NO852814L - Acetyleniske fenoksypropanolderivater. - Google Patents
Acetyleniske fenoksypropanolderivater.Info
- Publication number
- NO852814L NO852814L NO852814A NO852814A NO852814L NO 852814 L NO852814 L NO 852814L NO 852814 A NO852814 A NO 852814A NO 852814 A NO852814 A NO 852814A NO 852814 L NO852814 L NO 852814L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- amino
- phenyl
- propanol
- phenoxy
- dimethylethyl
- Prior art date
Links
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 29
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 49
- -1 bromo, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 47
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 claims description 38
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 32
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 19
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N atenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- JMAXVDBDYFOEFG-UHFFFAOYSA-N 1-(tert-butylamino)-3-[2-(2-phenylethynyl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1C#CC1=CC=CC=C1 JMAXVDBDYFOEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RMFRLDUXKLZOAX-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]phenyl]ethynyl]benzonitrile Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1C#CC1=CC=C(C#N)C=C1 RMFRLDUXKLZOAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 3
- GHXXQFNRRSKDOP-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3,4-dimethoxyphenyl)propan-2-ylamino]-3-[5-methoxy-2-(2-phenylethynyl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound C=1C=C(OC)C(OC)=CC=1CC(C)NCC(O)COC1=CC(OC)=CC=C1C#CC1=CC=CC=C1 GHXXQFNRRSKDOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JXGCAVLGCDWIBR-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-phenylethynyl)phenoxy]-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1C#CC1=CC=CC=C1 JXGCAVLGCDWIBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RQWYCGVQEGLBBA-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3,4-dichlorophenyl)ethylamino]-3-[5-methoxy-2-(2-phenylethynyl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1CCNCC(O)COC1=CC(OC)=CC=C1C#CC1=CC=CC=C1 RQWYCGVQEGLBBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XYFPSWOVKSQNKR-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethylamino]-3-[2-[2-[4-(dimethylamino)phenyl]ethynyl]-5-methoxyphenoxy]propan-2-ol Chemical compound C=1C=C(OC)C(OC)=CC=1CCNCC(O)COC1=CC(OC)=CC=C1C#CC1=CC=C(N(C)C)C=C1 XYFPSWOVKSQNKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AFKKLSXTJGIFQC-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethylamino]-3-[5-methoxy-2-(2-phenylethynyl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound C=1C=C(OC)C(OC)=CC=1CCNCC(O)COC1=CC(OC)=CC=C1C#CC1=CC=CC=C1 AFKKLSXTJGIFQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UAYUONROUQDDGH-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethylamino]-3-[5-methoxy-2-[2-(4-methoxyphenyl)ethynyl]phenoxy]propan-2-ol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C#CC1=CC=C(OC)C=C1OCC(O)CNCCC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 UAYUONROUQDDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AWKYIPSHMWQGIC-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]-3-(2-phenylethynyl)benzamide Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=C(C(N)=O)C=C1C#CC1=CC=CC=C1 AWKYIPSHMWQGIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- KTPYEESCBJLSRU-UHFFFAOYSA-N n-[3-[2-[2-[3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethylamino]-2-hydroxypropoxy]-4-methoxyphenyl]ethynyl]phenyl]acetamide Chemical compound C=1C=C(OC)C(OC)=CC=1CCNCC(O)COC1=CC(OC)=CC=C1C#CC1=CC=CC(NC(C)=O)=C1 KTPYEESCBJLSRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NQZVVOXJKBAYLG-UHFFFAOYSA-N 1-(tert-butylamino)-3-(2-hex-1-ynylphenoxy)propan-2-ol Chemical compound CCCCC#CC1=CC=CC=C1OCC(O)CNC(C)(C)C NQZVVOXJKBAYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DBUYAQXHGCEWCP-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethylamino]-3-[2-(2-phenylethynyl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNCC(O)COC1=CC=CC=C1C#CC1=CC=CC=C1 DBUYAQXHGCEWCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 abstract description 6
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 abstract description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 3
- OAAZUWWNSYWWHG-UHFFFAOYSA-N 1-phenoxypropan-1-ol Chemical class CCC(O)OC1=CC=CC=C1 OAAZUWWNSYWWHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 54
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 52
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 33
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 32
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 32
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 32
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 20
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 19
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 19
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 19
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N Ethynylbenzene Chemical compound C#CC1=CC=CC=C1 UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 11
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 7
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009460 calcium influx Effects 0.000 description 6
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 6
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- MEWLUJUURQTTHH-UHFFFAOYSA-N 1-(tert-butylamino)-3-(2-iodophenoxy)propan-2-ol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1I MEWLUJUURQTTHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NORYHCGEDFJNED-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(2-phenylethynyl)phenoxy]methyl]oxirane Chemical compound C1OC1COC1=CC=CC=C1C#CC1=CC=CC=C1 NORYHCGEDFJNED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 4
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- KPCKMWGCLHYFCN-UHFFFAOYSA-N n-(3-ethynylphenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(C#C)=C1 KPCKMWGCLHYFCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 4
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEROGCSJFZNHHL-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-(2-phenylethynyl)benzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1C#CC1=CC=CC=C1 HEROGCSJFZNHHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CEBKHWWANWSNTI-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-3-yn-2-ol Chemical compound CC(C)(O)C#C CEBKHWWANWSNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyphenylethylamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1OC ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 3
- 150000000475 acetylene derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 230000003185 calcium uptake Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 3
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 3
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HRKKWTXPUZVXKC-UHFFFAOYSA-N (E)-but-2-enedioic acid 4-[2-[2-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]phenyl]ethynyl]benzonitrile hydrate Chemical compound O.C(C=CC(=O)O)(=O)O.CC(C)(C)NCC(COC1=C(C=CC=C1)C#CC1=CC=C(C#N)C=C1)O HRKKWTXPUZVXKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKERCFDTPJUAOU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethylamino]-3-(2-iodo-5-methoxyphenoxy)propan-2-ol Chemical compound COC1=CC=C(I)C(OCC(O)CNCCC=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)=C1 BKERCFDTPJUAOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBOMIVXCTKUBIR-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-ethynylbenzene Chemical compound Clc1ccc(cc1)C#[C-] NBOMIVXCTKUBIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGHIBGNXEGJPQZ-UHFFFAOYSA-N 1-hexyne Chemical compound CCCCC#C CGHIBGNXEGJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBLKWZIFZMJLFL-UHFFFAOYSA-N 1-phenoxypropan-2-ol Chemical class CC(O)COC1=CC=CC=C1 IBLKWZIFZMJLFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIOMIFUUXIDECW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethynyl)phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1C#CC1=CC=CC=C1 PIOMIFUUXIDECW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSHGESVTSCQJEV-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-iodo-5-methoxyphenoxy)methyl]oxirane Chemical compound COC1=CC=C(I)C(OCC2OC2)=C1 XSHGESVTSCQJEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCTQHUBQXSEMEW-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-iodophenoxy)methyl]oxirane Chemical compound IC1=CC=CC=C1OCC1OC1 DCTQHUBQXSEMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XOUZYKFTDFGSLX-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-iodo-5-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl]oxirane Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(I)C(OCC2OC2)=C1 XOUZYKFTDFGSLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWSAPAHVCIIVDH-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-5-(trifluoromethyl)phenol Chemical compound OC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1I CWSAPAHVCIIVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASHGTJPOSUFTGB-UHFFFAOYSA-N 3-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=CC(O)=C1 ASHGTJPOSUFTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWMAYLMVFSCMMS-UHFFFAOYSA-N 4-ethynyl-n,n-dimethylaniline Chemical group CN(C)C1=CC=C(C#C)C=C1 ZWMAYLMVFSCMMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LAGNMUUUMQJXBF-UHFFFAOYSA-N 4-ethynylbenzonitrile Chemical group C#CC1=CC=C(C#N)C=C1 LAGNMUUUMQJXBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHOFSQMENPBLKM-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-iodobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(O)C(I)=C1 HHOFSQMENPBLKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXSAKPUBHTZHKW-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QXSAKPUBHTZHKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- 208000006906 Vascular Ring Diseases 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005062 tracheal ring Anatomy 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVJKOUQZOSCKNE-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5-ethynylbenzene Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(C#C)=C1 QVJKOUQZOSCKNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AATPRMRVLQZEHB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5-iodobenzene Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(I)=C1 AATPRMRVLQZEHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 1-(2H-benzotriazol-5-yl)-3-methyl-8-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carbonyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)N(c2ccc3n[nH]nc3c2)C2(CCN(CC2)C(=O)c2cnc(NCc3cccc(OC(F)(F)F)c3)nc2)C1=O YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAZPHAGSWZTKDW-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)propan-2-amine Chemical compound COC1=CC=C(CC(C)N)C=C1OC KAZPHAGSWZTKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFOAIQGTAHEHGV-UHFFFAOYSA-N 1-(tert-butylamino)-3-(2-iodo-5-methoxyphenoxy)propan-2-ol Chemical compound COC1=CC=C(I)C(OCC(O)CNC(C)(C)C)=C1 BFOAIQGTAHEHGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YISUEINYGMRXKF-UHFFFAOYSA-N 1-(tert-butylamino)-3-(2-iodo-5-methoxyphenoxy)propan-2-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(I)C(OCC(O)CNC(C)(C)C)=C1 YISUEINYGMRXKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOHJUUIVMJDFAC-UHFFFAOYSA-N 1-(tert-butylamino)-3-(2-iodophenoxy)propan-2-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1I XOHJUUIVMJDFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNJGHPSPCKSDOT-UHFFFAOYSA-N 1-(tert-butylamino)-3-[2-(2-phenylethynyl)phenoxy]propan-2-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1C#CC1=CC=CC=C1 PNJGHPSPCKSDOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZIKMFBRSZLJGH-UHFFFAOYSA-N 1-(tert-butylamino)-3-[2-[2-(4-chlorophenyl)ethynyl]phenoxy]propan-2-ol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1C#CC1=CC=C(Cl)C=C1 FZIKMFBRSZLJGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVVVULLBPXRLEB-UHFFFAOYSA-N 1-(tert-butylamino)-3-[2-[2-(4-methoxyphenyl)ethynyl]phenoxy]propan-2-ol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C#CC1=CC=CC=C1OCC(O)CNC(C)(C)C YVVVULLBPXRLEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUVXESHBZIUWSF-UHFFFAOYSA-N 1-(tert-butylamino)-3-[2-iodo-5-(trifluoromethyl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1I NUVXESHBZIUWSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOORWBXSKLCMRC-UHFFFAOYSA-N 1-(tert-butylamino)-3-[2-iodo-5-(trifluoromethyl)phenoxy]propan-2-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1I SOORWBXSKLCMRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQHBGAMEPWWLRC-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3,4-dimethoxyphenyl)propan-2-ylamino]-3-(2-iodo-5-methoxyphenoxy)propan-2-ol Chemical compound COC1=CC=C(I)C(OCC(O)CNC(C)CC=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)=C1 NQHBGAMEPWWLRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPJOTFWVXNYOJV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-phenylethynyl)phenoxy]-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1C#CC1=CC=CC=C1 XPJOTFWVXNYOJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CADPASBGBZMYLP-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3,4-dichlorophenyl)ethylamino]-3-(2-iodo-5-methoxyphenoxy)propan-2-ol Chemical compound COC1=CC=C(I)C(OCC(O)CNCCC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)=C1 CADPASBGBZMYLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBIAVTUACPKPFJ-UHFFFAOYSA-N 1-ethynyl-4-methoxybenzene Chemical group COC1=CC=C(C#C)C=C1 KBIAVTUACPKPFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVGWVEVIDOEPGX-UHFFFAOYSA-N 1-ethynyl-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C#[C-] FVGWVEVIDOEPGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQPUAVYKVIHUJP-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 MQPUAVYKVIHUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBIUDEUWYGBHDW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-pyridin-3-ylethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC(=O)C1=CC=CN=C1 PBIUDEUWYGBHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTLQDZRFPKXZSB-UHFFFAOYSA-N 2-ethynylphenol Chemical group OC1=CC=CC=C1C#C KTLQDZRFPKXZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEKVFLARUBVPKA-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-5-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(I)C(O)=C1 UEKVFLARUBVPKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQDJTBPASNJQFQ-UHFFFAOYSA-N 2-iodophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1I KQDJTBPASNJQFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNJOEUSYAMPBAK-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O VNJOEUSYAMPBAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- UGEJOEBBMPOJMT-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)phenol Chemical compound OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 UGEJOEBBMPOJMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNKQLUVBPJEUOR-UHFFFAOYSA-N 3-ethynylaniline Chemical group NC1=CC=CC(C#C)=C1 NNKQLUVBPJEUOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTOWTIYOJHFZLJ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]phenyl]ethynyl]benzamide Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1C#CC1=CC=C(C(N)=O)C=C1 GTOWTIYOJHFZLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDJOEMBCAYNCSN-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]-3-(2-phenylethynyl)benzamide;hydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=C(C(N)=O)C=C1C#CC1=CC=CC=C1 UDJOEMBCAYNCSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYUFVKHMMSPBSU-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]-3-iodobenzamide Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=C(C(N)=O)C=C1I HYUFVKHMMSPBSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(Br)=CC=C1N WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVBWXWIOUFJKSO-UHFFFAOYSA-N C(C=CC(=O)O)(=O)O.CC(C)(C)NCC(COC1=C(C=CC=C1)C#CC1=CC=C(C=C1)OC)O Chemical compound C(C=CC(=O)O)(=O)O.CC(C)(C)NCC(COC1=C(C=CC=C1)C#CC1=CC=C(C=C1)OC)O BVBWXWIOUFJKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIEXGOKLIWDQIK-UHFFFAOYSA-N C(C=CC(=O)O)(=O)O.COC=1C=C(C=CC1OC)CCNCC(COC1=C(C=CC=C1)C#CC1=CC=CC=C1)O Chemical compound C(C=CC(=O)O)(=O)O.COC=1C=C(C=CC1OC)CCNCC(COC1=C(C=CC=C1)C#CC1=CC=CC=C1)O JIEXGOKLIWDQIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical class [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIGOAXVYXBJCGF-WLHGVMLRSA-N OC(=O)\C=C\C(O)=O.CCCCC#CC1=CC=CC=C1OCC(O)CNC(C)(C)C Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CCCCC#CC1=CC=CC=C1OCC(O)CNC(C)(C)C SIGOAXVYXBJCGF-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 229910002666 PdCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical group NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJAYUPNLOKLSNQ-UHFFFAOYSA-N [1-(tert-butylamino)-3-[2-(2-phenylethynyl)phenoxy]propan-2-yl] 2,2-dimethylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)NCC(OC(=O)C(C)(C)C)COC1=CC=CC=C1C#CC1=CC=CC=C1 HJAYUPNLOKLSNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIITVKVYCUQKMA-UHFFFAOYSA-N [I].[N+](=O)(O)[O-] Chemical compound [I].[N+](=O)(O)[O-] WIITVKVYCUQKMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001503 aryl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N beta-hydroxyethanesulfonic acid Natural products OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 235000015895 biscuits Nutrition 0.000 description 1
- 239000012496 blank sample Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008061 calcium-channel-blocking effect Effects 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XENVCRGQTABGKY-ZHACJKMWSA-N chlorohydrin Chemical compound CC#CC#CC#CC#C\C=C\C(Cl)CO XENVCRGQTABGKY-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037020 contractile activity Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- SQDLRJMJSRRYGA-UHFFFAOYSA-N copper(i) acetylide Chemical compound [Cu+].[Cu+].[C-]#[C-] SQDLRJMJSRRYGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- VWWMOACCGFHMEV-UHFFFAOYSA-N dicarbide(2-) Chemical compound [C-]#[C-] VWWMOACCGFHMEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- VLABHYACZYHUKA-UHFFFAOYSA-N ethyl thiohypofluorite Chemical compound CCSF VLABHYACZYHUKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940101209 mercuric oxide Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N methyl hypochlorite Chemical compound COCl UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N molecular bromine;pyridine;hydrobromide Chemical compound Br.BrBr.C1=CC=NC=C1 VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 229940031826 phenolate Drugs 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000001991 scapula Anatomy 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M sodium hydrosulfide Chemical compound [Na+].[SH-] HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IAQRGUVFOMOMEM-ONEGZZNKSA-N trans-but-2-ene Chemical compound C\C=C\C IAQRGUVFOMOMEM-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000006442 vascular tone Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/14—Preparation of carboxylic acid amides by formation of carboxamide groups together with reactions not involving the carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C233/07—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
- C07C33/46—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
- C07C33/48—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts with unsaturation outside the aromatic rings
- C07C33/483—Monocyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D301/00—Preparation of oxiranes
- C07D301/27—Condensation of epihalohydrins or halohydrins with compounds containing active hydrogen atoms
- C07D301/28—Condensation of epihalohydrins or halohydrins with compounds containing active hydrogen atoms by reaction with hydroxyl radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D301/00—Preparation of oxiranes
- C07D301/36—Use of additives, e.g. for stabilisation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
- C07D303/28—Ethers with hydroxy compounds containing oxirane rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår visse 1-fenoksy-2-propanoler der fenylgruppen er substituert i 2-stilling med acetyl-eniske fenoksypropanolderivater.
