DK145225B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(3-trimethoxyphenoxy-2-hydroxy-propyl)-4-phenyl-piperazinderivater eller syreadditionssalte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(3-trimethoxyphenoxy-2-hydroxy-propyl)-4-phenyl-piperazinderivater eller syreadditionssalte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK145225B
DK145225B DK146678AA DK146678A DK145225B DK 145225 B DK145225 B DK 145225B DK 146678A A DK146678A A DK 146678AA DK 146678 A DK146678 A DK 146678A DK 145225 B DK145225 B DK 145225B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
group
phenyl
hydroxy
piperazine
compound
Prior art date
Application number
DK146678AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK146678A (da
DK145225C (da
Inventor
A Kleemann
V Jakovlev
K Thiemer
J Engel
Original Assignee
Degussa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Degussa filed Critical Degussa
Publication of DK146678A publication Critical patent/DK146678A/da
Publication of DK145225B publication Critical patent/DK145225B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK145225C publication Critical patent/DK145225C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/24—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

(19) DANMARK
|Ρ i«) FREMLÆGGELSESSKRIFT au 145225 B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 1466/78 (51) |rrt.CI.3 C 07 D 295/04 (22) Indleveringsdag 3· apr. 1978 g 07 D 213/80 (24) Løbedag 3. apr. 1978 C 07 D 333/38 (41) Aim. tilgængelig 5· okt. 1978 (44) Fremlagt 1 1 · °kt · ^ 982 (86) International ansøgning nr. ~ (86) International indleveringsdag “ (85) Videreførelsesdag ~ (62) Stamansøgning nr. “
(30) Prioritet 4. apr. 1977, 14100/77, GB
(71) Ansøger DEGUSSA AKTIENGESELLSCHAFT, D-6000 Frankfurt 1, DE.
(72) Opfinder Axel IQ.eemann, DE: Vladimir Jakovlev, DE: Klaus
Thiemer, DE: Juergen Engel, DE.
(74) Fuldmægtig Internationalt Patent-Bureau.
(54) Analogifremgangsmåde til fremF stilling af 1-(]5-trimethoxy= phenoxy-2-hydroxy-propyl)-4-phe= nyl-piperazinderivater eller syreadditionssalte deraf.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 1-(3-trimethoxyphenoxy-2-hydroxy-propyl)-4-phenyl-piperazinderivater med den almene formel I: Λ CH,0V_ n T~'\ /Tl^ 3 O CHgO-f v-o - CH2 - ch - ch2 - n n 1 M CH.O^ ' 0R1 R4 Ω 3 d- hvor R^ er et hydrogenatom, en C2-Cg-alkanoylgruppe, en mono-, di-^ eller tri-C.-C.-alkoxy-benzoylgruppe, en thienylcarbonylgruppe eller en nicotinoylgruppe, og Rg og R^ er ens eller forskellige og er hy drogen, hydroxy, fluor, chlor, trifluormethyl, C^-Cg-alkyl, C-^-Cg- 145225 2 alkoxy, C^-Cg-alkylthio, amino, C2-Cg-alkanoylamino eller C2~Cg-alkanoyloxy, eller syreadditionssalte deraf.
Fra US-patentskrift nr. 3.951.986 kendes en række 2-propanol-derivater omfattende sådanne med formlen: 't>w* T2'0<5 ° a hvor Ra er hydrogen eller lavere alkanoyl, er hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy eller trifluormethyl, W= er oxygen, d svovl, sulfinyl eller sulfonyl, og Rc er hydrogen, halogen, lavere alkyl eller lavere alkoxy, og salte deraf.
For disse kendte 2-propanolderivater er som farmakologiske egenskaber anført anti-psykotiske, beroligende, analgetiske, anti-hypertensive, anti-inflammatoriske og anti-arytmiske aktiviteter.
I tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.235.597 er beskrevet blodtryksænkende forbindelser med den almene formel: 0 - CH0 - CH - CH0 - N ^H - (CH,)„ \
οό 1 w V
hvor A er hydrogen eller hydroxy, X er hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, alkylthio, trifluormethyl, hydroxy, nitro, amino, acylamino eller alkylsulfonylamino, og n er 0, 1 eller 2, samt deres salte.
De omhandlede hidtil ukendte piperazinderivater med formlen I eller deres syreadditionssalte er farmakodynamisk virksomme og har for eksempel en udpræget anti-aggressiv virkning samt neuroleptiske egenskaber, mens anti-konvulsiviske og hypnotiske virkninger kun foreligger i ringe grad eller er helt fraværende. Endvidere har de febersænkende og ødemhæmmende virkninger.
Sammenlignet med de fra nævnte US-patentskrift nr. 3.951.986 kendte 2-propanolderivater udmærker de omhandlede forbindelser sig ved en væsentlig stærkere anti-aggressiv virkning, således som nedenfor nærmere påvist.
Sammenlignet med de fra nævnte tyske fremlæggelsesskrift nr. 2.235.597 kendte forbindelser, har de omhandlede forbindelser med formlen I ingen eller kun ringe blodtryksænkende virkninger.
3 U5225 I formlen I kan alkanoylgrupper være ligekædede eller forgrenede og indeholder navnlig 2, 3 eller 4 C-atomer. I tilfælde af en thienylcarbonylgruppe kan der være tale om henholdsvis thienyl-(2)-eller thienyl- (3) -carbonylgruppen. I alkoxy-benzoylgrupper er alkoxy fortrinsvis methoxy.
I alkyl-, alkoxy- og alkylthiogrupper kan de pågældende alkyl-grupper være ligekædede eller forgrenede. Eksempler herpå er methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, bu-toxy, tert.-butoxy, methylthio, ethylthio, propylthio eller butyl-thio.
Som eksempel på C2-Cg-alkanoylaminogrupper kan nævnes acetami-nogruppen.
er for eksempel hydrogen eller en alkanoylgruppe med 2, 3 eller 4 C-atomer.
