Opis patentowy opublikowano: 30.11.1978 97985 MKP C07d 85/44 Int. Cl.2 C07D 263/48 CZ.Y FLLIslA U edu Patentowego fulami) IzeutfiOSDui ij Luuoiej Twórca wynalazku Uprawniany z patentu: Lilly Industries Limited, Londyn (Wielka Brytania) Sposób wytwarzania nowych pochodnych oksazolu Przedmiotem wynalazki jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych loksazolu, które sianie ma¬ ja wlasciwosci farmakologiczne albo stanowia pro^ dukty wyjsciowe do wytwarzania zwiazków o wlasciwosciach farmakologicznych.Stposobem wedlug wynalazku wytwarza sie no¬ we pochodne oksazolu o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R1 oznacza rodnik alkilowy o 1—<6 atomach wegla, rodnik alkenylowy o 2—6 atomach wegla, rodnik alkoksyalkilowy o 2—6 atomach wegla, ro.- d-nik cykloalkiloiwy o 3^8 atomach wegla, rodnik cykloalkiloalkilowy o 3—8 atomach wegla w rodniku cykloalkilowyim i o 1—6 atomach wegla w rod¬ niku alkilowym, ewentualnie podstawiony rodnik fenyloalkilowy o 1—6 atomach wegla w rodniku alkilowym albo ewentualnie podstawiony rodnik fenyloalkenylcwy o 2—6 atomach wegla w rod- niku alkenylowym, R2 oznacza rodnik alkilowy lub cihlorcwcoalkilowy o 1—6 atomach wegla, rodnik alkenylowy o 3—6 atomach wegla, rodnik cyklo- alkilowy o 3—8 atomach wegla, rodnik cykloalki- loalkilowy o 3—8 atomach wegla w rodniku cykicalki- lowym i ó 1—6 atomach wegla w rodniku alkilo¬ wym, ewentualnie podstawiony rodnik fenylowy, ewentualnie podstawiony rodnik fenyloalkilowy o 1—6 atomach wegla w rodniku alkilowym lub ewentualnie pcdistawiony rodnik fenyloalkenylowy o 3—6 atomach wegla w rodniku alkenylowym, zas R3 i R4 sa jednakowe albo rózne i oznaczaja atomy wodoru, rodniki alkilowe o 1—4 atomach wegla, rodniki hydroksyalkilowe o 1—4 atomach wegla, rodniki acyloksyalkdlowe o 3—6 atomach wegla albo podstawione lub nie podstawione rod¬ niki fenylowe.Okreslenie „rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla" oznacza rodnik alkilowy o prostym lub rozgalezionym lancuchu, zawierajacy 1—6 atomów wegla, taki jak rodnik metylowy, etylowy, izopro¬ pylowy, n-butylowy, IIrz.-buitylowy, izobutylowy, Illrz.nbutylowy, n-amylowy, IIrz.-aimylowy, n-he- ksylciwy, 2-etylabutylowy lub 4Hmetyloamyliowy.Okreslenie „rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla" oznacza rodnik alkilowy o prostym lub rozgalezionym lancuchu, zawierajacy 1—4 atomów wegla, taki jak rodnik metylowy, etylowy, izo¬ propylowy, n-propylowy, n^butylowy, izobutylowy, IIrz.nbutylowy i Illrz.-bultylowy. Okreslenia „gru¬ pa hydnoksyalkilowa o 1—4 atomach wegla" oraz „grupa acylooksyalkilowa o 3—6 atomach wegla" oznacza omówiony wyzej rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, podstawiony grupa hydroksylowa lub grupa acyloksylowa. Okreslenie „rodnik alko¬ ksyalkilowy o 2—6 atomach wegla" oraz „rodnik chlorciwicioalkilowy o 1—6 atomach wegla" oznacza omówiiony wyzej rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, podstawiony grupa alkciksylowa lub jednym