Foreliggende oppfinnelse angår visse 1-fenoksy-2-propanoler der fenylgruppen er substituert i 2-stilling meden acetylenisk gruppe . Slike forbindelser er brukbare ved behandling av hypertensjon.
På sidene 182-188 i "Journal of Medicinal Chemistry", Vol. 21 , No . 2 (1 978 ) , M. T . Cox et al. , beskrives en klasse bundne aryl aryloksypropanoler som ikke viser noen vesentlige P-blokkerende virkning. To av de angitte forbindelser er forbundet via en acetylenisk rest.
Acetylener med formel I:
der Y kan være et antall substituenter, eventuelt bundet i 1 , 2 eller 3 av de åpne posisjoner, R<1>er hydrogen eller alkanolyl, R<2>er spesiell alkyl- eller fenyletyldel og R<5>velges blant beskrevne deler. Slike acetylener er brukbare som antihypertensive midler. Oppfinnelsen angår også nye mellomprodukter og farmasøytiske preparater .
Oppfinnelsens forbindelser har følgende formel I:
hvori
Y er alkyl, cykloalkyl, fluor, klor, brom, hydroksy, trifluormetyl, alkoksy, alkyltio, alkenyl, alkynyl, alkenyloksy, alkenyloksy, alkynyloksy, alkoksyalkyl, alkyltioalkyl, alkanoyl, alkanoyloksy, alkanoylamin, alkanoylaminalkyl, karboksamido, karboksamidoalkyl, N-alkylkarboksamido, N,N-dialkylkarboksamido, fenyl eller alkylsulfonylamin;
m er 0, 1 , 2 eller 3:
R<1>er hydrogen eller alkanoyl;
R<2>er iso-propyl, tert-butyl, sek-butyl, fenyletyl, 2-fenyl--1-metyletyl, (substituert fenyl)etyl eller2-(substituert fenyl)-1-metyletyl hvori suibstitueringen på fenylgruppene uavhengig er en eller to fluor, klor, brom, hydroksy, metoksy, etoksy, metyltio, etyltio, karboksamido, metyl og etyl; og
R^ er hydrogen, alkyl, cykloalkyl, fenyl eller fenyl uavhengig substituert av en, to eller tre hydroksy, alkyl, alkoksy, alkyltio, fluor, klor, brom, amin, alkylamin, dialkylamin, alkanoylamin, cyan, karboksdialkylaminoalkyl og trifluormetyl, og farmasøytiske akseptablesyreaddisjons-salter derav.
Y er spesielt alkyl med ca. 1 til 6 karbonatomer slik som metyl, etyl eller iso-propyl; cykloalkyl med ca. 3 til 7 karbonatomer slik som cyklopropyl; fluor, klor, brom; hydroksy; trifluormetyl, f.eks. 5-trifluormetyl; alkoksy med ca. 1 til 6 karbonatomer slik som metoksy, etoksy eller isopropoksy, f.eks. 5-metoksy; alkyltio med ca. 1 til 6 karbonatomer, slik som metyltio eller etyltio; alkenyl med ca. 2 til 6 karbonatomer slik som vinyl eller allyl; alkynyl med ca. 2 til 6 karbonatomer slik som 2-propargyl; alkenyloksy med ca. 2 til 6 karbonatomer slik som vinyloksy; alkynyloksy med ca. 2 til 6 karbonatomer; alkoksyalkyl med ca. 2 til 8 karbonatomer slik som ( C-|-^alkoksy )C-) _4 alkyl, f.eks. metoksymetyl; alkanolyl med ca. 2 til 6karbonatomer slik som acetyl; alkanoyloksy med ca. 2 til 6 karbonatomer slik som acetoksy; alkanolylamino med 2 til 6 karboner slik som acetamido; alkanoylaminoalkyl med ca. 3 til 10 karbonatomer, slik som (C2-6alkanoyl )amino( C-| _4 alkyl), f. eks. acetylaminometyl; karboksamido, f.eks. -CONH2, f.eks. 4-karboksamido; karboksamidoalkyl med ca. 2 til 6karbonatomer slik som -CH2CH2CONH2; N-alkylkarboksamido med ca. 2 til 6 karbonatomer slik som -CONHCH3; N,N-dialkylkarboks-amido med ca. 3 til 11 karboner slik som de med ca. 1 til 5 karbonatomer i hver alkylgruppe, f. eks. -C0N( CH^^; fenyl eller alkylsulf onylamino med ca. 1 til 4 karboner, f . eks .
-NHSO2CH3.
Verdier for m inkluderer 0 , 1 , 2 og 3, spesielt 1 eller 2, f.eks. der en enkelt Y-gruppe er i 4- eller 5-stilling.
R<1>er spesielt hydrogen; eller alkanoyl med ca. 2 til 7 karbonatomer slik som acetyl eller 2,2-dimetylpropanoyl.
R<2>er spesieltiso-propyl; tert-butyl; sek-butyl; fenetyl; 2-fenyl-1-metyletyl; (substituert fenyl)etyl; eller2-(substituert fenyl)-1-metyletyl hvori substitueringen på hver av slike fenylringer er i en eller to klor el ler metoksy, slik som to metoksygrupper eller to klorgrupper, f.eks. i 3-og 4-stilling på fenylringen.
R^ er spesielt hydrogen; alkyl med ca. 1 til 6 karbonatomer, f.eks. metyl, etyl eller n-butyl; cykloalkyl med ca. 3 ti 1 7 karbonatomer slik som cyklopropyl eller cykloheksyl fenyl; eller fenyl substituert med 1 til 3 like eller forskjellige av hydroksy, alkyl med ca. 1 til 6 karbonatomer slik som metyl eller etyl, alkoksy med ca. 1 til 6 karbonatomer slik som metoksy eller etoksy, alkyltio med ca. 1 til 6 karbonatomer slik som metyltio eller etyltio, fluor, klor, brom, amin, alkylamino med ca. 1 til 4 karbonatomer slik som metylamino, dialkylamin med ca. 2 til 8 karbonatomer slik somdi(C-|_4 alkyl )amino, f. eks. dimetylamino eller N-metyl--N-etylamino, alkanoylamino eller ca. 2 til 6karbonatomer slik som acetylamino eller propanoylamino, cyano, karboksamido med formelen-CONH2 , N-alkylkarboksamido med ca. 2 til 6 karbonatomer slik som-CONHCHj, N,N-dialkylkarboksamido med ca. 3 til 1 1 karbonatomer sl ik som N , N-di ( C-| _^ )karboks-amidof.eks. -CON(CH;5)2>N, N-dialkylaminoalkyl med ca. 1 til 4 karbonatomer i hver alkyl i dialkyldelene og ca. 1 til 6 karbonatomer i alkylen, f.eks. ( C-| _4_alkyl )2N( C-| _5 alkyl), slik som dimetylaminoetyl og N-metyl-N-etylaminopropyl, og trifluormetyl. Substitueringen på fenylringen er spesielt en enkelt metoksy-, klor-, dimetylamino-, acetylamino-, cyano-eller karboksamidogruppe i 3- eller 4-stilling i fenylringen, f.eks. 4-(dimetylamino)fenyl.
Forbindelser med formel I og andre forbindelser ifølge oppfinnelsen kan foreligge i forskjellige isomere former, f.eks. i lys av nærværet av et asymmetrisk karbonatom, f .eks. karbonatomet bundet direkte til OR<1>gruppen. Det skal være klart at oppfinnelsen inkluderer alle slike individuelle optiske og geometriske isomerer og deres racemater.
Også innenfor oppfinnelsens ramme ligger forbindelser ifølge oppfinnelsen i form av hydrater og andre solvate former. 11 Alkyl " sl ik uttrykke t her benyttes indikerer rette og forgrenede alkylkjeder.
Representative salter av forbindelser med formel I som kan benyttes inkluderer de som er fremstilt med syrer slik som saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, perklorsyre, svovel-syre, salpetersyre, en fosforsyre, eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, melkesyre, pyrovinsyre malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, malinsyre, vinsyre, citronsyre, benzosyre, cinnaminsyre, mandelsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, hydroksyetansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, cykloheksansulfaminsyre, salicylsyre, p-aminosalicylsyre, 2-fenoksybenzosyre, 2-acetoksybenzosyre eller et salt fremstilt med sakkarin.
Spesielle forbindelser ifølge oppfinnelsen og med formel I inkluderer de følgende, fremstilt som beskrevet nedenfor i eksemplene 1 til og med 20: 1 -[(1 ,1-dimetyletyl)amino]-3-[2-(fenyletynyl)fenoksy]-2--propanol;
,1-dimetyletyl)amino] 3-[2-(fenyletynyl)fenoksy]-2--propyl-2,2-dimetylpropanoat; 1 -[(1-metyletyl)amino]-3-[2-(fenyletynyl)fenoksy]-2 — propanol;
1-E[2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl]amino]-3-[2-(fenyletynyl) fenoksy]-2-propanol; 1 -[1 ,1-dimetyletyl)amino]-3-[5-metoksy-2-(fenyletynyl)fen-oxy]-2-propanol; 1 -[[2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl]amino]-3-[5-metoksy-2-(fenyletynyl )fenoksy]-2-propanol;
1-[[2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl]amino]-3-[2-[[4-(dimetylamino )fenyl]etynyl]-5-metoksyfenoksy]-2-propanol; N-[3-[[2-[3-[[2-(3,4-dimetyoksyfenyl)etyl]amino]-2-hydroksypropoksy]-4-metoksyfenyl]etynyl]fenyl]acetamid; 1 -[[2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl]amino]-3-[5-metoksy-2-[(4--metoksyfenyl)etynyl]fenoksy]-2-propanol; 1-[[2-(3,4-diklkorfenyl)etyl]amino]-3-[5-metoksy-2-(fenyletynyl )fenoksy]-2-propanol; 1 -[[2-(3,4-dimetoksyfenyl)-1-metyletyl]amino]-3-[5-metoksy--2-(fenyletynyl)fenoksy]-2-propanol; 1 -[( 1 ,1 -dimetyletyl)amino]-3-[2-(4-klorfenyletynyl)fenoksy]--2-propanol; 1 -[(1 ,1-dimetyletyl)amino]-3-[2-(4-metoksyfenyletynyl)fenoksy] -2-propanol;
4-[2-[3-[(1,1-dimetyletyl)amino]-2-hydroksypropoksy]-fenyletynyl] benzonitril;
4-[[2-[3-[(3-[(1,1-dimetyletyl)amino]-2-hydroksypropoksy]--fenyl]etynyl]benzamid; 1 -[( 1 ,1-dimetyletyl)amino]-3-[2-[(4-dimetylaminofenyl)-etynyl]fenoksy-2-propanol; 1 -[(1 ,1-dimetyletyl)amino]-3-[2-(1-heksynyl)fenoksy]-2--propanol;
N-[3-[[2-[3-[(1 ,1-dimetyletyl)amino[-2-hydroksypropoksy]--fenyl]etynyl]fenyl]acetamid;
4-[2-hydroksy-3-[(1,1-dimetyletyl)amino]propoksy]-3-(fenyletynyl )benzamid; og
1-[(1.1-dimetyletyl)amino]-3-[(2-fenyletynyl)-5-trifluormetyl )fenoksy]-2-propanol.