Rg og/eller R4 foreligger fortrinsvis i den stilling, der er nabostillet til forbindelsesstedet mellem phenylgruppen og piperazin-grnppen. ^
Rj er fortrinsvis hydrogen, og gruppen er fortrins vis en C^-C4-alkoxy-phenylgruppe, f.eks. methoxyphenyl eller ethoxy-phenyl, en hydroxyphenylgruppe, en aminophenylgruppe, en Cj-C^-alka-noylamino-phenylgruppe, f.eks. en acetylaminophenyl- eller propion-ylaminophenylgruppe, eller en C2-C4-alkanoyloxy-phenylgruppe, f.eks. en acetoxyphenyl- eller propionyloxyphenylgruppe, hvorhos substitu-enterne foreligger i o- eller p-stilling, navnlig i o-stilling.
Analogifremstillingsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af de omhandlede forbindelser med formlen I eller syreadditionssalte deraf er ejendommelig ved, at en forbindelse med formlen II: ch3o
CH-jO-c' \-0Y II
ch3oW
omsættes med en forbindelse med formlen III: / \ _/~VR'3
Z - N N -<! Zv III
v_y w^r.
R 4 145225 4 hvor R*2 og R'4 er ens eller forskellige og har samme betydning som R3 og R^ eller betyder nitro, og Y er hydrogen eller et metalatom, og Z er en gruppe -CI^-CH (OR1 -^) -CI^-V, eller Y er sidstnævnte gruppe> og Z er hydrogen, hvor R'^ har samme betydning som R^, og V er chlor, brom eller iod, eller OR'^ og V sammen betyder epoxy, hvorefter, såfremt R'^ og/eller R'^ betegner nitro, den fremstillede nitroforbin-delse reduceres til dannelse af den tilsvarende aminoforbindelse, hvorpå, om ønsket, en fremstillet forbindelse med den almene formel I underkastes én eller flere af følgende bireaktioner: (i) acylering af en sekundær hydroxygruppe med en til gruppen R^ svarende syre eller et derivat deraf, (ii) acylering af en phenolisk hydroxygruppe med en C2-Cg-alkanoyl-gruppe ved acylering med den tilsvarende syre eller et tilsvarende syrederivat, (iii) acylering af en aminogruppe med en C2-Cg-alkanoylgruppe ved acylering med den tilsvarende syre eller et tilsvarende syrederivat, (iv) fraspaltning af én eller flere tilstedeværende acylgrupper på i og for sig kendt måde til dannelse af tilsvarende hydroxy-og/eller aminoforbindelser med den almene formel I, (v) overføring af en fri base i et tilsvarende syreadditionssalt og (vi) frigøring af den frie base med den almene formel I fra et tilsvarende syreadditionssalt.
Fremgangsmåden til fremstilling af de omhandlede forbindelser kan gennemføres med eller uden opløsningsmiddel ved temperaturer . mellem 20 og 200°C, fortrinsvis 50 til 150°C. Som opløsningsmiddel eller dispergeringsmiddel kan for eksempel anvendes aromatiske car-bonhydrider, såsom benzen, toluen eller xylen, aliphatiske ketoner, såsom acetone eller methylethylketon, halogenerede carbonhydrider, såsom chloroform, carbontetrachlorid, chlorbenzen eller methylen-chlorid, aliphatiske ethere, såsom butylether, cycliske ethere,såsom tetrahydrofuran eller dioxan, sulfoxider, såsom dimethylsulfoxid, tertiære syreamider, såsom dimethylformamid eller N-methylpyrrolidon, aliphatiske alkoholer, såsom methanol, ethanol, isopropanol, amyl-alkohol eller tert.-butanol, eller cycloaliphatiske carbonhydrider, såsom cyclohexan. Der kan også anvendes vandige blandinger af de nævnte opløsningsmidler. Ofte arbejdes ved tilbagesvalingstemperatur for det anvendte opløsnings- eller dispergeringsmiddel.
5 145226 I almindelighed omsættes reaktionskomponenterne i molære mængder.
Det kan imidlertid eventuelt være hensigtsmæssigt, hvis Z er et hydrogenatom, at benytte forbindelsen med formlen III i overskud (f.eks. 0,5 mol). Omsætningen kan eventuelt også gennemføres i nærværelse af syrebindende midler, såsom alkalimetalcarbonater (kaliumcarbonat eller natriumcarbonat), alkalimetalhydroxider eller tert.-aminer (f.eks. triethylamin). Sidstnævnte gælder navnlig, når der anvendes forbindelser, hvor V er et halogenatom.
I forbindelsen med formlen II kan Y som nævnt være et metalatom, navnlig et alkalimetal, såsom natrium eller kalium. Dette gælder navnlig, når i den anden reaktionskomponent III symbolet V, i gruppen Z = -CH^-CHCOR'^-CHj-V, er et halogenatom.
Til nævnte acylering af en sekundær hydroxygruppe med en til gruppen ^ svarende syre eller et derivat deraf har de anvendte syrer formlen R'^OH, hvor R"^ bortset fra hydrogen har samme betydning som R^.
Som syrederivater kommer navnlig forbindelser med formlen IV:
R'^W- IV
i betragtning, hvor R"^ er som ovenfor defineret, og W er chlor, brom eller iod, en gruppe -N Ξ N, en gruppe med formlen -OR', -SR' eller en gruppe med formlen -OSOgH, -O-POiOH^/ -0P(0R')2, -O-As(OR')2 eller -0C0-R". Her betyder R' en alkylgruppe eller, hvis W er henholdsvis -OR' eller -SR', også en phenylgruppe, p-nitrophe-nylgruppe, cyanomethylgruppe eller carboxymethylgruppe, og R" er en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe, en alkoxygruppe, en phenoxy-gruppe, en carbobenzoxygruppe eller også en gruppe R^. Scan acyle-ringsmiddel kan også anvendes aliphatiske ketener med 2-6 C-atomer.
Som acyleringsmiddel anvendes navnlig sådanne syrederivater med formlen IV, hvor W er chlor eller brom. Hvis R' eller R" er en alkylgruppe eller alkoxygruppe, er disse fortrinsvis lavmolekylære og har 1-6 C-atomer.
Samme typer syrederivater anvendes ved nævnte acylering af en phenolisk hydroxygruppe og/eller en aminogruppe med en C2-Cg-alkano-ylgruppe.
