) 2-dwumetylo- amino-1-chloroetanu. Mieszanina ogrzewana pod¬ czas mieszania w przeciagu 6 godzin w 60dC i chroniona przed dostepem wilgoci.Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszo¬ nym cisnieniem traktowana jest woda i ekstra¬ howana dwuchloroetanem. Produkt reakcji wy¬ odrebniany jest tak jak w poprzednich przykla¬ dach i oczyszczany w drodze rekrystalizacji z octa- 45 nu etylowego. Otrzymano 11,2 g (45°/o) l^[4-/|3-dwu- metyloamino/etoksy] fenylo-2-Keto-3-fenylo-2,4,5,6, 7,7a-szesciowodorindolu topniejacego w 150°C.Analiza skladu: C24H28N2O2 (ciezar czasteczkowy 376,48) w obliczony 8/o C — 76,56; H — 7,50; N — 7,44 stwierdzony °/o C — 76,25; H — 7,36. N — 7,35 Z 10 g zasady rozpuszczonej w 200 cm8 acetonu wytracany jest przez dodanie chlorku etylowego chlorowodorek, który oczyszczany jest w drodze 55 rekrystalizacji z metylo-cellosolwu.Wydajnosc 9,3 g (85%), temperatura topnienia 194DC (z rozkladem).Analiza skladu: C24H29N2O2.HCI (ciezar czastecz- 60 kowy 412,94) obliczony §/o Cl — 8,58 stwierdzony °/o Cl — 8,53 Przyklad XX. Wytworzenie 1-[4/p-dwuety- loamino/etoksy] fenyló-2-Keto-3-fenylo-2,4,5,6,7,7a- -szesciowodoroindolu. (1). R8 = H; Ri^CaHs; R = 95 ^4'—O—(CH2)2—N(CzHs)2. 40Postepujac zgodnie ze wskazaniami zawartymi w przykladzie XVI.b) do pocfiodrfej sodowej otrzy¬ manej z 23,2 g l-/4-hydroksy/fenylo-2-Keto-3-feny- lo^2,4,5,6,7,7a-szesciowodoroindolu, 1,75 g sodu i 50 cm* etanolu dodaje sie 11,5 g 2-dwuetyloamino- -1-chloroetanu. Calosc jest ogrzewana do wrzenia w ciagu 6 godzin. Rozpuszczalnik usuwany jest pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc trakto¬ wana jest 100 cm* eteru i 50 cm* wody. Po prze¬ myciu woda i wysuszeniu (MgSO*) rozpuszczalnik jest odparowany a pozostalosc rekrystalizowana z mieszaniny tlenku izopropylowego (100 cm5) i heksan (300 cm1). Otrzymano 27 g (71%) 1-4-dwu- atyloamino/etoksy fenylo-2-Keto-3-fenylo-2,4,5,6,7, 7a-szesciowodoroindolu topniejacego w 81°C. < Analiza skladu: C26H32N2O2 (ciezar czasteczkowy 404,43) ' • obliczony % C — 77,19; H — 7,97; N — 6,93 stwierdzony % C,,— . 77,43; H ™ 7,93; N — 7,14 Chlorowodorek otrzymywany jest z wydajnoscia 87% tak jak opisano to w poprzednim przykladzie i oczyszczana w drodze rekrystalizacji z acetonu.Wykazuje temperature topnienia 200° (z rozkladem;.Analiza skladu: C26H32N2O2.HCI (ciezar czastecz¬ kowy 441,0) obliczony % Cl — 8,04 stwierdzony % Cl — 8,01 Przyklad XXI. Wytworzenie l-[4/p-morfolino/ /etoksy] fenylo-2-Keto-3-fenylo-2,4,5,6,7,7a-szescio- wodoroindolu. (1). Ra = H. R4 = C«Hs; R = 4'—O— —(CH2)2—N—C4HsO).Postepujac tak jak to opisano w poprzednim przykladzie sodowa pochodna otrzymana z 23,2 g l-/p-hydroksy/fenylo-2-Keto-3-fenylo-2,4, 5, 6, 7, 7a- -szesciowodoromdolu dodano do 12,5 g 2-morfoli- no-1-chloroetanu. Po ogrzewaniu do wrzenia w ciagu 6 godzin, produkt reakcji wyodrebniony jest tak jak to wskazano w powyzej cytowanym przy¬ kladzie i oczyszczony w drodze rekrystalizacji z mieszaniny octanu etylowego (100 cm8) i tlenku izopropylowego (300 cm*). Wydajnosc 23 g (72%).Temperatura topnienia 127°C.Analiza skladu: C2«HaoN20a^(ciezar czasteczkowy 418,52) obliczony % C — 74,61; H — 7,23; N — 6,69 stwierdzony % C — 74,24; H — 7,42; N — 6,40 Chlorowodorek wytworzony tak jak w przykla¬ dzie XIX z 18,5 g zasady jest rekrystalizowany z acetonu. Wydajnosc 19 g (94%).Temperatura topnienia 206°C (z rozkladem).Analiza skladu: C26H30N2O8.HCI (ciezar czastecz¬ kowy 459,98) obliczony % Cl — 7,74 stwierdzony % Cl — 7,72 PL