Forbindelser med formel I kan fremstilles i følgende reaksjonsskjema som beskrives i detalj nedenfor:
Først halogeneres et fenol II der X er hydrogen (X=t>rom eller jod) i ortostilling for å gi et ortohalogen fenol II der X er brom eller jod. For å tvinge halogenet til å gå i ortostilling er den halogenerte forbindelse fenolatanionet, se Machacek, Sterba og Valter i "Collection Czechoslav. Chem. Commun.", 37, 3 073 (1972). Halogeneringen kan gjennom-føres ved å danne f enolatanionet, f. eks. med natriumhydrid, et alkalimetall alkoksyd eller et alkalimetallhydroksyd fulgt av tilsetning av et halogeneringsmiddel slik som jod eller brom. Halogeneringen gjennomføres fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel slik som toluen, benzen eller et halogenkarbon. Halogeneringen kan gjennomføres over et temperaturområde på -40 til 50 °C. Når paraposisj onen til fenylgruppen er blokkert ved nærværet av en Y-substituent kan ortohalogeneringen gjennomføres på fenolen selv ved hjelp av halogeneringsmidler slik som jodmonoklorid, jod salpetersyre, jod kvikksølvoksyd, brom, pyridinimum bromid perbromid eller kobber II bromid. Ortohalogenfenolet II der X er brom eller jod alkyleres så med epiklorhydrin i nærvær av base for å oppnå eposkydet III. Basene som benyttes kan være alkalimetallhydrid, alkalimetallalkoksyder eller alkalimetall karbonater. Reaksjonen kan gjennomføres ved omgivelsestemperatur ti 1 forhøyede temperaturer, f.eks. fra ca. 25 til ca. 125°C. En oppvarmingsper iode kan være nødvendig for å omdanne det mellomliggende klorhydrin til epoksyd III efter at II forsvinner. Reaksjonen kan gjennom-føres i et hvilket som helst oppløsningsmiddel som vanligvis benyttes for alkyleringsreaksjoner, f.eks. lavere alkanoler, aromatiske oppløsningsmidler eller etere. Spesiell fordel på grunn av høyere reaksjonshastigheter gir dipolare aprotiske oppløsningsmidler slik som DMF, DMSO, sulfolan og metyletylketon. Åpningen av epoksyd III ved hj elp av aminer R<2>NH2for å gi ortohalogenfenoksypropanolaminene IV gjennomføres ved oppvarming av reaktantene i en lavere alkanol eller et dipolart aprotisk oppløsningsmiddel, f.eks. DMF, DMSO, dimetylacetamid eller sulfolan, til 50 til 150°C. Koblingen av et ortohalogenfenoksy-propanolamin IV med et aryletyn eller 1-alkyn for å gi et ortoaryletynyl- ellerorto-1--alkynylfenoksy propanolamin I der R<1>er hydrogen gjennom-føres ved den fremgangsmåte som er beskrevet av Sonogashira et al., "Tetrahedron Lett." 4-467 ( 1 975). For fremstilling av forbindelsene med formel I der R^ er hydrogen kan den tilsvarende forbindelse der R^=1-hydroksy-1-metyletyl fremstilling ved omsetning av en forbindelse med formel IV med 2-metyl-2-butynol i nærvær av Pd(O). Den således fremstil te forbindelse med formel I der R^= 1 -hydroksy-1 --metyletyl kan så behandles med en base for å gi en forbindelse med formel I der r<5>=h. For eksempel kan forbindelse med formel I der R^=1-hydroksy-1-metyl<e>tyl oppvarmet til 50-1 40 ° C i et inert oppløsningsmiddel slik som toluen, xylen eller kloroform i nærvær av konsentrert vandig natriumhydroksyd i nærvær av en kvaternær ammoniumfase overføringskatalysator slik som f.eks. tetrabutylammonium-klorid. Halogenfenoksypropanolamin IV og acetylenet omrøres ved omgivelsestemperatur til forhøyet temperatur, f.eks. 25-1 10°C med en palladiumkatalysator i en mengde av 0 ,1 til 5 mol-*, slik som ( Ph5P)4.Pd( 0 ), ( Ph3P) (II )C12 eller (Ph^P)2Pd(II)OAc i et aminoppløsningsmiddel slik som trietylamin, dietylamin, piperidin eller pyrrolidin i nærvær av en katalytisk mengde på 0 , 5-5 mol-* av et kobber( I )salt. Hvis ønskelig kan et kobber I acetylid fremstilles på forhånd istedet for å tilsette en katalytisk mengde kobber I salt.
O-acylderivatene I der R<1>er alkanoyl kan fremstilles ved acylering av I der R<1>er hydrogen under sure be tingel ser . For eksempel gir behandling av et syreaddisjonssalt av en forbindelse med formel I, R<1>=H, med et alkansyreanhydrid ved bruk av den tilsvarende alkansyre som oppløsningsmiddel ved forhøyede temperatirer, f.eks. 40-80°C, et O-acylderivat med formel I der R<1>=alkanoyl .
For det andre kan forbindelser med formel I fremstilles ved en alternativ rute der acetylengruppen innføres på fenoksy-delen før festing til propanolaminsidekj eden. Et ortohalo-genanisol V kobles med et acetylen med formelen HCCR^ for å gi et orto( alifatisk eller aromatisk )etynylanisol VI der R= CH3 . Den palladiumkatalyserte koblingsmetode ifølge Sonogashira et al. kan også benyttes for å bevirke denne transfor-mering under de betingelser som er beskrevet for omdanningen av IV til I der R-|=H. Alternativt kan halogenanisolet kobles med et kobber(I)acetylid som beskrevet av Stevens og Castro i "Journal of Organic Chem.", 28, 3313 (1963). Disse reaktanter oppvarmes sammen til tilbakeløpstemperaturen for oppløsningsmidlet, f.eks. pyridin eller DMF. Orto-metoksyfenylacetylen VI der R<1>=CH;5demetyleres for derved å gi o-hydroksyf enylacetylen VI der R=H og ved oppvarming under tilbakeløp med trimetylsilyl jodid i et inert oppløsnings-middel slik som benzen, toluen, xylen, kloroform eller 1 ,2-dikloretan. Spalting av den mellomliggende trimetylsilyl eter kan gjennomføres ved omrøring av reaksjonsblandingen med metanol. Omdanningen av formel VI der R=H til formel VII og formel VII til I kan gjennomføres som beskrevet ovenfor for de analoge transformasjoner av formel II der X = Br eller I til formel III og formel III til IV.
Acetylenene som benyttes i den ovenfor beskrevne fremgangsmåte med formelen HC=C-r5 er kommersielt tilgjengelige. Aryletyner for omsetning med forbindelsen med formel IV i det ovenfor angitte reaksjonsskjerna kan fremstilles i henhold til Ames et al som be.skrevet i "Synthesis", 364 (1 981 ) . Behandlingen av aryljodidet med PdCl2 [Ph^P^ eller Pd(OAc)2[(Ph)jP]2og 2-metyl-3-butyn-2-ol gir et acetylenisk karbinol som kan spaltes med et alkalimetallhydroksyd f or derved å gi aryletynene som eksemplifisert nedenfor.
Aryletynet kan omdannes til det tilsvarende kobber I arylacetylid ved behandling med kobber I jodid i ammonium-hydroksydoppløsning.
Aktiviteten for forbindelser med formel I for behandling av hypertensjon skal beskrives under anvendelse av metoden "Spontant hypertensiv rotte" , SHR, som beskrevet nedenfor .
I denne prøve blir arterietrykket for voksne spontant hypertensive Charles Riverrotter overvåket direkte via en aortakanyle. SH-rottene bedøves ved inhalering av eter. Den venstre karotidarterie isoleres og kanyleres. Spissen av kanylen føres frem til aorta og kanylen f øres ut bak nakken på høyde med skapula. Dyrene anbringes i individuelle bur og tillates reaksjon fra bedøvelsen og holdes frie. Arterie-kanylen forbindes til trykktransduceren som er forbundet med skriveren. Prøveforbindelsen administreres til minst tre rotter ved doser valgt innen området 0,1 til 100 mg/kg kroppsvekt ved intraperitoneal eller oral administrering. Arterietrykket og hjertefrekvensen overvåkes i minst 24 timer. En prøveforbindelse ansees å være aktiv som antihypertensivt middel hvis det midlere arterietrykk, MAP, antyder et fall på >15 mm Hg. Hvert dyr tjener som egen-kontroll. Ved SHR-prøven viste forbindelsen fremstilt i eksempel 16 en maksimal endring i midlere arterieblodtrykk med et fall på 69 mm hg administrert i en mengde av 30 mg/kg kroppsvekt p . o .
I tillegg til brukbarheten ved behandling av hypertens j on er forbindelsene med formel I brukbar ved behandling av symptomer på angina pectoris på grunn av evnen til å dilatere koronararterier. Of te blir også perifere arter ier delatert ved forbindelser som dilaterer koronararterier og således er denne prøve også brukbar på å forutsi aktiviteten for et antihypertensivt middel. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble prøvet i "Langendorff's Isolated Heart"--model som generelt beskrevet i "Pharmacological Experiments on Isolated Preparations", Staff of the Department og-Pharmacology, University of Edingburgh, 2. uts., Churchill, Livingston, N.Y. ( 1 970 ) s. 112-119. Denne prøve krevet forbindelsen ifølge oppfinnelsen med formel I, fremstilt i eksempel 6b, en 0,04 pm konsentrasjon f or å gi en 3 0* økning i strømmen.
Et tredje system for påvisning av evnen for forbindelsen ifølge oppfinnelsen til å virke som antihypertensive midler er den såkalte "bedømmelse av potensiell np- adrenergiske blokkeringsaktivitet". Potensiell 3-blokkerende aktivitet ble bedømt i to in vitro-prøver. Den potensielle 3-1 antagonistiske aktivitet ble bedømt under bruk av isoproterenol indusert takikardi i marsvin atriale par (a). 3-2 aktiviteten ble bedømt ved anvendelse av blokkade av isoproterenol-indusert relasjon av acetylkolin kontrakterte trakealringer (b.). 3-2 aktiviteten som en antagonist indikerer den uønskede bivirkning av konstriksjon av bronkialglattmuskelen.
a. In vitro marsvin atrialpar: Hunnmarsvin med en vekt av 250-500 g ble bedøvet i et karbondioksydkammer, brystet ble åpnet og hjertet forsiktig fjernet. Hjertet ble så anbragt i kold Krebs-bikarbonatbuf f er i en petri skål og atria ble omhyggelig dissekert. Atria ble montert i 50 ml bad i Krebs-bikarbonatbuf f er ved 35°Cog beluftet med 95* C02/5* C02 . Kont rakas j onene ble overvåket ved bruk av en narko isometrisk krafttransducer under 1 g strekk. Frekvensen ble overvåket ved bruk av utgangen av transduceren ved bruk av en Narko Biotach. Det hele ble skrevet opp ved bruk aven Narko Physiograph. Studiene skjedde ved å gjennomføre multippelkonsentrasjonsresponskurver mot isoproterenol ved bruk av minst tre konsentrasjoner f or prøveforbindelsene. ED^q verdiene for isoproterenol tachycardia konstruerte for midlet av minst tre forsøk. ED5g-verdiene ble beregnet ved
bruk av et relativt potensprogram i DEC 1011 (RELPOT) sammen med relative potenser.
Kompetitiviteten av antagonismen hvis tilstede, ble bestemt ved Schild plot ved bruk av log (doseforhold -1 ) mot -log (konsentrasjonen av antagonisten). Propranolol ble benyttet som positiv kontroll og potensene av prøveforbindelsene ble sammenlignet dermed. Produktet f ra eksempel 18 hadde en pA2på 8, 1 5 + 0,16 mens pA2for propranolol var 8,69 + 0,18.
b. In vitro marsvin trakialringer : Marsvin ble avlivet i et karbondioksydkammer og derefter ble trachea forsiktig fjernet. Trachea ble renset og anbragt i en petriskål med Kreb's bikarbonatbuffer. Ringer av brusken som festet glattmuskelen ble skåret og kjeder på to eller tre ringer ble laget ved å binde ringene sammen ved bruk av silketråd. Kjeden ble montert i et 10 ml organbad nedsenket i et vannbad som ble holdt ved 35°C. Kjeden ble festet til en narkoisometrisk krafttransducer og holdt under 1 gram belastning. For å evaluere virkningen av forsøksforbindel-sene som 3-2 antagonister ble trakea kontraktert med 1 jjg/ml acetylkolin og økende konsentrasjoner av isoproterenol ble tilsatt i 5 minutters intervaller inntil trachea var totalt avslappet. Økende doser av prøveforbindelsen ble gitt 5 minutter efter acetylkolin og 5 minutter før tilsetningen av kumulative doser av isoproterenol. Middelverdier og standardfeil fra minst 3 forsøk ble beregnet og ED5q-verdier for isoproperenol ble bestemt ved bruk av et relativt potensprogram (RELPOT) på DEC 1011. Kometiviteten ble bestemt som med marsvinatriaparstudiet. Propanolol ble benyttet som positiv kontroll og som referansestandard for alle aktive prøvef orbindelser .