albo wieloma atcmaimi chlorowca, np. rodnik me- toksyetylowy, etoksyetylowy, etoksybutylowy, dwubrcimometylowy, trójfluorometylowy, 1-chloro- 979853 ¦ , etylowy, 1,1-dwuchloaroetylowy, 1-jodoetylowy lub pieciofluoroetylcwy.Okreslenie „rodnik cykloalkilowy o 3—6 atomach wegla" oznacza nasycony pierscien o 3—8 atomach wegla, taki jak cykloprcpylicwy, cyklobutylowy, cykloperiftylcwy, cyfclooktylowy luib adamantylo- wy. Okreslenie „rodnik cykloalkiloailkilowy o 3—8 agamach wegla w rodniku cykloalkLLcwym i 1—6 atomach wegla w rodniku alkilowym" ozna¬ cza omówiony .wyzej nasycony pierscien podsta¬ wiony w dowolnej pozycji rodnikiem alkilowymi o 1—6 atomach wegla.Okreslenie „podstawiony lub nie podstawiony rodnik fenylowy" oznacza rodnik fenylowy nie podstawiony lub podstawiony jednym lub kilko¬ ma podstawnikami nie zmieniajacymi aktywnosci biologicznej zwiazków o wzorze 1, takimi jak atom chlorowca, grupa toójfluoiometylowa, metylowa, metoksylowa lub nitrowa.Korzystna grupa zwiazków wytwarzanych spo¬ sobem wedlug wynalazku sa oksazole o wzorze 1, w którym R1 oznacza rodnik alkilowy o 3—6 ato¬ mach wejgla, np. rodnik n-lbutylowy lufo n-propy- lowy, rodnik alkenylowy o 3—4 atomach wegla, albo rodnik fenyloalkilowy o 1—2 atomach wegla w rodniku alkilowym, R2 oznacza rodnik fenylo¬ wy, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, np. metylowy, n-propylowy lub izopropylowy albo R2 oznacza rodnik cykloalkiLcwy o $—5 atomach we¬ gla, a R3 i/albo R4 oznaczaja rodniki metylowe, hydiroksymetylowe lub atomy wodoru.Wedlug wynalazku, zwiazki o ogólnym wzofze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie przez alkilowanie zwiaz¬ ków o ogólnym wzorze 2, w którym R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie. Tak np. 2-/N-lDuty- loizofoutyroarnido/^Hmetylooksazal mozna wytwa¬ rzac alkilujac 2nizobutyiix)amid)OM4-metylooksaz4cl.Wiekszosc zwiazków o wzerze 2 stanowi zwiaz¬ ki nowe, ale niektóre z nich znane sa np. z pu¬ blikacji Yakugaku Zasshi 91, 425 (1971); 91, 436 (1971), Annalen 596, 1)17 (1965) i Chem. Ber. 1926 Zwiazki o wzorze 2 alkiluje sie w ten scosób, ze wyjsciowy amid rozpuszcza sie w obojetnym, ' bezwodnym rozpuszczalniku polarnym, takim jak dwumeitylofioirma-mid, przeprowadza sie go w sól z metalem alkalicznym dzialajac wodorkiem me- ,talu alkalicznego, korzystnie wodorkiem sodowym, a nastepnie traktujac otaymana sól srodkiem alkilujacym o ogólnym wzorce RXX^ w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, a X1 oznacza zdolny do reakcji atom, np. atom chlorowca, albo zdol¬ na do reakcji grupe, np. grupe siarczanu alkilo¬ wego. Zamiast wodorku mozna stosowac weglan metalu alkalicznego, np. weglan potasowy i pro¬ wadzic proces w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak keton metylcetyilowy lub dwumetyloformaimid.W takim przypadki korzystnie prowadzi sie re¬ akcje w podwyzszonej temperaiturze. Do alkilowa- .nia moznia tez stosowac inne, znane srodki alki¬ lujace.