Acyleringerne kan for eksempel gennemføres i indifferente opløsnings- eller suspensionsmidler, såsom vand, lavere aliphatiske alkoholer, lavere aliphatiske ketoner, dioxan, dimethylformamid, benzen eller toluen, ved temperaturer mellem 0 og 200°C. Eventuelt arbejdes 145225 6 under tilsætning af et syrebindende middel, såsom alkalimetalhydro-xider, alkalimetalcarbonater (kaliumcarbonat), alkalimetalbicarbo-nater, alkalimetalacetater, jordalkalimetalcarbonater, tertiære aminer (f.eks. trialkylaminer eller pyridin) eller alkalimetalalkohola-ter (natriumethylat).
Man kan også gå frem på den måde, at man først i den forbindelse, der skal omsættes, overfører de grupper, der skal acyleres (hyd-roxygruppe, aminogruppe), i den tilsvarende alkalimetalforbindelse, idet forbindelsen i et indifferent opløsningsmiddel, såsom dioxan, dimethylformamid, benzen eller toluen, omsættes med et alkalimetal, alkalimetalhydrid eller alkalimetalamid (navnlig natrium eller natriumforbindelser) ved temperaturer mellem 0 og 15d°C, hvorefter acy-leringsmidlet tilsættes.
i
Hvis der til acyleringen anvendes en fri syre, kræves aktivering deraf ved tilstedeværelse af kondensationsmidler, såsom dicyc-lohexylcarbodiimid, svovlsyrling-bis-alkylamider (f.eks. SOENiQH.^^) eller Ν,Ν'-carbonyldiimidazol (Organic Reactions, Vol. 12, 1962, side 205 og 239).
I stedet for de nævnte acyleringsmidler kan der også anvendes andre inden for kemien sædvanlige, kemiske ækvivalente midler (se f.eks. også L.F. og Mary Fieser "Reagents for Organic Synthesis",
John Wiley and Sons, Inc. New York, 1967, Vol. 1, side 1303-1304, og Vol. 2, side 471).
I de vundne forbindelser kan som nævnt tilstedeværende acyl-grupper på i og for sig kendt måde også fraspaltes, f.eks. med vandigt alkali eller alkoholisk alkalimetalhydroxidopløsning (f.eks. methanolisk KOH) eller eventuelt også ved hjælp af mineralsyrer, såsom saltsyre eller svovlsyre i alkoholisk eller vandig-alkoholisk opløsning ved temperaturer mellem 20 og 100°C.
Til nævnte reduktion af én eller to nitrogrupper ved Rg og/el-ler kommer navnlig katalytisk hydrogenering i betragtning. Som katalysatorer kan for eksempel anvendes Raney-nikkel, ædelmetaller, såsom palladium og platin samt forbindelser deraf, med og uden bærer, såsom bariumsulfat eller calciumsulfat. Det er hensigtsmæssigt at foretage hydrogeneringen af nitrogruppen ved temperaturer mellem 20 og 80°C og ved et tryk på ca. 5-50 ato. i et opløsningsmiddel, f.eks. alkoholer, dioxan eller tetrahydrofuran. Med henblik på den påfølgende isolering af de reducerede forbindelser kan det i mange tilfælde 7 U5225 være en fordel, om der til at begynde med til den blanding, der skal hydrogeneres, er sat tørremidler, såsom vandfrit natrium- eller magnesiumsulfat·
Reduktionen kan imidlertid også gennemføres med hydrogen in statu nascendi, for eksempel zink/saltsyre, tin/saltsyre eller jern/saltsyre, eller med salte af hydrogensulfid i alkohol/vand ved ca. 70 til ca. 120°C eller med aktiveret aluminium i vandholdig ether ved 20-40°C eller med tin(II)chlorid/saltsyre.
De omhandlede forbindelser vindes i almindelighed som racemater. De optisk aktive antipoder vindes enten ved anvendelse af optisk aktive udgangsstoffer eller ved racematspaltning over saltene med optisk aktive syrer, såsom L-(+)-vinsyre, D-(-)-vinsyre, (+)-Ο,Ο'-dibenzoyl-D-vinsyre, (-)-Ο,Ο'-dibenzoyl-L-vinsyre, (-)-0,0'-di-p-toluoyl-L-vinsyre, (+)-0,01-di-p-toluoyl-D-vinsyre eller (+)-kamfer-10-sulfonsyre.
Forbindelserne med den almene formel X kan ved i og for sig kendte metoder overføres i syreadditionssalte. Som anioner for disse salte kommer de kendte og terapeutisk anvendelige syrerester i betragtning. Eksempler på sådanne syrer er H2S04, phosphorsyre, hydrogenhaloge-nidsyrer, ethylendiamintetraeddikesyre, sulfaminsyre, benzensulfon-syre, p-toluensulfonsyre, kamfersulfonsyre, methansulfonsyre, guaja-zulensulfonsyre, maleinsyre, fumarsyre, ravsyre, vinsyre, mælkesyre, ascorbinsyre, glycolsyre, salicylsyre, eddikesyre, propionsyre, gluconsyre, benzoesyre, citronsyre, acetaminoeddikesyre og oxyethan-sulfonsyre.
Ud fra saltene af forbindelserne kan på sædvanlig måde fremstilles de frie baser, f.eks. ved behandling af en opløsning i et organisk middel, såsom alkoholer (methanol), med natriumcarbonat eller natriumhydroxid.
De omhandlede forbindelser skal anvendes til fremstilling af farmaceutiske kompositioner. De farmaceutiske kompositioner eller medikamenter kan indeholde en eller flere af de omhandlede forbindelser eller også blandinger af disse med andre farmaceutiskvirksomme stoffer. Til fremstilling af de farmaceutiske præparater kan anvendes de sædvanlige farmaceutiske bærere og hjælpestoffer. Lægemidlerne kan anvendes enteralt, parenteralt, oralt eller perlingualt. For eksempel kan anvendelse ske i form af tabletter, kapsler, piller, dragée, stave, salver, geler, cremer, pudder, væsker, forstøvningspulver eller aerosoler. Som væsker kan der for eksempel være tale 145225 8 om olie- eller vand-opløsninger eller -suspensioner, emulsioner, in-jicerbare vand- og olie-opløsninger eller -suspensioner.