En fjerde prøve for å bestemme evnen til forbindelser ifølge oppfinnelsen til å virke som antihypertensive midler er kalsium inngangsblokadeprøven som benytter vaskulær glatt muskel. Hvite New Sealand hannkaniner (A.A.R.E.) med en kroppsvekt på 1 ,8 til 2,4 kg ble avlivet ved servikal-fraktur og og thora aorta fjernes under standard HEPES buffer. Aorta skyldes i flere skiftede standard HEPES og renset for ekstravev. Sakser ble benyttet f or å segmentere aorta til 3 mm ringer (ca. 12 ringer pr. aorta). For studier på strekk ble individuelle ringer bragt til likevekt i 1 time i standard HEPES buffer under isometriske st rekk på 1 g mellom to parallelle horisontale tråder. For kalsium innløpsstudier benyttet man følgende prosedyrer. Efter ferdigen-times likevektsperiode ble prøvene påbegynt. To bad inneholdende vaskulære ringer som skulle prøves på virkningen av et eksperimentelt middel på kalsiuminnløpet ibasal-tilstanden (fravær av antagonist) ble midlet oppløst i 20 pl bærer (PEG 30 0 eller H2O) tilsatt og et parallelt bærerbad startet å få bæreren alene. Til badene inneholdende vaskulære ringer som skulle prøves på virkningene av et eksperimentelt middel på kalsiuminnløpet under agoniststimulering, ble forsøksmidiet tilsatt på en måte identisk med den som er beskrevet for basalprøven og parallelle bærerbad ble også initiert. Alle bad ble tillatt og komme i likevekt i 30 minutter. Derefter ble det til basalprøvebadene tilsatt 20 pl H20, til bad som skulle ha KCL ble det tilsatt 400 pl H20 inneholdende 60 mM KCL; til bad som skulle motta NE ble det tilsatt 20 pl H20 inneholdende 10 pM NE. Alle badble tillatt å komme i likevekt i ytterligere 28 1/2 minutt. På dette tidspunkt ble alle ringer i hvert bad f j ernet f ra de respektive bad, hurtig men forsiktig tørket av og overført til et bad inneholdende en identisk oppløsning men også inneholdende 45ca(20 pl 2,5 pCi/ml; New England Nuclear, Boston, MA). Ringene ble tillat eksponering til den radio-merkede oppløsning i nøyaktig tre minutter. Derefter ble ringene fjernet, tørket av f or å f j erne overskytende fluid og anbragt i på forhånd ferdigstilte prøverør inneholdende iskold vaskeoppløsning der de ble tillatt å komme i likevekt i 45 minutter under heftig bobl ing med 1 0 0% 02 . Derefter ble individuelle ringer fjernet, avtørket, veiet (Mettler Balance model AE 163) og ant» r agt i en scintillasj onsampulle inneholdene 2 ml 7 , 5 mM EDTA oppløsning med pH=10,0). Disse ble holdt i mørke overnatt. Prosedyren viste seg totalt å fortrenge vevbundet kalsium inn i oppløsningsf asen. Derefter ble 13 ml Beckman HP scintillasjonfluid tilsatt til hver ampull under rysting, ampullene renses og telles ved bruk av en Beckman LS 680 0 væskescintillasj onsteller . Blanke prøver inneholdende oppløsninger alene ble tellet samtidig f or å gi bakgrunnsinformasj on.
For strekkstudier ble følgende prosedyrer utført. Etter fullføring av den en time lange likevektsperioden ble prøven påbegynt. På dette tidspunktet ble all vevspenning justert mekanisk tilbake til 1 grams basislinj e . Derefter fikk alle vevbad enten 60 mM KCL pluss 1 pm fentolamin i 4-0 0 pl H2O eller 10 pm NE i 20 Ml PEG 300 . Alle ringer ble tillatt å utvikle spenningen i nøyaktig 30 minutter. Deretter ble badoppløsningen f j ernet og umiddelbart erstattet med normal HEPES buffer uten forsøksmidler og strekkresponsen ble tillatt "utvasking". To efterfølgende utvaskinger innføres med 1 0 minutters intervaller før ringene kan nå prestimuler-ingsbasislinjetonen. Deretter ble forsøksmedikamentet eller bæreren tilsatt til hvert bad og ringene tillatt å komme i likevekt i nøyaktig 30 minutter. Deretter repeteres agonist-utfordringen som beskrevet tidligere i nærvær av forsøks-middel. Verdiene av cellulært kalsium beregnes ved bruk av følgende formel: totalt cellulært kalsium = 45ca holdt tilbake/<45>Ca sp . akt. (vekt) der totalt cellulært kalsium er den totale mengde kalsiumjoner i vevet ved slutten av forsøksprosedyren,<45>Ca sp . akt. er den spesifikke aktivitet for det merkede kalsium i vaskeoppløsningen og vekt=vekten av beholderringen i kg.
I lys av prøving utført som beskrevet ovenfor på forbindelser ifølge oppfinnelsen antas to av de beste forbindelser ifølge oppfinnelsen å være de som er fremstilt i eksemplene 1 d. og 1 6 , dvs . med formel I der m er lik 0 ; R<1>er hydrogen; R<2>er tertiært butyl; og R^ er fenyl eller 4-(dimetylamino)-fenyl.
Noen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen har både p-blokkerende og kalsiuminnløpsblokade aktiviteter som antydet i de ovenfor angitte prøver, f.eks. produktet fra eksempel 1d. Det er antatt at en slik komtinasjon av virkemåter kan være et ønskelig trekk ved antihypertensive medikering.
For behandling av hypertensjon eller angina kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I administreres oralt eller parenteralt i et farmasøytisk preparat omfattende ca. 1 til 2 . 00 0 mg og fortrinnsvis ca. 30 til 400 mg av en eller f lere av acetylenforbindelsene pr . dag for et gjennom-snittlig voksent menneske, avhengig av aktiviteten f or den spesielle valgte forbindelse. Doseringen kan deles i 1 til 4 doseringsenhetsformer pr. dag. Mens de terapeutiske metoder ifølge oppfinnelsen er mest brukbare for mennesker som trenger lettelse i forbindelse med hypertensjon eller angina, kan forbindelsen administreres til andre pattedyr i sammenlignbare doser basert på subjektets vekt.
Farmasøytiske preparater inneholdende acetylenforbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I eller et syreaddisjonssalt derav som aktiv bestanddel kan fremstilles ved grundig blanding av acetylenforbindelsen med en farmasøytisk bærer ifølge konvensjonelle farmasøytiske blandeteknikker , hvilken bærer kan ha et vidt spektrum former avhengig av formen av preparatet som ønskes for administrering, f.eks. oral eller parenteral. Ved fremstilling av preparatene i oraldoseform kan et hvilket som helst av de vanlige farmasøytiske media benyttes inkludert f ly tende bærere sl ik som vann, glykoler, oljer, alkoholer o.l. for orale væskepreparater slik som suspensjoner, eleksirer og oppløsninger; og f aste bærere slik som stivelser, sukkere, kaolin, kalsiumstearat, etylcellulose osv. inkludert stoffer som virker som smøre-midler, bindemidler, desintegreringsmidler o . 1. for pulvere, kapsler og tabletter. På grunnav den lette administrering representerer kapsler og tabletter den mest fordelaktige oraldoseringsform. Disse preparater benytter faste farma-søytiske bærere slik som de foran nevnte stivelser, sukkere, kaolin o.l., generelt med et smørtemiddel slik som kalsiumstearat. Det er spesielt fordelaktig å formulere de foran-nevnte farmasøytiske preparater i doseringsenhetsform for lett administrering og enhetlig dosering. Uttrykket "enhets-doseform" slik det benyttes refererer til fysikalsk adskilte enheter egnet som enhetsdoser der hver enhet inneholder en på forhånd bestemt mengde aktiv bestanddel beregnet å gi den øsnkede terapeutiske effekt i forbindelse med den krevede farmasøytiske bærer. Eksempler på slike enhetsdoseformer er tabletter, kapsler, piller, pulverpakker, kjeks, teskjeer, spiseskjeer o.l. og segregerte mul tipl i derav.
Også gj enstand f or oppfinnelsen er de farmasøytiske preparater, f. eks. som beskrevet ovenfor , og fremgangsmåter f or behandling av hypertensjon og angina ved bruk av slike preparater såvel som nye mellomprodukter benyttet ved deres syntese som beskrevet, spesielt de med formel VII.
I de følgende eksempler og i beskrivelsen benyttes følgende forkortelser: E (trans); Z (cis); kp (kokepunkt); sp (smeltepunkt); g (gram); ml (milliliter); pl (mikroliter); gle gassvæskekromatografi); N (normal) M (molar); pM(mikro-molar); mM (millimolar); THF (tetrahydrofuran); MeOH (metanol); DMF (dimetylformamid); mmol (millimol); mg (milligram); mm (millimeter); p.o. (per os) samt C, H, N osv. som de kjemiske symboler for elementene. Hvis ikke annet er sagt er alle temperaturer angitt i °C og alle trykk i mm kg.
E$ ksempelA
1 -( 5, 5- diklorofenyl)- 5- metyl- 1- butyn- 5- ol
En blanding av25,5g(0,094 mol) 3 , 5-dikloroj odbenzen , 55 0 ml tørr trietylamin, 12 g(0,14 mol) 2-metyl-2-hydroksy-3--butyn, 0,42 g (0,0019 mol) palladium (II) acetat, og 1 g (0,0 038 mol) trifenylfosfin ble oppvarmet til tilbakeløp under nitrogen i fire timer. Den resulterende blanding ble avkjølt, fortynnet med eter og vasket med 50 0 ml andeler 3N saltsyre. Etersjiktet ble separert, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og fordampet i vakuum hvorved man oppnådde råproduktet som en oljeaktig rest. Det rensede produkt ble oppnådd ved destillasjon og man oppnådde 7,95 g med kokepunkt 115-125°C/0,0001 mm.
Eksempel B
1, 3- dikloro- 5- etynylbenzen
En blanding av 7,95 g 0,0655 mol 1-(3,5-diklorofenyl)-3--metyl-1-butyn-1-3-ol og 30 g natrium hydroksyd i 150 ml tørr toluen ble oppvarmet for koking under tilbakeløp med omrøring i 3,5 timer. Toluenet ble fjernet i vakuum og man oppnådde en brun fast rest. Resten ble t ri turert med heksan og den resulterende heksanoppløsning vasket med vanndig natriumtiosulfatoppløsning. Heksansjiktet ble separert og fordampet i vakuum og man oppnådde råproduktet. Omkrystallisering fra heksan ga 4,15 ren produkt med smeltepunkt 80-81,5°C.
Eksempel 1
1- metoksy- 2-( fenyletynyl) benzen
En blanding av 1 87 , 2 g 0,80 mol o-j odanisol og 1 84 , 1 g 1 , 1 2 mol kobber I fenylacetylid i 2,4 liter pyridin ble kokt under tilbakeløp over natt under nitrogen. Den neste dag gjennomførte man den ytterligere ti 1setning av 9,0 g 0,055 mol kobber I fenylacetylid og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp over natt. Pyridinet ble fordampet,
reaksj onsblandingen tatt opp i eter og vasket med vann, 3N
HC1, saltoppløsning og tørket med MgSO/^. Eteren ble fordampet i vakuum og man oppnådde 186,0 g sort væske. Destillasjon ved 118-125 °C, 0 , 0 05 mm Hg ga 1 20,0 g tilsvarende 72* utbytte 1 -metoksy-2-(fenyletynyl)benzen.
b . 2-( fenyletynyl) fenol
En blanding av 162,2 g ( 0,779 mol) 1-metoksy-2-(fenyletynyl )benzen og 122 ml 0 ,857 mol j odtrimetylsilan i 31 0 mm kloroform ble oppvarmet under tilbakeløp i en uke. Reaksj onsblandingen ble avkjølt til 25°C, helt i metanol og omrørt i en time. Metanolen ble fordampet mens man holdt temperaturen under 4-0 °C. Reaksj onsblandingen ble bragt i eter og vasket med 5* natriumbisulf id, mettet natriumbikar-bonat, saltoppløsning og tørket over MgSO^. Eteren ble fordampet i vakuum og man oppnådde 176,8 g av et halvfast materiale. To omkrystalliseringer f ra metylcykloheksan ga 37,5 g 33* 2-( f enyletynyl )fenol, med smeltepunkt 65-66°C.