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku sa uzyteczne jako srodki profilaktyczne i lecznicze w przypadkach chorób uczuleniowych, 4 w tym równiez astmy, jak równiez w lagodzeniu stanów astmatycznych. Stwierdzono' równiej ze — w pewnych przypadkach zwiazki te sa uzyteczne w leczeniu schorzen wywolywanych nadmiernym uwalnianiem sie prostaglandyn oraz jako stymu¬ latory oddychania. Nowe zwiazki wykazuja niska toksycznosc.Srodki lub kompozycje zawierajace zwiazki wy¬ twarzane sposobem wedlug wynalazku mozna po- io dawac w rozmaity sposób, w postaci róznych pre¬ paratów. Preparaty te mpzna podawac doustnie, doodbytniczo, miejscowo, pozajelitowo lub w po¬ staci periodycznych lub ciaglych wiewów dozyl¬ nych, np. w postaci tabletek, tabletek rcmboidal- !5 nych, tabletek podjezykowych, oplatków, eliksi¬ rów, zawiesin, aerozoli, masci. Preparaty te moga ziawierac 1—10% wagowych aktywnego zwiazku oraz odipcwiedmi nosnik. Moga one miec postac miekkich lub twardych kapsulek zelatynowych, czopków, roztworów do wstrzykiwania lub zawie¬ sin w dopuszczalnym fizjologicznie srodowisku al¬ bo w postaci sterylnie pakowanych proszków osa¬ dzonych na nosnikach, przeznaczonych do przy¬ rzadzenia roztworów iniekcyjjnych.Do powyzszych celów stosuje sie pojedyncze dawki, korzystnie zawierajace 5—600 mg zwiazku o wzorze 1, w tym 5^50 mg w przypadki poda¬ wania pozajelitowego, 5—50 mg w przypadku in¬ halacji oraz 25—500 mg w przypadku podawania doustnego lub doedbytniczego. Korzystnym jest po¬ dawanie 0,5—300 mg/kg dziennie, szczególnie 0,5— mg/kg zwiazku aktywnego, chociaz jest oczy¬ wistym, ze ilosc zwiazku, jaka w poszczególnym przypadku nalezy pedawac, okresla lekarz, bierac pod uwage wszystkie okolicznosci, takie jak stan chorego, rodzaj zwiazku i droge podawania.Gotowe preparaty zawieraja zazwyczaj co- naj¬ mniej jeden zwiazek o wzorze 1 zmieszany lub rozcienczony nosndkiem. lub zawarty w kapsulce 40 z -ulegajacym trawieniu nosnikiem albo znajduja¬ cy sie w odpowiednim pojemniku, takim jak am¬ pulka. Jako nosniki lub rozcienczalniki stosuje sie stale, pólstale lub ciekle substancje znane jako nosniki, dodatki albo materialy spelniajace inne 45 funkcje dfla aktywnych terapeutycznie zwiazków.Przyklad I. 2-amdno-4Hmetyliccksazol. iDo roztworu 74 g (1 moi) hydrcksyacettonu i 42 g <1 mol) cyjanamidu w 100 ml /wody wkrapla sie mieszajac 125 ml i 5n roztworu wodorotlenku so- so dowego, przy czym temperatura mieszaniny gwal¬ townie wzrasta. Po (Ochlodzeniu do temperatury °C calosc miesza sie w ciagu 1 godziny, a na¬ stepnie ekstrahuje 3 porcjami po 250 ml eteru etylowego. Ekstrakty eterowe przemywa sie roz- 55 tworem chlorku sodowego, suszy siarczanem ma¬ gnezu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. - Pozostalosc destyluje sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem, otrzymujac 76,8 g <78?