Udgangsforbindelser med formlen III, hvor Z er en gruppe -CH2-CH(0H)-CH2-V, kan for eksempel vindes på sædvanlig måde ved omsætning af epichlor- eller epibromhydrin med den pågældende pipera- _^ . R'3 zin, der indeholder gruppen -χ Cz i 4-stilling, i alkohol, fortrinsvis methanol, under tilsætning af ca. 5% vand ved 10°C. Reaktionstiden andrager for eksempel 1/2 time. Derefter bliver der opvarmet til 30-40°C og omrørt i 5 timer.
Forholdet mellem piperazin og hydrinen andrager for eksempel 1:1 - 1:5, fortrinsvis 1:1 - 1:2. Vandindholdet kan ligge mellem 1 og 10%, fortrinsvis mellem 2 og 6%.
I de således vundne forbindelser kan ved acylering med en forbindelse R"jW under de allerede omtalte betingelser gruppen R"^ indføres. På samme måde er det også muligt at indføre R"^ i udgangsforbindelserne med formlen II, hvor Y er gruppen -d^-CHiOHj-CI^-V.
De øvrige udgangsforbindelser er kendte.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende eksempler.
Eksempel 1 (±)_i_[3-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)-2-hydroxy-propyl]-4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin.
12 g (0,05 mol) 3,4,5-Trimethoxyphenoxy-glycidylether blev •kogt 5 timer under tilbagesvaling med 9,6 g (0,05 mol) 1-(2-methoxy-phenyl)-piperazin i 100 ml isopropanol. Derefter blev størstedelen af opløsningsmidlet afdestilleret, og inddampningsresten blev behandlet med overskud af isopropanolisk HC1, og dihydrochloridet af 1-[3-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)-2-hydroxy-propyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin blev udfældet ved tilsætning af diethylether. Der vandtes 18,4 g (73% af det teoretiske) som farveløst krystallinsk stof, smp. af dihydrochlorid 196-197°C.
3,4,5-Trimethoxyphenoxy-glycidylether kunne for eksempel fremstilles på følgende måde: I en reaktionsbeholder udstyret med organ til azeotrop vandfraskillelse blev 18,4 g (0,1 mol) 3,4,5-trimethoxyphenol opvarmet til kogning sammen med 37 g (0,4 mol) epichlorhydrin , og i 145225 9 løbet af 30 minutter blev 10 g (0,1 mol) 40%'s natriumhydroxidopløs-ning tildryppet, idet samtidigt vandet blev bortledt azeotropt. Efter endt tilsætning af natriumhydroxidopløsning blev der henstillet til efterreaktion i en time ved kogetemperatur og derefter fortyndet med ca. 100 ml toluen, hvorefter det udskilte NaCl blev frafiltreret. Filtratet blev fraktioneret først under normaltryk og derefter i vakuum. 3,4,5-Trimethoxyphenoxy-glycidyletheren vandtes ved
kp. _ = 175-180°C som en farveløs olie. Udbytte 19,2 g, svarende til 1/U
80% udbytte, beregnet på trimethoxyphenol.
Fremgangsmåden til fremstilling af titelforbindelsen kunne også gennemføres på følgende måde: 0,05 mol Natrium-(3,4,5-trimethoxy)-phenolat blev sammen med 0,05 mol 1-(3-chlor—2-hydroxy-propyl)-4-(2-methoxyphenyl)-pipera-zin (fremstillet ved omsætning af 1-(2-methoxyphenyl)-piperazin med epichlorohydrin) opvarmet til kogning under tilbagesvaling i 8 timer i 50 ml dioxan. Efter afkøling blev det udfældede NaCl frafiltreret, og filtratet blev inddampet. Inddampningsresten blev behandlet med isopropanolisk saltsyre og ether, og det krystallinske faste stof blev omkrystalliseret af methanol. Der vandtes 8,2 g (32% af det teoretiske) (-)-1-[3-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)-2-hydroxy-propyl] -4-(2-methoxyphenyl)-piperazin som dihydrochlorid med smp. 194-196°C.
En anden mulighed for gennemførelse af fremgangsmåden er følgende :
En blanding af 0,05 mol 3-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)-2-hyd-roxy-propylbromid, 0,05 mol. 1-(2-methoxyphenyl)-piperazin og 0,06 mol triethylamin i 100 ml toluen blev opvarmet 5 timer under tilbagesvaling. Derefter blev det udfældede triethylammoniumbromid frafiltreret, og filtratet blev inddampet. Inddampningsresten blev optaget i lidt isopropanol, og med isopropanolisk saltsyre og ether blev dihydrochloridet af (-)-1-[3-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)-2-hydroxy-propyl] -4- (2-methoxyphenyl) -piperazin udfældet. Der vandtes efter omkrystallisation af methanol 10,1 g af den rene forbindelse (40% af det teoretiske), smp. 195-197°C.
På en måde analog med den i første afsnit af Eksempel 1 beskrevne blev der ud fra 0,05 mol 3,4,5-trimethoxyphenoxy-glycidyl-ether og 0,05 mol af en forbindelse med formlen III vundet de i Tabel I anførte forbindelser: 1A5225 ίο
Tabel I
CH,0 CH3°-P 'V-O - CH2 - CH (OH) - CH2 - N N -- CH30---^ \-/
Eks. Udgangskomponent med Smp.°C Udbytte, % af nr. formel III 7— —- det teoretiske 2 1-phenyl-piperazin phenyl 187 -. 65 188xx 3 1-(4-fluor-—phenyl) - 4-fluor—phenyl 202 -. 74 piperazin 203 ' 4 1-(2-chlor —phenyl)- 2-chlor—phenyl 193χγ 72 piperazin 195x' 5 1-(3-chlor —phenyl)- 3-chlor—phenyl 172 γ 68 piperazin 173x' 6 l-(4-chlor—phenyl)- 4-chlor —phenyl 199 79
piperazin 20lXXJ
7 1-(3-methoxy-phenyl)- 3-methoxy- 202χ-. 82 piperazin phenyl 204 x 8 1-(4-methoxy-phenyl)- 4-methoxy- 208 -. 74 piperazin phenyl 210xx 9 1-(2-ethoxy-phenyl)- 2-ethoxy-phenyl 198 64 piperazin 200 ; (dek.) 10 1-(2-methylmercapto- 2-methylmercap- 183 r 69
phenyl)-piperazin to-phenyl 185XJ
11 1-(2-methyl-phenyl)- 2-methyl-phenyl 198 r 54 piperazin 199 12 1-(3-methyl-phenyl)- 3-methyl-phenyl 189 -. 68 piperazin 192xx; 13 1-(3,4-dimethyl- 3,4-dimethyl- 186χ-) 80 phenyl)-piperazin phenyl 188 14 1-(2,6-dimethyl- 2,6-dimethyl- 228χ-, 71 phenyl)-piperazin phenyl 230 ' 1§ 1-(2-trifluormethyl- 2-trifluor- 205 γ 52 phenyl)-piperazin methyl-phenyl 206X' 16 1-(3-trifluormethyl- 3-trifluor- 169 γ 69 phenyl)-piperazin methyl-phenyl 172x' 17 1-(2-hydroxy-phenyl)- 2-hydroxy- 131 61 piperazin phenyl (base) a>\ vyj ' monohydrochlorid dihydrochlorid 145225 11
Eksempel 18 (-)-1-[3- (3,4,5-Trimethoxyphenoxy)-2-(nicotinoyloxy)-propyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin.