[[ 2-( fenyletynyl) fenoksy] metyl] oksyran
En blanding av 37,5 g 0,193 mol 2-(fenyletynyl)-fenyl,75,5
ml ( 0,965 mol) epiklorohydr in og 80 , 0 g 0 , 579 mol vannf r i kaliumkarbonat i 250 ml metyletylketon ble kokt under tilbakeløp overnatt. Oppløsningsmidlet ble fordampet i vakuum og resten tatt opp i eter, vasket med vann og sal toppløsning, tørket med MgSO-4 og fordampet og man oppnådde 47,7 g 99* av en halvfast [[2-(fenyletynyl)-fenoksy]metyl]oksyran.
d. 1 -[( 1 , 1- dimetyletyl) amino]- 3-[ 2-( fenyletynyl)- fenoksy]- 2-- propanolhydroklorid
En blanding av 9 , 0 g 0,036 mol [ [2-(fenyletynyl)-fenoksy]-metyl]oksyran og 37,8 ml ( 0,360 mol t-butylamin i 45 ml sulfolan ble tilsatt til en autoklav og oppvarmet på et dampbad i 2,5 timer. Reaksj onsblandingen ble tatt opp i eter, vasket seks ganger med vann, engang med sal toppløs- ning og tørket over K2CO3. Eteren ble fordampet i vakuum f or derved å gi 10,1 g olje. Oljen ble oppløst i eter, det ble tilsatt eterisk HC1 og 6,0 g hvitt faststoff filtrert av. En omkrystallisering fra isopropanol ga 5,6 g 43* utbytte [(1,1-dimetyletyl)-amino]-3-[2-(fenyletynyl)fenioksy]-2-propanol hydsrokiorid, med smeltepunkt 1 65-166 0 C. Produktet fra eksempel 1d viste signifikant blokkade av den potensial-avhengige kalsiumkanal og relatert vaskulær tone i den isolerte kanin thora aorta. Ved 1,0 og 1 0 , 0 pm forårsaket denne forbindelse doseavhengig inhibering av KC1 stimulerte effekter på kalsiuminnløp og tone, reduserte disse med 100* ved 10 pm. Denne forbindelsen hadde ingen virkning på norepinefrinindusert kalsium innløp eller tone.
Eksempel 2
1 -[( 1 >1- dimetyletyl) amino]- 5-[ 2-( fenyletynyl) fenoksy]- 2- propyl 2 , 2- dimetylpropanat hydroklorid
En oppløsning av 6,0 g 0,017 mol 1-[(1 ,1-dimetyletyl)--amino]-3-[2-(fenyletynyl)fenoksy]-2-propanol, produktet fra eksempel 1 d og 17,1 g pivalinsyre ble oppvarmet under N2til 5 0 ° C og 4,1 ml 0,020 mol pivalinsyre ble tilsatt. Etter tre timer ble temperaturen hevet til 75°C og etter fire timer ble ytterligere 10 g pivalinsyre tilsatt for å fortynne oppløsningen. Etter fem timer ble det hele avkjølt til 25°C
og kloroform tilsatt. Etter omrøring i en time ble kloro-formen fordampet og reaksj onsblandingen tatt opp i eter. Det resulterende bunnfall ble filtrert ut for å oppnå 6 ,25 g av et hvitt faststoff. To omkrystalliseringer fra 2-propanol ga 5,78 g (76* 1-[(1 ,1-dimetyletyl)amino]-3-[2-(fenyletynyl)-fenoksy]-2-propyl 2,2-dimetylpropanat hydroklorid, med smeltepunkt 197-198,,C.
Eksempel 3
1 -[( 1- metyletyl) amino]- 3-[ 2-( fenyletynyl) fenoksy]- 2- propanol hydroklorid
En blanding av 5,5 g 0,022 mol [[2-(fenyletynyl)-fenoksy]-metyl]oksyran, produktet fra eksempel 1 c og 18,7 ml 0 , 0220 mol isopropylamin i 27,5 ml sulfolan ble tilsatt til en autoklav og oppvarmet i 2,5 timer på et dampbad. Reaksjonsblandingen ble helt i eter, vasket fem ganger med vann, en gang med sal toppløsning og tørket over K2CO3.
Eteren ble fordampet i vakuum og man oppnådde 6,0 golje. Oljen ble oppløst i eter og 2-propanol og eterisk HC1 ble tilsatt. Det resulterende bunnfall ble filtrert og man oppnådde 5,4-7 g hvitt faststoff. Tre omkrystalliseringer fra etanol ga 4 , 5 g 59*-ig hvitt faststoff, 1 - [ (1 -metyletyl )amino]-3-[2-(fenyletynyk)fenoksy]-2-propanol hydroklorid, med smeltepunkt 1 54,5-1560C.
Eksempel 4
1 -[[ 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etyl]- 5-[ 2-( fenyletynyl) fenoksy]-- 2- propanol ( E)- 2- butendioat ( 2:1 )
En blanding av 12,0g 0,048 mol [ [2-(fenyletynyl)-fenoksy]-metyl] oksyran , produktet fra eksempel 1c, 9 , 7 ml 0,058 mol homoveratrylamin og 60 ml sulfolan, ble oppvarmet i tre timer på et dampbad. Reaksj onsblandingen ble helt i eter, vasket fem ganger med vann, en bang med sal toppløsning og tørket over K2CO3. Eteren ble fordampet i vakuum og man oppnådde 18,5 g av en olje som ble kombinert med 2,6 g fumarsyre i aceton, avkjølt og filtrert f or derved å oppnå 10,4 faststoff. To omkrystalliseringer fra 95*-ig etanol ga 9, 0 g 38*-ig 1-[[2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl]amino]-3-[2-(fenyletynyl)fenoksy] 2-propanol (E)-2-butendioat (2:1), med smeltepunkt 154-155,5°C.
a. 2- j od- 5- metoksyfenol
Til en rundkolbe under nitrogen "ble det tilsatt 8,4 g0,174 mol 50%-ig NaH i olje. NaH ble vasket to ganger med heksan, avkj ølt til 0'C i is, og 20,0 g 0,161 mol m-metoksyfenol i 200 ml toluen ble tilsatt under omrøring. Etter at ut-viklingen av hydrogen var ferdig ble 34,1 g 0,1 34 mol jod oppløst i 600 ml toluen tilsatt i 30 minutter. En 100 ml andel toluen ble benyttet for å vaske det gj enværende j od. Reaksjonen ble omrørt i 1 1/2 time, eter ble tilsatt og det prganiske sjikt vasket med 3N HC1, vann, natrium tiosulfat, sal toppløsning og tørket med MgSC>4.. Oppløsningsmidlet ble fordampet i vakuum og resten krystallisert fra 1 : 1 toluen: metylcykloheksan for derved å oppnå 24 , 1 g grønt faststoff. Dette ble omrørt med trekull i metanol i en halv time, oppløsningen ble filtrert og fordampet i vakuum, og den resulterende rest omkrystallisert i 1 :1 toluen: metylcykloheksan for derved å oppnå 19,8 g 55*-ig 2-jod-5-metoksyfenol, med smeltepunkt 7 0-72,5 °C.
b . [( 2- j od- 5- metoksyfenoksy) metyl] okyran
En 5,0 g 0,02 mol prøve av 2-j od-5-me toksyf enol ble tilsatt
i porsjoner til en suspensjon av 1 ,01 g (0,021 mol 50*-ig NaH (hvorfra oljen var fjernet ved vasking av heksan) i 40 ml tørr DMF. Den resulterende oppløsning ble avkjølt til 5°C og 9,14 g 0,099 mol epiklohydrin ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til 60° Ci 15 minutter. Blandingen ble avkj øl t og filtrert gj ennom diatomé j ord. Oppløsningsmidlet ble fordampet i vakuum fra filtratet. Resten ble tatt opp i eter, eteren vasket med vann og sal toppløsning, tørket over MgSO^og oppløsningsmidlet fordampet i vakuum for derved å gi 5,72 g 93*-ig [(2-jod-5-metoksyfenoksy)metyl]oksyran som en brun olje.
c. 1 -[( 1 , 1- dimetyletyl) amino]- 5-[ 2- jod- 5- metoksyfenoksy]-2-- propanolhydroklorid
En oppløsning av 20 g [(2-jod-5-metoksyfenoksy)mety1]-okyran ( 0,065 mol og 55 ml 0,33 mol t-butylamin i 4-0 ml sulfolan ble oppvarmet til 90 ° C i en autoklav i 3 timer. Reaksjonen ble avkjølt og t-butylaminet fordampet i vakuum. Resten ble oppløst i eter og oppløsningen vasket med vann og sal topp-løsning og tørket overl^CO^. Eterisk hydrogenklorid og noe MeOH ble tilsatt og presipitatet samlet i deler. Det ble oppnådd 19,25 g krystallinsk 1 -[( 1 ,1-dimetyletyl)amino]-3--[2-jod-5-metoksyfenoksy]-2-propanol hydroklorid, med smeltepunkt 195-198°C.
d. 1 - [ ( 1 , 1- dimetyletyl) amino]- 5-[ 5- metoksy- 2-( fenyletynyl ) f enoksy]- 2- propanol ( E)- 2- butendioat ( 2:1 )
En oppløsning av 1 0 g 26 , 4- mmol 1 - [ ( 1 ,1 -dimetyletyl )amino] --3-[2-jod-5-metoksyfenoksy]-2-propanol, 5,0 ml 34,6 mmol fenylacetylen, 0,093 g 0,132 mmol (Ph5P)2PdCl2, og0,05g 0,264 mmol kobber I jodidid i 65 ml trietylamin ble omrørt ved romtemperatur under N2i 18 timer. Eter ble tilsatt. Det organiske sjikt ble vasket med vann pg saltoppløsning, tørket over K2C03og oppløsningsmidlet fordampet i vakuum. Et fumaratsalt ble fremstilt fra resten ved bruk av MeOH som oppløsningsmiddel. Dette ble omkrystallisert vra MeOH f or derved å gi 6 , 0 g tilsvarende 55* utbytte av krystallinsk 1-[(1,1-dimetyletyl)amino]-3-[5-metoksy-2-(fenyletynyl^enoksy] -2-propanol (E)-2-butandioat (2:1), med smeltepunkt 187-189°C.
Eksempel 6
a. 1-[[ 2-( 5, 4- dimetokyfenyl) etyl] amino]- 5-( jod- 5-metoksyfenoksy)- 2- propanol
En oppløsning av 5,0 0,016 mol [(2-jod-5-metoksyfenoksy)-metyl]oksyran, produktet fra eksempel 5b og 3,25g 0,0179 mol homoveratrylamin i 1 0 ml sulfolan ble oppvarmet til 60-70 °C i 18 timer. Vann ble tilsatt og presipitatet som dannet seg ble samlet ved filtrering. Dette ble omkrystallisert fra acetonitril og man oppnådde 7,0 gtilsvarende 87*-ig krystallinsk 1 -[[2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl]amino]-3--(2-jod-5-metoksyfenoksy)-2-propanol, med smeltepunkt 83-88° C.
b. 1 -[[ 2-( 3, 4- dimetyoksyfenyl) etyl] amino]-3-[5-metoksy-2--( fenyletynyl) fenoksy- 2- propanol( E)- 2- butendioat ( 2:1) En oppløsning av 9 , 0 g 18,5 mmol 1 - [ [2-( 3 , 4-dimetoksyf enyl )-etyl]amino]-3-(2-jod-5-metoksyfenoksy)-2-propanol, 3,46 ml 24 ,2 mmol fenylacetylen, 0 , 065 g 0 , 0925 mmol ( Ph5P)2PdCl2 og 0,035 g 0,185 mmol kobber I jodid 50 ml trietylamin ble omrørt i 66 timer under nitrogen. Eter ble tilsatt. Det organiske sjikt ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over K2CO3og oppløsningsmidlet fordampet i vakuum.
Et fumaratsalt ble fremstilt fra 95*-ig etanol som oppløs-ningsmiddel. Det ble omkrystallisert to ganger fra 2-propanol/MeOH for derved å gi 4,6 g 46*-ig krystallinsk 1 -[[2-(3,4-dimetyoksyfenyl)etyl]amino]-3-[5-metoksy-2--(fenyletynyl)fenoksy]-2-propanol(E)-2-butendioat 2:1, med smeltepunkt 146-148°C.
Produktet i eksempel 6b var en aktiv koronar vasodilator ved den isolerte Langendorffprøven men hadde ingen virkning på spontanhastighet eller kontraktilkrefter. Forbindelsen ble prøvet over konsent ras j onsområde t 0,0 1 til 3,0 pm. Den induserte aktiv vasodial ter ing (+39*) ved 0 , 1 pm.
Eksempel 7
1 -[[ 2-( 5, 4- dimetoksyfenyl) etyl] amino- 5-[ 2-[[ 4-( dimetylamino ) fenyl] etynyl]- 5- metoksyfenoksy]- 2- propanol (E)-2-- butendioat hydrat ( 4:3:1 )
Ved bruk av prosedyren i eksemple 6b og ved å benytte en egnet mengde 4-dimetylaminofenylacetylen istedet for fenylacetylen, oppnådde man tittelforbindelsen som produktet med smeltepunkt 159-161° C.
Eksempel 8
a. N-( 5- etynylfenyl) acetamid
En prøve på 30,0 g 0,256 mol 3-aminofenylacetylen ble avkjølt til isbadtemperatur og 27,0 ml 0 , 282 mol eddiksyre-anhydrid ble tilsatt dråpevis. Isbadet ble fjernet og blandingen omrørt i 30 minutter. Blandingen ble fortynnet med eter og en resulterende oppløsning vasket med vann, NaHCO^oppløsning og saltoppoløsning. Den organiske fase ble tørket over K2CO3 og oppløsningsmidlet fordampet i vakuum. Den krystallinske rest ble omkrystallisert fra CHCl3-heksan og man oppnådde 60,7 g 89*-ig det krystallinske produkt N-(3-etynylfenyl)acetamid, med smeltepunkt 94-96 0 C.
b. N-[ 4-[[ 2-[ 5-[[ 2-( 5, 4- dimetoksyfenyl) etyl] amino]- 2- hydroksypropoksy] - 4- metoksyfenyl] etynyl] fenyl] acetamid
( E)- 2- butendioat ( 2:1 )
Ved bruk av prosedyren'i eksemple 6b og ved å benytte en egnet mengde N-(3-etynylfenyl)acetamid istedet for fenylacetylen, oppnådde man tittelforbindelsen som produktet med smeltepunkt 196,5-197,5°C.