/o) produktu o tem¬ peraturze wrzenia 66—67°C (0,5 mmHg i wspól- 60 czynniku zalamania swdaltla n23d=^l,49i5.Przyklad II. 2-/2^etyiobutyramido/-4Hmety- ' looksazoi.Mieszanine zawierajaca 8,8 g (0,080 mola) 2-ami- nc^-metylobksazolu, otrzymanego w sposób opisa- 65 ny w przykladzie I, 19,0 g (0,080 mola) bezwod-97985 nitka 2-etylomas4cwego oraz 50 ml toluenu miesza sie i utrzymuje w stanie warzenia w ciagu 2 godzin.Po ochlodzendu roztwór przemywa sie roztworem weglanu sodowego i roztworem chlorku sodowego, suszy siarczanem sodowym i odparowuje rozpusz¬ czalnik. Stala pozostalosc krystalizuje sie z octa¬ nu etylu i eteru naftowego, otrzymujac 1091 g (5^/t) produktu w postaci bialych krysztalów o tempe¬ raturze topnienia 106°C.Przyklady III—XVI. Stosujac odpowiednie substancje wyjsciowe i powtarzajac postepowanie opisane w przykladzie I, otrzymuje sie nastepuja¬ ce amidy: 2-izobutyroamido-4Hmetylooksazol o temperaturze topnienia 110—111°C, 2^trój£luoroacetamido-4-metylooksazol o tempera¬ turze topnienia 173—175°C, 2-tbutyiroamido-4Hmetylcioksazol o temperaturze to¬ pnienia 99°C, 2-butyroaimido-4-etylooksazol o temperaturze top¬ nienia 85°C, 2-izobutyroamido-5-etylooksazol o temperaturze top¬ nienia 118°C, 2Hacetamidó-4-etylooksazol o temperaturze topnie¬ nia 96—98°C, 2^trójfluoroacetamido-4-etylooksazol o .temperatu¬ rze topnienia 143°C, 2-izcibutyroiamido-5Hmetylooksazol o temperaturze topnienia 109°C, 2npentanokarbonamido-4-imetylooksazol o tempera¬ turze topnienia 66°C, 2-waleramido-4-metylooksazol o temperaturze top¬ nienia 84^-85°C, 2-.butyroaniido-4,5-dwumetylooksazol o temperatu¬ rze topnienia 82—83°C, 2npropiicnam)ido-4,5-dwumetylcoksazol o tempera¬ turze topnienia 119—li20°C i 2ipropionamido-4-me- tylooksazol o temperaturze topnienia 113—114°C.Przyklad XVII. 2-/N-etylo-2-etylóbutyra- inidov^-metylo-oksazol.Do roztworu 8 g (0,041 mola) 2-/2-etylobutyro- amado/-4Hmetylooksazolu w 100 ml dwumetylofor- mamidu dodaje sie malymi porcjami 2,8 g (0,058 mola) 50§/« zawiesiny wodorku sodowego w oleju, mieszajac roztwór w temperaturze —5 do 0°C. Ca¬ losc miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie dodaje sie 4,7 mj (0,058 mola) jodku etylu i miesza w ciagu nastepnych 2 godzin w temperaturze pokojowej, po czym wle¬ wa do 250 ml lodowato zimnej wody i ekstrahuje 3 porcjami po 100 ml eteru. Ekstrakty przemywa sie rozcienczonym kwasem solnym i roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym d odparowuje. Pozostalosc destyluje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac 4,7 g (51%) pro¬ duktu o temperaturze wrzenia 71—7i2°C /0,3 mmHg.Analiza elementarna: obliczone dla wzoru CuHaoN^: C—64,26, H—8,98, N—12,49, znaleziono: C—64,10, H—8,69, N—12,35.Przyklad XVIII. 