13,0 g (0,03 mol) (-)-l-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)-2-hydroxy-propyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin blev sammen med 3,34 g triethylamin (0,033 mol) opløst i 80 ml vandfri benzen, og i løbet af 30 minutter blev der tilsat en opløsning af 4,67 g (0,033 mol) nicotinsyrechlorid i 50 ml vandfri benzen. Der blev omrørt i yderligere 2 timer ved stuetemperatur, og derefter blev blandingen opvarmet i yderligere 1 time ved 70-80°C. Efter afkøling blev blandingen udrystet flere gange med vand, eftervasket med vandig NaHCO^ og vand, hvorefter benzenfasen blev tørret med magnesiumsulfat og inddampet. Den faste inddampningsrest blev optaget i dioxan. Efter tilsætning af overskud af isopropanolisk saltsyre og ether vandtes 13,0 g (67% af det teoretiske) af titelforbindelsen som trihydro-chlorid (farveløse krystaller), smp. 187-192°C (dek.).
Eksempel 19 (ί)-i-(3-[3,4,5-Trimethoxyphenoxy]-2-[(3,4,5-trimethoxy)-benzoyl- oxy]-propyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin.
+ (-)-1-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)-2-hydroxy-propyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin blev analogt med Eksempel 18 omsat med 3,4,5-trimethoxybenzoylchlorid i nærværelse af triethylamin. Reaktionsproduktet vandtes som dihydrochlorid, smp. 193-195°c (dek.), udbytte 38%.
Eksempel 20 (-)-1-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)-2-hydroxy-propyl]-4-(2-acetamido-phenyl)-piperazin.
4 g (ί)-1-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy-2-hydroxy-propyl]-4-(2-amino-phenyl)-piperazin (monohydrochlorid) blev opløst i 200 ml dioxan, og der blev tilsat 10 ml triethylamin. Derefter blev der under omrøring ved -5°C tildryppet 0,9 ml acetylchlorid. Efter to timers efterreaktion ved stuetemperatur blev opløsningen filtreret, og opløsningsmidlet blev fjernet under reduceret tryk. Ved tørsøjlechro-matografi på silicagel (elueringsmiddel ether-eddikesyreethylester = 1:1) blev den ønskede forbindelse isoleret. Omkrystallisation foregik af acetone-ether. Udbytte: 50%, smp. 128-130°C.
145225 12
Som mindre polært biprodukt, der ved forøgelse af acetylchlo-ridmængden kan blive til hovedprodukt, vandtes (-)-1- [3-(3,4,5-tri-' methoxyphenoxy)-2-acetoxy-propyl]-4-(2-acetamido-phenyl)-piperazin, smp. 54°C.
Eksempel 21 (-)-1-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)-2-acetoxy-propyl]-4-(2-acetoxy-phenyl)-piperazin.
6 g (0,0143 mol) (-)-1-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)-2-hydroxy-propyl]-4-(2-hydroxy-phenyl)-piperazin og 2,9 g (0,0286 mol) tri-ethylamin blev opløst i 80 ml absolut methylenchlorid, og ved 0°C blev der dråbevis tilsat en opløsning af 2,24 g (0,0286 mol) acetyl-chlorid i 20 ml absolut methylenchlorid. Reaktionsblandingen blev omrørt 2 timer ved stuetemperatur, og det udfældede triethylamin-hydrochlorid blev frafiltreret. Derefter blev opløsningsmidlet af-destilleret i vakuum, og inddampningsresten blev omkrystalliseret af ether/petroleumsether. Udbytte: 57%, smp. 70°C.
Eksempel 22 (-)-1-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)-2-hydroxy-propyl]-4-(2-amino-phenyl)-piperazin.
6 g (0,0124 mol) (ί)-1-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)-2-hydroxy-propyl] -4- (2-nitro-phenyl) -piperazin, fremstillet analogt med den i Eksempel 1, første afsnit beskrevne måde, blev opløst i 300 ml methanol og hydrogeneret i nærværelse af 0,5 g Pd-C (10%'s) ved stuetemperatur. Efter frafiltrering af katalysatoren og fjernelse af opløsningsmidlet i vakuum blev der omkrystalliseret af ethanol. Udbytte: 94%, smp. af monohydrochlorid: 181-183°C.
U5225 13
Eksempel 23 (ί)-1-[3-(3,4,5-Trimethoxy-phenoxy)-2-hydroxy-propyl]-4-(2-acetoxy-phenyl)-piperazin.
ch3o CH30 ^ O- CH2- CH(OH) - CH2 - t/ N — CH3° OCO - CH3 0,03 mol 1-(2-Acetoxy-phenyl)-piperazin (råprodukt) og 7,2 g (0,03 mol) 3,4,5-trimethoxy-phenoxy-glycidylether blev i 150 ml iso-propanol opvarmet under tilbagesvaling, indtil reaktionen Ifølge tyndtlagschromatografi-kontrol var fuldendt. Efter afdestillation af opløsningsmidlet vandtes hydrochloridet ved behandling med isopropa-nolisk saltsyre, og dette blev renset ved omkrystallisation af iso-propanol, smp. 189-191°C, udbytte 18%.