Eksempel 9 1 -[[ 2-( 5, 4- dimetoksyfenyl) etyl] amino]- 5-[ 5- metoksy- 2 —
[( 4- metoksyfenyl) etynyl] fenoksy]- 2- propanol( E)- 2-butendioathydrat ( 4:5:1)
Ved bruk av prosedyren i eksemple 6b og ved å benytte en egnet mengde 4-metoksyfenylacetylen istedet for fenylacetylen, oppnådde man tittelforbindelsen som produktet med smeltepunkt 154-1 56°C.
Eksempel 1 0
a. 1 -[[ 2-( 5, 4- diklorfenyl) etyl] amino]- 5-( 2- j od- 5- metoksyf enoksy )- 2- propanol hydroklorid ( 1:1)
Ved bruk av prosedyren i eksemple 6a og ved å benytte en egnet mengde 3,4-diklorfenetylamin istedet for homoveratryl amin, oppnådde man tittelforbindelsen som produktet med smeltepunkt 1 74,5-176,50C.
b. 1 -[[ 2-( 3, 4- diklorfenyl) etyl] amino]- 5-[ 5- metoksy- 2-( fenyletynyl) fenoksy]- 2- propanolhydroklorid
Ved bruk av prosedyren i eksemple 6b og ved å benytte en egnet mengde 1 -[[2-(3,4-diklorfenyl)etyl]-amino]-3-(2-jod-5--metoksy fenoksy)-2-propanol istedet for 1-[[2-(3,4-dimetoksyf enyl)etyl]etyl]amino]-3-(2-jod-5-metoksyfenoksy)-2--propanol, oppnådde man ti ttelf orbindelsen som produktet med smeltepunkt 186-187°C.
Eksempel 1 1
a. 1 -[[ 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- 1- metylety1] amino]- 5-( 2- jod- 5-- metoksyfenoksy)- 2- propanol
En oppløsning av 5,6g 0,018 mol [(2-j od-5-metoksy-fenoksy)-metyl]oksyran, produktet fra eksempel 5b samt 3 , 25g 0,016 mol 2-(3,4-dimetoksyfenyl)-alfametyletylamin i 1 5 ml sulfolan ble oppvarmet til 80 "C i en time og 1 1 0 "Ci seks timer. Blandingen ble oppløst i eter og eteren vasket med vann og saltoppløsning. Etersjiktet ble tørket over K2CO3og oppløsningsmidlet fordampet i vakuum. Resten ble flash-kromatograf ert på SiC>2 ved bruk av MeOH: CHCI3 1:30 som elueringsmiddel. Fraksjoner med hovedforbindelsen ble slått sammen- og oppåløsningsmidlet fordampet i vakuum. Man oppnådde 5,9 g 71*-ig utbytte 1 -[[2-(3,4-dimetoksyfenyl)-1--metyl-etyl]amino]-3-(2-jod-5-metoksyfenoksy)-2-propanol som en gul olje.
b. [[ 2-( 5, 4- dimeoksyfenyl)- 1- metyletyl] amino]- 5-[ 5- metoksy-- 2-( fenyletynyl) fenoksy]- 2- propanol
( E)- 2- butendioat
En oppløsning av 5,1 g 1 0 , 2 mmol 1-QQ2-(3,4-dimetoksyfenyl)--1-metyletyl ]amino]-3-(2-j od-5-metoksyfenoksy)-2-propanol, 1,6 ml 14,25 mmol fenylacetylen, 0,036 g 0,051 mmol (Ph3P)2PdCl2og 0,184 g 0,01 mol kobber I jodid i 30 ml trietylamin ble omrørt i 18 timer under N2ved romtemperatur. Reaksj onsblandingen ble oppløst i eter og vasket med vann og sal toppløsning. Oppløsningen ble tørket over K2CO3og oppløsningsmidlet fordampet i vakuum. Et fumaratsalt ble fremstilt fra MeOH-eteroppløsningsmiddel. Dette ble omkrystallisert fra MeOH-eter og man oppnådde 3,2 g 60^-ig utbytte 1 -[[2-(3,4-dimetoksyfenyl)-1-metyletyl]amino-3-[5--metoksy-2-(fenyletynyl)fenoksy]-2-propanol(E)-2-butendioat med smeltepunkt 1 55-1 60 0C.
Eksempel 1 2
a. [( 2- j odfenoksy) metyl] oksyran
Til en rundkolbe ble det under N2tilsatt 4,56 g 0,095 mol 50*-ig NaH i olje. NaH ble vasket to ganger med heksan hvoretter 220 ml DMF ble tilsatt. Like mengder på 20 , 0 g ( 0 , 091 mol) o-jodfenol ble tilsatt i løpet av 1 5 minutter hvoretter 30 , 0 ml 0 ,450 mol epiklorhydrin ble tilsatt og oppløsningen oppvarmet til 70°C. Etter to timer ble det fordampet i vakuum, tatt opp i CHCI3, vasket med 10%-ig NaOH, vann og saltoppløsning og tørket over MgSO^. Oppløsningsmidlet ble fordampet i vakuum og man oppnådde 24,93 råprodukt. Destillasjon ved 1 1 0 0-1 1 4 0 C , 0,05 mm Hg ga 20,0 g 80 , 0* [ ( 2-j odfenoksy)metyl]oksyran.
b . 1 - [ ( 1 , 1- dimetyletyl) amino]- 5-( 2- j odfenoksy)- 2- propanol
hydroklorid
En oppløsning av 3 0 , 0 g 0 , 1 08 mol [( 2-j odf enoksy )-me ty 1 ]-oksyran og 1 1 0 ml 1 mol t-butylamin i 62 ml sulfolan ble oppvarmet i en autoklav i to timer. Océrskuddet t-butylamin ble fordampet i vakuum. Resten ble oppløst i eter og eteroppløsningen vasket med vann og sal toppløsning. Oppløs-ningen ble tørket over K2CO3og oppløsningsmidlet fordampet i vakuum. Et hydrokloridsalt ble fremstilt ved tilsetning av eterisk hydrogenklorid til en eteroppløsning av resten. Man oppnådde 25 g 53*-ig utby tte krystal 1 insk 1 - [ ( 1 , 1-dimetyletyl)amino]-3-(2-jodfenoksy)-2-propanol hydroklorid°med
smeltepunkt 184 til 185°C.
c . 1-[( 1 , 1- dimetyletyl) amino]- 5-[ 2-( 4- klorfenyletynyl)-fenoksy]- 2- propanol( E)- 2- butendioat
En blanding av 8, 73 g 25 mmol 1 - [ ( 1 ,1-dimetyletyl )-amino] - 3--(2-jodfenoksy)-2-propanol, 7,47 g 37,5 mmol kobber I 4-klorf enylacetylid og 0,175 g 0,25 mmol ( Ph-jP )2PdCl2 , i 1 0 0
ml trietylamin ble omrørt under argon i 72 timer ved 25°C. Det hele ble omformet til 50°C i 6 timer. Ytterligere 0,175
g (Ph3P)2PdCl2ble ble tilsatt. Reaksj onen ble omrørt i 16 timer. Ytterligere 0,175 g (Ph5P)2og 0,75 g kobber I 4-klorfenylacetylid i 25 ml trietylamin ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet i 4 timer. Blandingen ble oppløst i CH2C12og den resulterende oppløsning vasket med konsentrert ammoniakk og vann, tørket over K2C03og oppløsnings-midlet fordampet i vakuum. Resten ble oppløst i MeOH og filtrert. 2,58 fumarsyre ble tilsatt og oppløsningsmidlet fordampet i vakuum. Resten krystalliserte fra CH3CN. Det hele ble omkrystallisert fra MeOH/CH^CN og man oppnådde 4,9 g 41*-ig utbytte krystallinsk 1-[(1,1-dimetyletyl)--amino]-3-[2-(4-klorfenyletynyl)fenoksy]-2-propanol (E)-2--butendioat med smeltepunkt 184-185°C.
Eksempel 1 5
1 -[( 1 , 1- dimetyletyl) amino]- 5-[ 2-( 4- metoksyfenyletynyl)-fenoksy]- 2- propanol( E)- 2- butendioat ( 5:2)
En blanding av 8 , 03 g 0 , 023 mol 1 - [ ( 1 ,1 -dimetyletyl )amino] --3-(2-jodfenoksy)-2-propanol, produktet av eksempel 12b, 4,5 g 0,023 mol kobber I 4-metoksyfenylacetyliud og 0,161 g 0,23 mmol (Ph-jP) 2PdCl2 ble omrørt under argon i 18 timer ved 25°C. Det hele ble oppvarmet til 45°C i to timer. Ytterligere 0,67 g 3,3 mmol kobber I 4-metoksyf enylacetylid ble tilsatt. Reaksjonen ble oppvarmet til 45°C i en time. Reaksjonsblandingen ble opplløst i CH2C122 og vasket med konsentrert ammoniakk og vann. Oppløsningen ble tørket over K2CO3og oppløsningsmidlet fordampet i vakuum. Resten ble oppløst i MeOH og 2,40 g fumarsyre ble tilsatt. MeOH ble fordampet i vakuum og resten krystallisert fra CH3CN. Faststoffet ble omkrystallisert to ganger fra MeOH/CH-jCN og en gang f ra MeOH/2-propanol for derved å gi 4,06g41*-ig ytbytte krystallinsk 1-[(1,1-dimetyletyl)amino]-3-[2-(4--metoksyfenyletynyl)-fenoksy]-2-propanol (E)-2-butendioat 3:2 med smeltepunkt 200 - 201 'C.
Eksempel 1 4
4-[ 2-[ 3-[( 1, 1- dimetyletyl) amino]- 2- hydroksypropoksy]-fenyletynyl] benzonitril ( E)- 2- butendioat hydrat
( 50:25:17)
En oppløsning av 6 , 6 g 19 mmol 1 - [ (1 ,1-dimetyletyl)-amino]--3-(2-jodfenoksy)-2-propanol, produktet fra eksempel 12b, 2,5 g 19,7 mmol p-cyanofenylacetylen, 0,44 g 0,38 mmol (Ph5P)4.Pd og 0,07 g 0,78 mmol kobber I jodid i 40 ml deoksygenert trietylamin og 20 ml deoksygenert THFble omrørt under nitrogen i 18 timer. Et bunnfall ble fjernet ved filtrering og kassert. Oppløsningsmidlet ble fordampet fra fitratet i vakuum. Triturering av resteen med eter ga et krystallinsk faststoff som ble saml,et ved filtrering. Fordamping av eterf i 11ratet gfa en annen mengde krystallinsk produkt. De kombinerte krystallinske stoffer ble oppløst i MeOH og 0,5 ekvivalenter fumarsyre ble tilsatt. Det ble oppnådd 5,6 g 75*-ig krystallinsk 4-[2-[3-[( 1 , 1 -dimetyletyl )amino]-2-hydroksypropoksy]fenyletynyl]benzonitril (E)-2-butendioathydrat 5 0:25:1 7 med smeltepunkt 1 98-2 0 0 0 C.
Eksempel 1 5
4-[[ 2-[ 5-[( 1, 1- dimetyletyl) amino]- 2- hydroksypropoksy] fenyl] etynyl] benzamid
En oppløsning av 1 1 , 5 ml 31,5 mmol 3N NaOH oppløsning ble tilsatt til en oppløsning av 5,8 g 15,3 mmol 4-[2-[3--[ ( 1 , 1 - dimetyletyl)amino]-2-hydroksypropoksy]fenyletynyl]-benzonitril, produktet fra eksempel 14 i 50 ml 95%-ig etanol. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 30 minutter. En oppløsning av 25 ml 95*-ig etanol og 5 , 0 ml 3N vandig NaOH ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 15 minutter. Oppløsningen ble avkjølt og faststoffet samlet ved filtrering. Dette ble omkrystallisert fra 95*-ig etanol og man oppnådde 4,38 g4-[[2-[3-[(1 ,1--dimetyletyl)amino]-2-hydroksypropoksy]fenyl]etynyl]--benzamid med dmeltepunkt 1 99-201 °C.
Eksempel 1 6
1 -[( 1 >1- dimetyletyl) amino]- 5-[ 2-[( 4- dimetylaminofenyl) etynyl] fenoksy]- 2- propanol( E)- 2- butendioat ( 1:1)
Ved bruk av prosedyren i eksempel 14 og ved å benytte en ekvivalent mengde 4-dimetylaminof enylacetylen i stredet for 4-cyanof enylacetylen ble det oppnådd ti ttelf orbindelsen som et produkt med smeltepunkt 1 74-175 ° C. Produktet fra eksempel 1 6 viste ikke typisk kalsiumkanalblokkerende aktivitet i den isolerte kanin thora aorta. Ved 1 Ojjm reduserte forbindelsen KCl-avhengig kontraktilaktivitet med 50* og hadde ingen virkning på KCl-avhengig kalsiumf luks . Imidlertid reduserte forbindelsen norefinfrinindusert kalsiumfluks uten å forandre spenningen.