2V4-chlorobutyroamido/- -4-metylooksaizol.Do roztworu zawierajacego 5,0 g (0,0509 mola) 2^mmo-4-metylooksazolu i 5,70 g (0,0663 mola) trójetylcaiminy w 100 ml bezwodnego benzenu do¬ daje sie szybko, podczas silnego mieszania w tem¬ peraturze pokojowej, 7,88 g (0,0568 mola) chlorku 4HChlorobuityrylu w 50 ml bezwodnego benzenu. Ca- s losc utrzymuje sie w temperaturze wrzenia w cia¬ gu 2 godzin, po czym ochladza^ i saczy. Przesacz przenosi sie do rozdzielacza i przemywa koHejmo 100 ml wody, 2 porcjami po 100 ml 10f/o roztworu weglanu sodowego i 3 porcjami po 100 ml wody.Warstwe organiczna suszy sie nad siarczanem ma¬ gnezu i odparowuje pod zmniejszonym cisniencem.Pozostalosc rekrystalizuje sie z octanu etyhi i he¬ ksanu otrzymujac 2,47 g (23,92*/©) produktu o tem- ^ peraturze topnienia 98°C.Przyklad XIX 2-[N-/3-chlorobenzylo/-izo- butyroamido]-4-metylocksazol. ^ 11,1 g (0,066 mola) 2-izobutyroamido-3-metylo.ok- sazolu, otrzymanego w sposób podany do opisane¬ go w przykladzie II, rozpuszcza sie w bezwodnym dwrinietylo£ormamadizde. Do roztworu dodaje sie 13,47 g (0,076 mola) stalego weglanu potasowego oraz 15,6 g (0,076 mola) bromku 3-chlorobenzylu.Calosc miesza sie i utrzymuje w temperaturze 76°C w ciagu 2 godzin, a nastepnie wlewa do zim- nej wody i ekstrahuje eterem. Ekstrakt eterowy suszy sie nad siarczanem magnezu i odparowuje.Pozostalosc destyluje sie, otrzymujac produkt (12,3 g) o temperaturze wrzenia 115—120°CMfl8 mmHg.Przyklady XX-^CXLIII. Postepujac sposo¬ bami analogicznymi do opisanych w przykladach I—XIX ^otrzymuje sie nastepujace zwiazki: 2-/N- (' butylokarbonamidoM-metylooksazol o temperatu¬ rze wrzenia 88—91°C/0,2 mmHg, 2-/N-butylopentanokarb^ o temperaturze wrzenia 102°C/0,3 mmHig, 2-/N-butylo-2-ety]obutyroamido/-4-mety]ooksaz;ol o temperaturze wrzenia 127°C/2,5 mmHg, 2n/N^butylocyklop(ropanokarboksyamido/-4Hmetyilo- 40 oksazol o temperaturze wrzenia 97—100°C/0,5 mmHg, 2n/N-butylocykloheksanokarboksyamido/-4-metylo- oksazol o temperaturze topnienia 46,5—48,5°C, 2-/N-butylocykloheptanokarboksyamido/-4Hmety0o- 45 oksazol o temQ3eraturze wrzenia 138—141°C/1 mniHg, 2-»W-toutyilofenyloacetaniido/-4^metylocksazol o temperaturze wrzenia 126—130°C/0,2 mmHg, 2-/N4l4y])o^-fenylop^cpiona 50 zol o temperaturze wrzenia 137—188°C/0,2 mmHig,, 2VN-butyl'0-2^hlorobenizamido/-4Hmetylooksazol o itemperaturze wrzenia 13(^131°C/0,2 mmHg, 2-/N-butylo-3^hlorolbenzamido/-4Hmetylooksazol o temperaturze wrzenia 145—147°C/0,4 mmHg, 55 2VNJbutyto-2- zol o temperaturze wrzenia 158—160°C/0,8 mmHg, 2-/N-butylo-4-meto(ksybeaizami o temperaturze wrzenia 162—163°C/1,0 mmHig, 2-yibutylo^-toluamddo/-4-'metylooksazol o tempera- 60 turze wrzenia 130—140oC/0,7 mmHg, 2-/NHbutylo^Htr6j!flu6rometylobenzamiidoy-4-m looksazol o temperaturze wrzenia 114—4i5°C/0,3 mmHig, 2VNnbufcyik-4Hniita o «5 temperaturze wrzenia 178—ltiQ°CAlfl mmHig,9 97985 2-/N4enzy3iaw:aleiramMo/^^etyl)Ooksaaol o tempe¬ raturze wrzenia 134°C/0,7 mmHg, 4?5H(iwu/meitylia^-VN^ o temperaturze topnienia 40—42°C, 2-/^4rityl!0^1-adamaniitio^ oksazol o temperaturze wrzenia 160°C/0,3 mim Hg, 2-/N-etyJo^neityiliolbuityToiamid)0^ o temperaturze wrzenia 71—7£°C/0,3 mmHg, 2VN-ibu^y!le^iluórobenzami^ o temperaturze wrzenia 120—ai22°C/0,3 mmHg, 4^metyloH2-yEN-priopya'0|pen^ o temperaturze wrzenia 9f6-^8°C/0,4 mmHg, 4nmeftylb-2H/N^/l^eltyi^ - zol o temperaturze wrzenia 58-^60°C/0,5 