Den som udgangsmateriale anvendte 1-[2-acetyloxy-phenyl]-piperazin blev fremstillet på følgende måde: 192,8 g (1 mol) 2-Methoxyphenylpiperazin, 130 ml (1,1 mol) benzylchlorid og 150 g (1,10 mol) kaliumcarbonat blev opvarmet under tilbagesvaling i 800 ml xylen, indtil omsætningen ifølge tyndtlagschromatografi-kontrol var fuldendt. Der blev filtreret, opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, og der blev på sædvanlig måde overført i hydrochlorid med isopropanolisk saltsyre (udbytte 70%).
Af det således vundne hydrochlorid blev 60 g (0,2 mol) i 800 ml 63%'s vandig hydrogenbromidsyre opvarmet under tilbagesvaling, indtil etherspaltningen var fuldendt (tyndtlagschromatografi-kontrol). Derefter blev opløsningsmidlet fjernet i vakuum, og den vundne krystallinske inddampningsrest blev vasket med ether (udbytte 70%). Fra dihydrobromidet blev den fri base frigjort på sædvanlig måde med fortyndet vandig ammoniak.
Af den således vundne fri base blev 10 g (0,029 mol) og 15 ml triethylamin i 50 ml dioxan afkølet til 5°C, og der blev dråbevis tilsat 0,032 mol acetylchlorid ved en temperatur på højst 10°C. Efter 1 times omrøring ved 10°C blev det udfældede triethylaminhydro-chlorid frasuget, og opløsningsmidlet blev afdestilleret i vakuum.
145225 14 I den vundne olieagtige fri base blev uden yderligere rensning ben-zylgruppen frahydrogeneret på følgende måde: 0,04 mol Fri base blev opløst i 150 ml methanol og hydrogeneret i nærværelse af 2 g Pd/C 10%'s ved 50°C og 5 bar. Efter endt hydrogenoptagning blev katalysatoren frafiltreret, og opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum. Den herved vundne 1-(2-acetoxy-phenyl)-piperazin kunne omsættes videre direkte uden yderligere rensning.
Eksempel 24 (i)-1-[3-(3,4,5-Trimethoxy-phenoxy)-2-acetoxy-propyl]-4-(2-methoxy-pheny1)-piperaz in.
10 g (0,023 mol) (±)-1-[3-(3,4,5-Trimethoxy-phenoxy)-2-hydroxy-propyl]-4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin blev suspenderet i 100 ml xyl-en. Hertil blev der sat 10 ml triethylamin og derefter ved stuetemperatur langsomt tildryppet 9 ml acetylchlorid. Opløsningen blev henstillet 2 timer ved stuetemperatur. Derefter blev triethylammonium-hydrochloridet frafiltreret, og opløsningsmidlet blev afdestilleret i vakuum. Det vundne råprodukt blev renset ved tørsøjlechromatografi på silicagel (elueringsmiddel chloroform/methanol 98:2). Hydrochlori-det vandtes på sædvanlig måde ved behandling med isopropanolisk saltsyre og blev omkrystalliseret af isopropanol, smp. af hydrochlorid 178-179°C, udbytte 80%.
Eksempler 25-25 (+)-1-[3-(3,4,5-Trimethoxy-phenoxy)-2-(thienyl-(2)-carbonyloxy)-propyl]-4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin (D 15 077).
°CH3 /"Λ Jr\ CH30—0 ” CH2 “ CH " CH2 “ y ch3o
0 - CO
s 15 g (0,0319 mol) (i)-l-[3-(3,4,5-Trimethoxy-phenoxy)-2-hydro-xy~propyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-dihydrochlorid og 3,3 g triethylamin blev suspenderet i 100 ml xylen. Under omrøring blev der dråbevis tilsat 4,7 g (0,0319 mol) thiophen-2-carboxylsyrechlorid ved stuetemperatur. Der blev omrørt yderligere i en time ved stuetemperatur. Derefter blev det udfældede triethylammoniumhydrochlorid frafil 145225 15 treret, og opløsningen blev inddampet under reduceret tryk. Inddamp-ningsresten blev optaget i ether, og der blev tilsat isopropanolisk HC1. Det vundne dihydrochlorid blev omkrystalliseret af isopropanol.
Smp. af dihydrochlorid 198-199°C (stoffet indeholdt 1 mol isopropanol som krystalopløsningsmiddel). Udbytte 42%.
På analog måde blev der fremstillet den tilsvarende thienyl-(3)-forbindelse (D 15 076), smp. af dihydrochlorid 193-194°C, udbytte 48%.
Eksempel på racematspaltning.
(+)-1-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)-2-hydtoxy-propyl]-4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin (base = forbindelse la) og (-)-1-[3-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)-2-hydroxy-propyl]-4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin (base = forbindelse lb).
4,32 g (0,005 mol) af den ifølge Eksempel 1 fremstillede raca-miske forbindelse blev opløst varmt i 80 ml butylacetat, og ved 80°C blev der under god omrøring portionsvis tilsat 4,04 g (0,005 mol) (-)-di-p-toluoyl-L-vinsyre-hydrat, hvorved det venstredrejende di-astereomere saltpar straks udfældede. Derefter blev der opvarmet . yderligere 10 minutter ved 110°C, hvorefter der blev henstillet til afkøling til 80°C, og bundfaldet blev frafiltreret. Saltparret blev omkrystalliseret af acetone-dimethylformamid-benzin ([a]^° -48,6°, 1% i dimethylformamid) og derefter spaltet med koncentreret ammoniak. Basen blev ekstraheret med ether, og ekstrakten blev inddampet. Den faste inddampningsrest blev omkrystalliseret af isopropanol: la-Ba-sen i form af farveløse krystaller, smp. 103-104°C, [a]^° + 7,2° (koncentration 2% i CH^OH). Ved opløsning af basen i methanol og tilsætning af isopropanolisk saltsyre og ether vandtes dihydrochloridet af forbindelsen la i form af farveløse krystaller, smp. 189-193°C, [a]p° - 11,4° (koncentration = 2% i CH^OH).
Filtratet fra saltparfældningen, der indeholdt det højredrejende diastereomere saltpar, blev inddampet på rotationsfordamper, og den viskose inddampningsrest blev opslemmet i vand, hvorefter der blev tilsat koncentreret ammoniak, og basen blev derefter ekstraheret derfra med ether. Etheropløsningen blev tørret og inddampet, og den faste inddampningsrest blev omkrystalliseret af isopropanol: lb-Base i form af farveløse krystaller, smp. 100-101°C, [a]^° ~ 5,8° (koncentration = 2% i CH^OH).