Eksempel 1 7
1 -[( 1 , 1- dimetyletyl) amino]- 3-[ 2-( 1- heksynyl) fenoksy]- 2-propanol( E)- 2- butendioat ( 8:7)
En oppløsning av 9,30 g 26,6 mmol 1-[( 1 , 1-dimetyletyl)-amino]-3-(2-jodfenoksy)-2-propanol, produktet f ra eksempel 12b, 4,0 0 ml 34,6 mmol 1-hexyn, 0,093 g 0,133 mmol ( Ph5P)2PdCl2 ,og og 0,051 g 0,266 mmol kobber I jodidi70 ml trietylamin ble omrørt under argon ved 25° C i 16 timer. Ytterligere 4 ml 1-hexyn, 0,093 g(Ph5P)2PdCl2, og 0,051 g kobber I jodid ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 20 timer under argon ved 25°C. Blandingen ble oppvarmet til 50 °C i 5 timer. Reaksjonen ble fortynnet med eter. Oppløsningen ble vasket med vann og sal toppløsning, tørket over K2C03og oppløsningsmidlet fordamet i vakuum. Resten ble oppløst i MeOH og 3,07 g fumarsyre ble tilsatt. MeOH ble fordampet i vakuum. Resten ble krystallisert fra metyletylketon. Til sammen 6,5 g krystaller ble oppnådd i to mengder. Faststoffet ble omkrystallisert to ganger fra CH3CN og man oppnådde 4,99 g 46*-ig utbytte hvitt krystallinsk 1--[(1,1-dimetyletyl)amino ]-3-[2-(1-heksynyl)fenoksy]-2--propanol (E)-2-butendioat (8:7) med smeltepunkt 132-134°C.
Eksempel 18
N-[ 5-[ [ 2-[ 5- [ ( 1 , 1- dimetyletyl) amino]- 2- hydroksypropoksy] f enyl] etynyl] f enyl] acetamid 4- metylbenzensulf onat En oppløsning av 9,00 g 25 , 6 mmol 1-[( 1 , 1-dimetyletyl)-amino] - 3- ( 2- j odf enoksy) -2-propanol, produktet fra eksempel 12b, 5,32 g 33 , 3 mmol N-( 3-etynylf enyl )-acetamid, produktet fra eksempel 8a, 0,09 g 0,13 mmol (Ph5P)2PdCl2m og 0 , 049 g 0,26 mmol kobber I jodid i 1 7 ml THF og 50 ml trietylamin ble omrørt ved 25 ° C under argon i 66 timer. Oppløsnings-midlet ble fordampet i vakuum. Resten ble oppløst i CH2CI2og oppløsningen vasket med vann. CH2Cl2~oppløsningen ble dekantert fra et skumlignende bunnfall, tørket over K2CO3og oppløsningsmidlet fordampet i vakuum. Resten ble oppløst i MeOH og 5,25 gp-toluensulfonsyrehydrat tilsatt. MeOH ble fordampet i vakuum og resten krystallisert fra CH3CN. Faststoffet ble omkrystallisert to ganger fra CH3CN hvorved man oppnådde 3,63 g 26*-ig utbytte hvitt krystallinsk N-[3-[[2-[3-[(1,1-dimetyletyl)aminoQ-2-hydroksypropoksy]-fenyl]etynyl]fenyl]acetamid 4-metylbenzensulfonat med smeltepunkt 154-156'C.
Eksempel 1 9
a. 4- hydroksy- 5-. i odbenzamid
En prøve på 47 g 0,29 mol ICI ble tilsatt til en oppløsning av 40 g 0,29 mol 4-hydroksybenzamid i 40 0 ml MeOH og 80 0 ml eddiksyre i fravær av lys. Blandingen ble omrørt i 70 timer under N2ved 25°C. Det ble samlet et bunnf al 1 ved f il trer- ing. Filtratet ble fortynnet med vann og en andre mengde krystaller samlet ved filtrering. En tredje ble oppnådd ved fordamping av oppløsningmiddel fra det andre filtrat. De kombinerte faststoffer ble omkrystallisert fra 95% etanol. Faststoffet som falt ut ble samlet i en mengde av 28 g. Det var hovedsakelig dijodert materiale. Filtratet ble fordampet i vakuum og resten omkrystallisert fra MeOH. Det utfelte faststoff ble samlet ved filtrering i en mengde av 2, Og. Det var igjen dijodert materiale. Filtratet ble konsentrert til tørr tilstand i vakuum hvorved man oppnådde 23 g 30*-ig utbytte brunaktig krystallinsk 4-hydroksy-3-j odbenzamid med smeltepunkt 90-95°C.
b . 3- j od- 4-( okyranylmetoksy) benzamid
En oppløsning av 10,0 g 0,038 mol 4-hydroksy-3-jodbenzamid i 40 ml tørr DMF ble tilsatt til en suspensjon av 0,04 mol natriumhydrid'(f ra 1 , 9 g 50%-ig natriumhydrid som var vasket fri for olje med heksan) i 60 ml tørr DMF ved 25°C under N2. Etter at boblingen hadde gitt seg ble 30 ml 0,38 mol epiklorohydrin tilsatt dråpevis. Blandingen ble oppvarmet til 70°C i 90 minutter og tillatt å stå ved 25°C i 16 timer. Blandingen ble filtrert. Filtratet ble konsentrert til tørr tilstand i vakuum. Resten ble oppløst i CH2CI2• Oppløsningen ble vasket med vann og saltoppløsaning, tørket over MgS04og oppløsningsmidlet fordampet i vakuum. Resten ble omkrystallisert fra CH2Cl2-heksan hvorved man oppnådde 5,4g50$-ig utbytte 3-jod-4-oksyranylmetoksy)benzamid med smeltepunkt 1 49-1 51 *C.
c . 4-[ 2- hydroksy- 3-[( 1, 1- dimetyletyl) amino] propoksy]- 3-j odbenzami d
En oppløsning av 3,75g 0,01 mol 3-jod-4-oksyranylmetoksy)-benzamid og 1 0 ,5 ml 0 , 1 mol t-butylamin i 7 ml sulfolan ble oppvarmet til 90°C i autoklav. Etter 2 timer ble beholderen avkjølt og t-butylamin et ble fordampet i vakuum. Resten ble krystallisert fra CH2CI2/CH3CN og man oppnådde 4,0 g 1 0 0%-ig utbytte 4-[2-hydroksy-3-[(1,1-dimetyletyl)amino]propoksy-3--jodbenzamid som et hvitt krystallinsk faststoff med smeltepunkt 1 11-114 ° C.
d. 4-[ 2- hydroksy- 5-[( 1, 1- dimetyletyl) amino] propoksy]- 3-( fenyletynyl) benzamidhydrat ( 4:1 )
En oppløsning av 3,75 g 9,57 mmol 4-[2-hydroksy-3-[(1 ,1-dimetyletyl )amino]propoksy]-3-j odbenzamid, 1,6 ml 14,35 mmol fenylacetylen, 0,036 g 0,048 mmol (Ph3P)2PdCl2og 0 , 018g 0 , 0957 mmol kobber I j odid i 20 ml trietylamin og 1 0 ml THF (som var deoksygenert ved hjelp av N2) ble omrørt ved 25 ° C under N2i en time. Det hele ble oppvarmet til 60°C i 3 timer. Bunnfallet som dannet seg ved avkjøling ble samlet ved filtrering og tørket i vakuum. Et fumaratsalt ble fremstilt i MeOH-oppløsningsmiddel og eter ble tilsatt. Tilsammen 3,0 g ble samlet ved filtrering i 2 mengder. Faststoffet ble omrørt med fortynnet NaOH og den krystallinske frie base ble samlet ved filtrering. Faststoffet ble omkrystallisert fra CH3CN hvorved man oppnådde 1,2 g krystallinsk 4-[2-hydroksy-3-[(1,1-dimetyletyl)amino]-propoksy]-3-(fenyletynyl)benzamidhydrat (4:1), med smeltepunkt 167-169°C.
Eksempel 20
a. 2- j od- 5- trifluormetylfenol
Til en rundkolbe under N2ble det tilsatt 1 4 , 2 g 0 , 296 mol natriumhydrid, 50%-ig i olje. NaOH ble vasket to ganger med heksan hvoretter 33,15 g 0,205 mol m-trifluormetylfenol i 1 liter toluen ble tilsatt. Etter fem minutter ble 51,9g 0,205 mol jod tilsatt , alt på engang, og omrøringen omrørt overnatt. Reaksj onsblandingen ble helt i 3N HC1 , eter ble tilsatt og det separerte organiske sjikt ble vasket med vann, saltoppløsning og tørket medMgSO^. Oppløsningsmidlet ble fordampet under vakuum hvorved man oppnådde 60,3 g 1 0 0%-ig utby tte 2-j od-5-trif luormetylf enol med smel tepunkt 36-38<0>C.
s 1
b . [( 2- j od- 5- trifluormetylfenoksy) metyl] oksyran 20 g 0,069 mol 2-jod-5-trifluormetylfenol ble tilsatt i porsjoner til en suspensjon av 0,07 mol NaH (fra 3,36 g 50$-ig NaH som var vasket fri for olje med heksan) i 150 ml tørr DMF under N2 • Etter at gassutviklingen ga seg ble 27 ml 0 ,34-7 mol ep ikl or hy dr in tilsatt dråpe vis ved 5 0 C . Blandingen ble oppvarmet til 60°C i 3 timer og tillatt å stå ved25°C i 16 timer. Et bunnfall ble f j ernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert til tørr tilstand i vakuum. Resten ble tatt opp i eter, vasket, med vann og sal toppløsning, tørket over ^2C03°S oppløsningsmidlet fordampet i vakuum hvorved man oppnådde 20,4 g 86$-ig utbytte [(2-jod-5-trifluormetylfenoksy)-metyl] oksyran som en olje.
c . 1 - [ ( 1 , 1- dimetyletyl) amino]- 5-[ 2- jod- 5-( trifluormetyl) fenoksy]- 2- propanolhydroklorid
En oppløsning av 1 0 , 0 g 0,029 mol [2-jod-5-trifluormetyl-f enoksy )me tyl ] oksyran og 3 0 ml 0,29 mol t-butylamin i 2 0 ml sulfolan ble oppvarmet til 90 "C i en autoklav i 2 timer. Overskytende t-butylamin ble fordampet i vakuum. Resten ble oppløst i eter, vasket med vann og saltoppløsning, tørket over K2CO5og konsentrert til tørr tilstand i vakuum. Resten ble oppløst i eter og eterisk hydrogenklorid tilsatt. Bunnfallet ble samlet ved filtrering og tørket. Man oppnådde 8,9 g 67%-ig utbytte hvitt krystal1insk 1-[(1 ,1-dimetyletyl )amino]-3-[2-jod-5-(trifluormetyl)fenoksy]-2-propanol hydroklorid med smeltepunkt 174-178° C.
d. 1-[( 1, 1- dimetyletyl) amino]- 5-[( 2- fenyletynyl)- 5-( trifluormetyl) fenoksy]- 2- propanol( E)- 2- buten
dioat ( 2:1)
En oppløsning av 7,5 g (18 mmol) 1-[(1 ,1-dimetyletyl)--amino]-3-[2-jod-5-(trifluormetyl)fenoksy]-2-propanol, 2,6 ml 23,5 mmol f enylacetylen , 0 , 063 g 0 , 09 mmol ( Pl^P^PdC^
og 0,034 g 0,179 mmol kobber I jodid i 50 ml trietylamin ble
omrørt ved 25°C i 18 timer. Ytterligere 0,3 ml 2,7 mmol fenylacetylen ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 3 timer ved 25°C. Den ble fortynnet med eter og den resulterende oppløsning vasket med vann og saltoppløsning. Eteroppløs-ningen ble tørket over K2CO3og oppløsningsmidlet fordampet i vakuum. Resten ble tatt opp i MeOH og 0,5 ekvivalent fumarsyre ble tilsatt. Eter ble tilsatt. Det ble oppnådd 6,4 g av det krystallinske salt. Dette ble omkrystallisert fra MeOH og man oppnådde 4 , 5 g 46$-ig utbytte hvitt krystallinsk 1-[(1,1-dimetyletyl)amino]-3-[(2-fenyletynyl)-5-(trifluormetyl )fenoksy]-2-propanol (E)-2-butendioat (2:1) med smeltepunkt 226-228°C.
Claims (3)
1 .
Acetylen med formelen I:
hvori
Y er alkyl, cykloalkyl, fluor, klor, brom, hydroksy, trifluormetyl, alkoksy, alkyltio, alkenyl, alkynyl, alkenyloksy, alkenyloksy, alkynyloksy, alkoksyalkyl, alkyltioalkyl, alkanoyl, alkanoyloksy, alkanoylamin, alkanoylaminalkyl, karboksamido, karboksamidoalkyl, N-alkylkarboksamido, N,N-dialkylkarboksamido, fenyl eller alkylsulfonylamin;
m er 0 , 1 , 2 eller 3:
R <1> er hydrogen eller alkanoyl;
R <2> er iso-propyl, tert-butyl, sek-butyl, fenyletyl, 2-fenyl-
-1-metyletyl, (substituert fenyl)etyl eller 2-(substituert fenyl)-1-metyletyl hvorisuibstitueringen på fenylgruppene uavhengig er en eller to fluor, klor, brom, hydroksy, metoksy, etoksy, metyltio, etyltio, karboksamido, metyl og etyl; og
R^ er alkyl, cykloalkyl, fenyl eller fenyl uavhengig substituert av en, to eller tre hydroksy, alkyl, alkoksy,
alkyltio, fluor, klor, brom, amin, alkylamin, dialkylamin, alkanoylamin, cyan, karboksdialkylaminoalkyl og trifluor metyl, og farmasøytiske akseptable syreaddisjonssalter derav.
2.