mmHg, 4Hmetyló-2-yiN-/l-etylopropyao/^bu1ajnoika^bo^ /-loksazol o temperaturze wrzenia 91°C/0J5 mmHg, 2-,/NipentylopriopionamiMo^^ o tem¬ penaltuirze wrzenia 68°C/0,0i5 mmHg, 2-/N-pentyloizobutyroamido/-4-metylooksazbl o tem¬ peraturze wrzenia 86—87°C/0,4 imimHg, 2-/N-buttyfloizobut'yT^^ o tempe¬ raturze wrzenia 140°C/0,5 mttnHg *, 2^W-izopropylobutanokaii^ z-ca o temperaturze wrzenia 77°Ci/!0y3 immJHg, 2-TNHbutylodwuichiorl^^ o temperaturze wrzenia-lili2-Hl|14oC/i0,8 mmHg, 2-/N-pHchlordberizyl|óizofo^ zol o temperaturze wrzenia 136oC/0,7 mmHg, 2-/N-ihefcsylopropiionamidoiM-m^ o tem¬ pera/turze wrzenia 106—«108°C/1,0 mmHg, 2-/N-baitylochloroace^^ o tem¬ peraturze wrzenia 96—98oC/l,0 mmHg, /-/2n/N^buftyio^^/butyTKDamidioMnmeitylooksazol o temperaturze wrzenia 86—39°C/tl,2 mmHg, /+/2-/N4)uityill(H2-bU!tyr^^ o temperaturze wrzenia 85—88°C/1,5 mmHg, 2^/iN-butylo-N-izobtityroami^ oksazol o temperaturze wrzenia 185°C//0,3 mmHg *, 2-/NHCyklonekEylo!izia^^ zol o temperaturze wrzenia 108°C/0,8 mmHg, 2-/N4enzyfliopenjtanDkarbon^^ o temperaturze wrzenia lAA°G/0fi. mmHg, 2-/N-foajtylór4^hlori^^ o temjperaitiurze wrzenia 1I24^128°C/1,2 mmHg, 2-7N-propyn-l-y!l|OH3-izlolbutyroam^ zol o temperaturze wrzenia 87°G/0,5 mmHg, 2-/iNnbiity]joiizobutyro^-ch^^ o tem¬ peraturze wrzenia 200!°G/0,5 mmHg, 2-/N-butylodao peraturze wrzenia 100°C/IO,1 mmHg *, 2VN-cyklopentyloiiz|oibiityrioamido/-4-metyioioksaziol o temperaturze topnienia 7&°C, D-/-/-2-/!N-lbutylo-2-metyilo(butyroam!idio/-4^metylio- oksazol o temperaturze wrzenia 88—92°C/0,6 mmHg, iy+/^2-/NHbartylo-2HmetyloburtyTioam,M^ oksazol o temperaturze wrzenia 88—91°O/0,6 mmHg, 2-/N- o temperaturze wrzenia 82^85°C/I0y2 mmHg, 2-/N- peraturze wrzenia 17O°C/04 mmHg, 2-rfN-$DutylOLziobutyroamido/^^^ o tem¬ peraturze wrzenia. 1i9i0oC/0,i2 mmHig *, 2-[N-/3Hkarboetoksypriopylo/iizobU^ tyloioksazol o temperaturze wrzenia 122—il25°C/0,4 immHjg, 2^N^ynamyloizobutyroamidio/-4Hmetyiojokisa!Z0 o temperaturze wrzenia 152—l&6°CMfl mmHg, 2-i[N-/4-metylKbenzyWiiz^ sazoi otemperaturze wrzenia 120—1li24°OA),3 mmHg, 2-[N-/3nmetyilcibenzyl|o/izoibutyiroaimiido]-4nmetyllook- saztol o temperaturze wrzenia 118—tt2i2oC/0,3 mmHg, 2-/N-butyiohek,sanokarbonami^ o temperaturze wrzenia 106--aO8oCyD,06 mmHg, 2-/N-feoitylOHcyte]o(pentyfl^^ io zol o temperaturze wrzenia 124-^li26°G/!0y8 mmHg, 2-/!N-cykiioiheksylometyQoiizobi^ [oksazol o temperaturze wrzenia 122—d'24°C/0,8 mimHg, 2-[.NV4Hmetokisybeaizylio^.izioibutyroaimidio]-4Hmety'lo- oksazol ,o temperaturze wrzenia 145-^148°C/0,4 mmHg, 2-/N^bo^ylicicynamyl!C)amidto/^^metyJl|o|c^sazKl o tem¬ peraturze wrzenia 2OO°G,/10y2 mmHig, 2 -[N-/3-karboetoksypropylobutanokarbonamido]-4- -metylookisaziol o temperaturze wrzenia 142—145°C/ A),6 mmHjg, 2-[N-/3-chdJoa^cpa^yW lcicksazoi o temperaturze wrzenia 118—il22°C/0,7 mmHg, 2& 2-[N-/3HcMoiric|pricpyto/-izotout sazol o .temperaturze wrzenia 99—tt02PC/O,5 mmHg, 2-/Nnborty/]Jopropeno-2-karfocinami^ ziol o temperaturze wrzenia 150°CM/0E mniHg, 