145225 16
Ved opløsning af basen i methanol og behandling med isopropa-nolisk saltsyre og ether vandtes dihydrochloridet af forbindelsen lb i form af farveløse krystaller, smp. 182-187°C, [α]^° + 11,0° (koncentration = 2% i CH30H).
Farmakologiske data.
Til vurdering af de omhandlede forbindelsers farmakologiske virkning blev forbindelsernes anti-aggressive virkning bestemt ved kampprøvemetoden (mus) ifølge R.E. Tedeschi et al., J.Pharmacol.Exp. Therap. 125, 28 (1959).
Ved denne metode blev voksne hanmus, altid parvis, anbragt i et bur med en gitterbund på ca. 13 x 13 cm og gennem bunden stimuleret med en elektrisk strøm i 3 minutter, hvorefter de to mus indtog en bestemt karakteristisk kampstilling (de to mus rejser sig op over for hinanden og ser på hinanden, og undertiden angriber de også).
Denne type kampadfærd hos mus kan fjernes med anti-aggressive stoffer.
Ud fra et større antal musepar bestemmes ved probitanalyse ED5q. ED^q er den dosis, ved hvilken den typiske kampstilling udebliver hos 50% af de undersøgte musepar.
I nedenstående Tabel II er anført ED^q (per os) for en række af de omhandlede forbindelser. Som sammenligningsforbindelser er anvendt to fra ovennævnte US-patentskrift nr. 3.951.986 kendte forbindelser, nemlig dels den i spalte 11, linie 13-15, omtalte l-[2-hydro-xy-3-(p-methoxyphenoxy)propyl]-4-(p-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin, der ligesom de omhandlede forbindelser indeholder en methoxy-substi-tueret phenylring (de tre methoxysubstituenter i de omhandlede forbindelsers første phenylgruppe er et væsentligt element i forbindelsernes struktur), og dels den i Eksempel 1 i US-patentskriftet fremstillede forbindelse, 1-[2-hydroxy-3-(p-fluorphenoxy)propyl]-4-(o-me-thoxyphenyDpiperazin-dihydrochlorid, der ligesom de omhandlede forbindelser er en piperazin-forbindelse.
145225 17
Tabel II
Forbindelse ifølge ED50
Eksempel nr. ntg/kg (per os) 1 1,4 4 16 7 5,5 9 19 10 14 12 12 13 13 15 21 16 9 17 1,3 18 14 19 ' 16 20 3,3 22 1,4 23 3,2 24 3,8 25 9,7 26 6,4
Sammenligning:
Forbindelse ifølge US- patentskrift nr. 3.951.986, spalte 11, linie 13-15, smp. 104-104,5°C 30
Forbindelse ifølge samme US-patentskrift, Eksempel 1, 115
Det fremgår af de i Tabel II anførte data, at de omhandlede forbindelser ved nævnte kampprøve har en betydeligt stærkere anti-aggressiv virkning end nævnte kendte forbindelser. Det skal endvidere bemærkes, at den for sidstnævnte forbindelse fundne værdi for ED^q på 115 mg/kg per os ligger så højt, at der foreligger bivirkninger på centralnervesystemet, nemlig let til stærk sedation, bugstilling hos musene som symptom på en svær uklarhed. Den anti-aggressive virkning hos de omhandlede forbindelser ligger derimod ved et dosisniveau langt lavere end det, hvor ovennævnte bivirkninger optræder.

Claims (1)

145225 18 Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-(3-trimethoxypheno-xy-2-hydroxy-propyl)-4-phenyl-piperazinderivater med den almene formel I: CH3°\_ ^R;3 ch3o—ff y~° ~ CH2 ~ CH “ ch2 - N 'n I CH30^ OR1 ^ ^ R4 hvor R^ er et hydrogenatom, en C2-Cg-alkanoylgruppe, en mono-, dieller tri-C-^-C^-alkoxy-benzoylgruppe, en thienylcarbonylgruppe eller en nicotinoylgruppe, og R3 og R^ er ens eller forskellige og er hydrogen, hydroxy, fluor, chlor, trifluormethyl, C^-Cg-alkyl, C^-Cg-alkoxy, C-^-Cg-alkylthio, amino, C2-Cg-alkanoylamino eller C2~Cg-alka-noyloxy, eller syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen il: CH30^ ch3o —(f \-oy ii οη3ο-·“ omsættes med en forbindelse med formlen III: r~\ jr\; r,3 ' Z - N N ') III \_t hvor R'3 og R'4 er ens eller forskellige og har samme betydning som R3 og R^ eller betyder nitro, og Y er hydrogen eller et metalatom, og Z er en gruppe -CH2-CH(OR'^)-CH2-V, eller Y er sidstnævnte gruppe, og Z er hydrogen, hvor R'har samme betydning som R^, og V er chlor, brom eller iod, eller OR'^ og V sammen betyder epoxy, hvorefter, såfremt R'3 og/eller R'4 betegner nitro, den fremstillede nitroforbin-delse reduceres til dannelse af den tilsvarende aminoforbindelse, hvorpå, om ønsket, en fremstillet forbindelse med den almene formel I underkastes én eller flere af følgende bireaktioner: (i) acylering af en sekundær hydroxygruppe med en til gruppen R-^ svarende syre eller et derivat deraf,
DK146678A 1977-04-04 1978-04-03 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(3-trimethoxyphenoxy-2-hydroxy-propyl)-4-phenyl-piperazinderivater eller syreadditionssalte deraf DK145225C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB14100/77A GB1583372A (en) 1977-04-04 1977-04-04 1-(3-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl)-4-aryl piperazine derivatives
GB1410077 1977-04-04

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK146678A DK146678A (da) 1978-10-05
DK145225B true DK145225B (da) 1982-10-11
DK145225C DK145225C (da) 1983-04-11

Family

ID=10034980

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK146678A DK145225C (da) 1977-04-04 1978-04-03 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(3-trimethoxyphenoxy-2-hydroxy-propyl)-4-phenyl-piperazinderivater eller syreadditionssalte deraf

Country Status (23)

Country Link
JP (1) JPS6038383B2 (da)
AR (1) AR222149A1 (da)
AT (1) AT360997B (da)
AU (1) AU516315B2 (da)