Oksyran, karakterisert ved formelen (VII):
hvori
Y er alkyl, cykloalkyl, fluor, klor, brom, hydroksy, trifluormetyl, alkoksy, alkyltio, alkenyl, alkynyl, alkenyloksy, alkeynyloksy, alkoksyalkyl, alkyltioalkyl, alkanoyl, alkanoyloksy, alkanoylamino, alkanoylaminoalkyl, karboksamido, karboksamidoalkyl, N-alkylkarboksamido, N,N-dialkyl-karboksamido, fenyl eller alkylsulfonylamino;
m er 0, 1, 2 eller 3; og
R^ er alkyl, cykloalkyl, fenyl eller fenyl uavhengig substituert av en, to eller tre hydroksy, alkyl, alkoksy, alkyltio,- fluor, klor, brom, amino, alkylamino, dialkyl-amino, diualkylamino, alkanoylamino, cyano, karboksamido, N-alkylkarboksamido, N,N-dialkylkarboksamido, N,N-dialkylaminoalkyl og trifluormetyl.
3.
Fremgangsmåte for fremstilling av et acetylen med formelen (I):
hvori
Y er alkyl, cykloalkyl, fluor, klor, brom, hydroksy, trifluormetyl, alkoksy, alkyltio, alkenyl, alkynyl, alkenyloksy, alkenyloksy, alkynyloksy, alkoksyalkyl, alkyltioalkyl, alkanoyl, alkanoyloksy, alkanoylamin, alkanoylaminalkyl, karboksamido, karboksamidoalkyl, N-alkylkarboksamido, N,N-dialkylkarboksamido, fenyl eller alkylsulfonylamin;
m er 0 , 1 , 2 eller 3:
R <1> er hydrogen eller alkanoyl;
R <2> er iso-propyl, tert-butyl, sek-butyl, fenyletyl, 2-fenyl-
-1-metyletyl, (substituert fenyl)etyl eller 2-(substituert fenyl)-1-metyletyl hvorisuibstitueringen på fenylgruppene uavhengig er en eller to fluor, klor, brom, hydroksy, metoksy, etoksy, metyltio, etyltio, karboksamido, metyl og etyl; og
R <3> er alkyl, cykloalkyl, fenyl eller fenyl uavhengig substituert av en, to eller tre hydroksy, alkyl, alkoksy, alkyltio, fluor, klor, brom, amin, alkylamin, dialkylamin, alkanoylamin, cyan, karboksdialkylaminoalkyl og trifluormetyl, og farmasøytiske akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at fremgangsmåten gjennomføres i det alt vesentlige som beskrevet i beskrivelsen og eksemplifisert i eksemplene.
4-.
Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at man fremstiller 1-[(1,1-dimetyletyl)amino]-3-[2-(fenyletynyl)fenoksy]-2-
-propanol;
,1-dimetyletyl)amino] 3-[2-(fenyletynyl)fenoksy]-2-
-propyl-2,2-dimetylpropanoat;
1-[(1-metyletyl)amino]-3-[2-(fenyletynyl)fenoksy]-2— propanol;
1-[[2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl]amino]-3-[2-(fenyletynyl) fenoksy]-2-propanol;
1 -[ 1 ,1-dimetyletyl)amino]-3-[5-metoksy-2-(fenyletynyl)fen-oxy]-2-propanol;
1 -[[2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl]amino]-3-[5-metoksy-2-(fenyletynyl )fenoksy]-2-propanol;
1 -[[2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl]amino]-3-[2-[[4-(dimetylamino )fenyl]etynyl]-5-metoksyfenoksy]-2-propanol;
N-[3-[[2-[3-[[2-(3,4-dimetyoksyfenyl)etyl]amino]-2-hydroksypropoksy] -4-metoksyfenyl]etynyl]fenyl]acetamid;
1-[[2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl]amino]-3-[5-metoksy-2-[ ( 4-
-metoksyfenyl)etynyl]fenoksy]-2-propanol;
1 -[[2-(3,4-diklkorfenyl)etyl]amino]-3-[5-metoksy-2-(fenyletynyl )fenoksy]-2-propanol;
1 -[[2-(3,4-dimetoksyfenyl)-1-metyletyl]amino]-3-[5-metoksy-
-2-(fenyletynyl)fenoksy]-2-propanol;
1 -[(1 f 1-dimetyletyl)amino]-3-[2-(4-klorfenyletynyl)fenoksy]-
-2-propanol;
1 -[( 1 » 1 -dimetyletyl)amino]-3-[2-(4-metoksyfenyletynyl)fenoksy]-2-propanol;
4-[2-[3-[(1,1-dimetyletyl)amino]-2-hydroksypropoksy]-fenyletynyl] benzonitril;
4-[[2-[3-[(3-[(1,1-dimetyletyl)amino]-2-hydroksypropoksy]-
-fenyl]etynyl]benzamid;
1-[(1.1-dimetyletyl)amino]-3-[2-[(4-dimetylaminofenyl)-etynyl]fenoksy-2-propanol;
1 -[(1 ,1-dimetyletyl)amino]-3-[2-(1-heksynyl)fenoksy]-2-
-propanol; N-[3-[[2-[3-[(1,1-dimetyletyl)amino[-2-hydroksypropoksy]-
-fenyl]etynyl]fenyl]acetamid; 4-[2-hydroksy-3-[(1,1-dimetyletyl)amino]propoksy]-3-(fenyletynyl )benzamid; og
1 -[(1 ,1-dimetyletyl)amino]-3-[(2-fenyletynyl)-5-trifluormetyl )fenoksy]-2-propanol.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/630,796 US4652584A (en) | 1984-07-13 | 1984-07-13 | Acetylenic phenoxypropanol derivatives and pharmaceutical compositions for the treatment of hypertension |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO852814L true NO852814L (no) | 1986-01-14 |
Family
ID=24528600
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO852814A NO852814L (no) | 1984-07-13 | 1985-07-12 | Acetyleniske fenoksypropanolderivater. |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4652584A (no) |
EP (1) | EP0171209B1 (no) |
KR (1) | KR860001050A (no) |
AT (1) | ATE40987T1 (no) |
AU (1) | AU580079B2 (no) |
CA (1) | CA1248135A (no) |
DE (1) | DE3568424D1 (no) |
DK (1) | DK319785A (no) |
ES (1) | ES8609211A1 (no) |
FI (1) | FI852743L (no) |
HU (1) | HUT39147A (no) |
NO (1) | NO852814L (no) |
NZ (1) | NZ212614A (no) |
ZA (1) | ZA855288B (no) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5250546A (en) * | 1984-09-28 | 1993-10-05 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Amino-alcohol derivatives and processes for their preparation |
US4663334A (en) * | 1985-12-11 | 1987-05-05 | Mcneilab, Inc. | Heteroaromatic acetylenes useful as antihypertensive agents |
US4772755A (en) * | 1987-03-19 | 1988-09-20 | Mcneilab, Inc. | 1,2-1,4 addition reaction sequence leading to disubstituted acelylenes |
DE4210332C1 (no) * | 1992-03-30 | 1993-07-15 | Gruenenthal Gmbh, 5100 Aachen, De | |
TW275614B (no) * | 1993-02-15 | 1996-05-11 | Senju Pharma Co | |
WO1995030764A1 (en) * | 1994-05-10 | 1995-11-16 | Bio-Technical Resources Lp | Formation of and dehydraton of hydroxylated diphenylacetylenes |
AU2003252140A1 (en) * | 2002-07-24 | 2004-02-09 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Acetylenic compounds useful in treating inflammatory disorders |
US7022703B2 (en) | 2003-07-24 | 2006-04-04 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Acetylenic compound useful in treating inflammatory disorders |
KR102251850B1 (ko) * | 2019-05-22 | 2021-05-12 | 울산과학기술원 | 전기분해를 위한 촉매 코팅 전극, 촉매 페이스트 조성물 및 그들의 제조방법 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL6600177A (no) * | 1966-01-07 | 1967-07-10 | ||
US4010158A (en) * | 1967-05-18 | 1977-03-01 | Boehringer Ingelheim Gmbh | 1-(2'-Ethynyl-phenoxy)-2-hydroxy-3-butylamino-propanes and salts |
IE32354B1 (en) * | 1967-05-18 | 1973-07-11 | Boehringer Sohn Ingelheim | Propanolamine derivatives |
US3914432A (en) * | 1967-12-13 | 1975-10-21 | Boehringer Sohn Ingelheim | Pharmaceutical compositions containing a 1-(cyano-phenoxy)-2-hydroxy-3-alkylamino-propane and method of use |
DE1643262C3 (de) * | 1967-12-13 | 1975-06-26 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | i-Phenoxy^-hydroxy-S-alklyaminopropane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
US3959338A (en) * | 1970-10-05 | 1976-05-25 | Boehringer Ingelheim Gmbh | 1-(Cyano-phenoxy)-2-hydroxy-3-hydroxyalkylamino-propanes and salts thereof |
DE2048838A1 (de) * | 1970-10-05 | 1972-04-06 | C H Boehnnger Sohn, 6507 Ingel heim | Neue 1 Phenoxy 2 hydroxy 3 hydroxyal kylaminopropane und Verfahren zu ihrer Her stellung |
DE2503222A1 (de) * | 1975-01-27 | 1976-07-29 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur herstellung von 1-aryl- oxy-3-n-substituierten aminopropanderivaten |
DE3171475D1 (en) * | 1980-05-31 | 1985-08-29 | Ciba Geigy Ag | Aryl-phenyl-acetylene compounds |
-
1984
- 1984-07-13 US US06/630,796 patent/US4652584A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-06-21 CA CA000484756A patent/CA1248135A/en not_active Expired
- 1985-07-01 NZ NZ212614A patent/NZ212614A/xx unknown
- 1985-07-09 ES ES545004A patent/ES8609211A1/es not_active Expired
- 1985-07-11 FI FI852743A patent/FI852743L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-07-12 AU AU44871/85A patent/AU580079B2/en not_active Ceased
- 1985-07-12 AT AT85304995T patent/ATE40987T1/de active
- 1985-07-12 ZA ZA855288A patent/ZA855288B/xx unknown
- 1985-07-12 HU HU852695A patent/HUT39147A/hu unknown
- 1985-07-12 NO NO852814A patent/NO852814L/no unknown
- 1985-07-12 DK DK319785A patent/DK319785A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-07-12 KR KR1019850004981A patent/KR860001050A/ko not_active Application Discontinuation
- 1985-07-12 EP EP85304995A patent/EP0171209B1/en not_active Expired
- 1985-07-12 DE DE8585304995T patent/DE3568424D1/de not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU4487185A (en) | 1986-01-16 |
NZ212614A (en) | 1989-01-06 |
DK319785D0 (da) | 1985-07-12 |
EP0171209A1 (en) | 1986-02-12 |
US4652584A (en) | 1987-03-24 |
ES545004A0 (es) | 1986-09-01 |
DE3568424D1 (en) | 1989-04-06 |
ATE40987T1 (de) | 1989-03-15 |
CA1248135A (en) | 1989-01-03 |
ZA855288B (en) | 1987-02-25 |
DK319785A (da) | 1986-01-14 |
EP0171209B1 (en) | 1989-03-01 |
AU580079B2 (en) | 1988-12-22 |
FI852743A0 (fi) | 1985-07-11 |
FI852743L (fi) | 1986-01-14 |
ES8609211A1 (es) | 1986-09-01 |
HUT39147A (en) | 1986-08-28 |
KR860001050A (ko) | 1986-02-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI286550B (en) | Benzophenones as inhibitors of reverse transcriptase | |
HU228509B1 (en) | Aryl sulfonamides and analogues thereof and their use in the treatment of neurodegenerative diseases | |
EP1414788A1 (en) | Naphthylurea and naphthylacetamide derivatives as vanilloid receptor 1 (vr1) antagonists | |
JP2002513387A (ja) | 選択的β▲下3▼アドレナリン作動性アゴニスト | |
EP1465623A1 (en) | Urea derivatives | |
CS197304B2 (en) | Method of producing novel 1-aryloxy- 2-hydroxy-3-alkylenamino propanes | |
CA2950072A1 (en) | Novel pyrrolidine compound and application as melanocortin receptor agonist | |
EP1697350B1 (en) | Tricyclic steroid hormone nuclear receptor modulators | |
NO852814L (no) | Acetyleniske fenoksypropanolderivater. | |
EP2964611A2 (en) | Potent and selective inhibitors of monoamine transporters; method of making; and use thereof | |
TW200804327A (en) | Preventives/remedies for urinary disturbance | |
WO2001044187A1 (fr) | Nouveaux composes tricycliques substitues | |
JP2707936B2 (ja) | β−オキソ−β−ベンゼンプロパンチオアミド誘導体 | |
JPS6040422B2 (ja) | 置換1‐アルキルチオフエニル―2,3,4,5―テトラヒドロ―1h―3―ベンズアゼピン化合物 | |
AU597319B2 (en) | Heteroaromatic acetylenes useful as antihypertensive agents | |
SK11795A3 (en) | Treatment containing 3-phenylsulfonyl-3,7-diazobicyclo /3,3,1/ nonane compounds | |
US6232337B1 (en) | Selective β3 adrenergic agonists | |
TWI283675B (en) | Substituted thiophenes, processes for their preparation, their use as medicament or diagnostic and medicament comprising them | |
JPS60158170A (ja) | エテニルフェノールインドール誘導体及びそれらの塩、これらの製造方法並びにこれらを含有する薬剤 | |
JPH0368554A (ja) | 4―フェニルメチル―1h―インドールの誘導体、それらの製造法及び中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれを含有する組成物 | |
JP2004514708A (ja) | シクロヘキシル(アルキル)プロパノールアミン、製造方法ならびにそれを含む医薬組成物 | |
US7482344B2 (en) | Tricyclic steroid hormone nuclear receptor modulators | |
JP2022055368A (ja) | ベンゾアゼピン誘導体の製造方法及びその中間体 | |
US4728666A (en) | Heteroaromatic acetylenes useful as antihypertensive agents | |
DK145225B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(3-trimethoxyphenoxy-2-hydroxy-propyl)-4-phenyl-piperazinderivater eller syreadditionssalte deraf |