2ViN-biitylodzio«butyroaimid(o/-5^etyilioioksazol 6 tempe- ratUiTze wrzenia 70—7(2°C/0,2 mmHg d 2-/N-buty!ictrójflociroaicetaimido/^Hmety!looksazol o temperaturze wrzenia 67—«9°C/0y8 mmHg.Dla zwiazków oznaczonych * temperature wrzenia oznaczono w lazni powietrznej.Analiza elementarna, (C, H, N) kazdego ze zwiaz¬ ków wymienionych w przykladach XX—CXLIII odpowiada, w fgraniaaoh (bledu doswiadczalnego, obliczeniom teoretycznym. Ponadto widma w pod¬ czerwieni, nadfiolecie i magnetycznego rezonansu 40 protonowego sa zgiodne z przyjeta struktura.Przyklad CXLIV. a) 2-izoibutyroamddo-5-me- tyflooksazol.Do roztworu 3,30 g (0,00(36 miola) 2-aminiOH5-me- 45 tyl|o-oksazolu otrzymanego w sposób podany w Berichlte, 95 2419 (1962), w 40 ml bezwodnego ben¬ zenu, dodaje sie 5,90 g (0,0372 mola) bezwodnika dzomaslowego, utrzymuje w temperaturze wrzenia w ciagu 3 godzin, po czym dodaje 5 ml metanolu 50 oraz powoli 5 kropli trójetyloaminy i calosc ogrze¬ wa w ciagu 30 minut. Mieszanine reakcyjna ochla¬ dza sie i przemywa 2 pcrcjami po 20 ml wody, 3 porcjami po 25 ml 10% wodnego roztworu we¬ glanu sodowego oraz powtórnie 3 porcjami po 55 20 ml wody. Warstwe organiczna suszy sie nad 'siarczanem magnezu i odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Stala pozostalosc krystalizuje sie z heksanu i otrzymuje 1,44 g/25,5% 2-dzobutyiro- amido^5-metylooksaziolu o temperaturze topnienia 60 109—il09y5°C.Analiza elementarna: obliczone dla. wzoru C8H1^N^02: C^57,13, H—7,19, N-Hl'6,66, 0^19,02%, znaleziono: 65 c—57,40, H—7,20, N—li6,52/ 0^19,07%.97985 11 b) 2-/N-butyloizoibutyroamido/-5-imetylooksazol o wzorze 3. 2,10 g (0,0124 mola) 2-iiziobutyroa!mido<-5-anetylo- oksazclu, otrzymanego w sposób podany powyzej, rozpuszcza sie w 10 ml bezwodnego dwuimetylo- formamidu i chlodzi do temperatury .ponizej 59C i dodaje porcjami 0,70 g i(0,O145 mola) wodorku scdiclwegio, utrzymujac temperature ponizej 5°C.Calosc miesza sie w ciagu 30 minut w temperatu¬ rze 5°C, iprzy czym, po ognzaniu sie roztworu do temjperaltury' pokojowej dodaje sie 5,0 g (0,0271 mola) jodobujtanu i miesza siie w ciagu mocy, a nastepnie cdpancwuje rozpuszczalnik pod zumiej- szicnym cisnieniem i pozostalosc miesza z 50 ml eteru i 50 ml wcdy. Warstwe organiczna przemy¬ wa sie 2 porcjami po 25 ml 2n kwasu solnego i ml wody, 3 porcjami po 25 ml 10% roztworu wcdinegio weglanu sodowego i 3 porcjami po 25 ml wody, po czyim suszy i odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc destyluje sie z uzy- ciean deflegmatjcira kulkowegio w lazni powietrznej o temperaturze 100°C i pod cisnieniem 1 mmHg.Wydajnpsc 1,74 g (G2*/o).Analiza elementarna: idbliczono dla wzoiru C^H^jOj: znaleznono: C^64^6, H—12,49, N—8,9(8, C—64,08, H^8,73, N—12,21%.Przyklady CXLV i CXLVI.W sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie II otrzymuje sie 2-.fenylcacetamido-4-metyk- cksiazod o temperaturze tcipnienia 177°C i 2-hepta- nokairbonamiido-^metylcioksazol o temperaturze to¬ pnienia 61—63°C. 12 PL