BE (1) BE865642A (da)
CA (1) CA1124718A (da)
CH (1) CH638795A5 (da)
CS (1) CS249503B2 (da)
DE (1) DE2814168A1 (da)
DK (1) DK145225C (da)
ES (1) ES468486A1 (da)
FI (1) FI69627C (da)
FR (1) FR2395264A1 (da)
GB (1) GB1583372A (da)
HU (1) HU179952B (da)
MX (1) MX6120E (da)
NL (1) NL7803540A (da)
NO (1) NO149209C (da)
PL (1) PL112249B1 (da)
SE (1) SE435507B (da)
SU (1) SU893133A3 (da)
YU (1) YU40513B (da)
ZA (1) ZA781889B (da)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4335126A (en) * 1977-03-10 1982-06-15 Degussa Aktiengesellschaft 1-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)-2-hydroxy-propyl]-4-aryl-piperazine-derivatives having pharmaceutical activity
FR2488892A2 (fr) * 1977-04-04 1982-02-26 Degussa Nouveaux derives 1-(3-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl)-4-aryl-piperaziniques, procede pour leur preparation et leur application en tant que medicament
DE2824764A1 (de) * 1978-06-06 1979-12-20 Hoechst Ag Neue pyridylpiperazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3023369A1 (de) * 1980-06-23 1982-01-14 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Aryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
FR2568878B1 (fr) * 1984-08-07 1986-11-21 Cortial Nouveaux derives de (phenylpiperazinylethylamine ethoxy)-4 phenol, leur methode de preparation et leur application therapeutique

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA967965A (en) * 1968-12-24 1975-05-20 Hoffmann-La Roche Limited Aromatic ethers and process for the manufacture thereof
FR2068051A5 (da) * 1969-11-26 1971-08-20 Robert Jean
SE397088B (sv) * 1972-06-17 1977-10-17 Sumitomo Chemical Co Forfarande for framstellning av nya 2-propanolderivat
DE2235597A1 (de) * 1972-07-20 1974-01-31 Boehringer Mannheim Gmbh 1-eckige klammer auf 3-(5,6,7,8tetrahydronaphth-1-yl-oxy) -propyl eckige klammer zu -piperazin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
NL7803540A (nl) 1978-10-06
YU40513B (en) 1986-02-28
CS249503B2 (en) 1987-03-12
HU179952B (en) 1983-01-28
DK146678A (da) 1978-10-05
ATA233078A (de) 1980-07-15
CH638795A5 (en) 1983-10-14
AR222149A1 (es) 1981-04-30
NO781159L (no) 1978-10-05
FI781009A7 (fi) 1978-10-05
SU893133A3 (ru) 1981-12-23
SE7803742L (sv) 1978-10-05
NO149209C (no) 1984-03-07
MX6120E (es) 1984-11-19
YU76778A (en) 1982-10-31
JPS6038383B2 (ja) 1985-08-31
AT360997B (de) 1981-02-10
FR2395264B1 (da) 1980-03-07
ZA781889B (en) 1979-03-28
PL112249B1 (en) 1980-10-31
JPS53130682A (en) 1978-11-14
DE2814168A1 (de) 1978-10-05
DK145225C (da) 1983-04-11
FI69627C (fi) 1986-03-10
GB1583372A (en) 1981-01-28
AU3470378A (en) 1979-10-11
BE865642A (fr) 1978-10-03
FR2395264A1 (fr) 1979-01-19
NO149209B (no) 1983-11-28
SE435507B (sv) 1984-10-01
ES468486A1 (es) 1979-01-16
FI69627B (fi) 1985-11-29
AU516315B2 (en) 1981-05-28
CA1124718A (en) 1982-06-01
DE2814168C2 (da) 1989-02-16
PL205745A1 (pl) 1979-05-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Adams et al. Thioethers from halogen compounds and cuprous mercaptides. II
IE46435B1 (en) 5-(substituted phenyl)-oxazolidinones and sulphur analogues thereof and also a process for their production
DK162389B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-oe4-oe(4,4-dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl)butylaa-1-piperazinylaapyrimidiner
DK154078B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(2-(4-(diphenyl-methyl)-1-piperazinyl)ethoxy)-acetamider eller syreadditionssalte heraf
Goodson et al. Diphenylethylamines. I. The Preparation of Tertiary Amines by the Grignard Reaction1, 2
NO126734B (da)
US3974158A (en) 2-(Substituted anilino)methylmorpholines
US4064245A (en) N-Phenoxyphenyl-piperazines
DK145225B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(3-trimethoxyphenoxy-2-hydroxy-propyl)-4-phenyl-piperazinderivater eller syreadditionssalte deraf
DK142324B (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af pyrido-(2,3-f)-(1,4)-diazepiner.
US2894947A (en) Phenthiazine derivatives
DK166022B (da) Bis-(piperazinyl- eller homopiperazinyl)-alkaner og syreadditionssalte deraf, fremgangsmaade til deres fremstilling, farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne, fremgangsmaade til fremstilling af saadanne praeparater og anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et farmaceutisk praeparat med antiallergisk og antiinflammatorisk virkning
NO852814L (no) Acetyleniske fenoksypropanolderivater.
FR2522000A1 (fr) Nouvelles thiopyrannopyrimidines, utiles notamment comme agents hypoglycemiants, et leur fabrication
NO793473L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme fenylalkylaminer
CA1292739C (en) Heteroaromatic acetylenes useful as antihypertensive agents
NO130329B (da)
US2919272A (en) Substituted phenothiazinyl trifluoromethyl sulfones
CA1138449A (en) 4-aminopyridines, process for their preparation and medicaments containing the same
US3822266A (en) (3-(1-piperazinyl)-2-hydroxy-propoxy)acetanilides
US2942001A (en) Piperazo-pyridazines
US3060190A (en) p-aminophenoxyalkanes
US4276294A (en) Benzofurylpiperazines
EP0084292B1 (en) N,n-disubstituted alkenamides and phenylalkenamides, processes for their production and their use as pharmaceuticals
NO131345B (da)

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed
PBP Patent lapsed