DE2048838A1

DE2048838A1 - Neue 1 Phenoxy 2 hydroxy 3 hydroxyal kylaminopropane und Verfahren zu ihrer Her stellung

Info

Publication number: DE2048838A1
Application number: DE19702048838
Authority: DE
Inventors: Herbert Dr Stahle Helmut Dr Kummer Werner Dr 6507 Ingelheim Traunecker Werner Dr 6531 Munster Sarmsheim Koppe
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1970-10-05
Filing date: 1970-10-05
Publication date: 1972-04-06
Also published as: ES399868A1; DK130958B; SU419024A3; AT318569B; FI55491C; AT318567B; JPS5710097B1; CH564515A5; ES399870A1; IE35693L; ES399872A1; RO62313A; AT318566B; NO132835C; FR2110230A1; FR2110230B1; CH564516A5; RO62355A; BG18857A3; ES399869A1

Description

Oase 1/382
Dr.Ve/Ba

CH. BoehUnger Sohn, Ingelheim am Rhein

Neue l-Phenoxy^-hydroxy^-hydroxyalkylaminopropane und Verfahren

zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft racemische oder optisch aktive 1-Phenoxy-2-hydroxy-3-hydroxyalkylaminopropane und ihre Ester und Säureadditionssalze, die Verwendung dieser neuen Verbindungen als Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung. Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel

// X-OOH₂-OHOH-OH₂-HH-H₄

In dieser Formel bedeuten:

einen Rest mit der Teilformel -(CHg)_x-CN, (CHg)_x-NH₂ oder (CH₂J_x+1-OH (wobei χ Null oder eine ganze Zahl von 1-3 bedeutet); -COORe (wobei R,- Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1-4 C-Atomen bedeutet) einen Alkyl-, Alkenyloxy, Alkinyl- oder Alkinyloxyrest mit 2-5 C-Atomen

209815/1762. ORIGINAL INSPECTED

R₂ Wasserstoff, Halogen, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen, eine Alkenylgruppe mit 2-5 C-Atomen, eine Cyano- oder Nitrogruppe oder zusammen mit H-, die 3,4-Methylendioxygruppe

R, Wasserstoff, Halogen oder eine Alkyl- bzw. Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen

Rj einen geraden oder verzweigten Hydroxyalkylrest mit 3-6 C-Atomen.

Sie neuen Verbindungen können auf folgende Weise hergestellt

werden:

a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

-OCH₂-Z II

in der R, bis SL die obengenannte Bedeutung haben und Z die Gruppe -CH-CH₂ oder -CHOH-CH₂-HaI (Hai = Halogenatoa)

^No

bedeutet) mit einem Hydroxyalkylamin der allgemeinen Formel

IH₂-R₄ III

in der R^ die-obengenannte Bedeutung hat.

b) Abspaltung einer leicht entfernbaren Schutzgruppe aus Verbindungen der allgemeinen Formel

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-OCH₂-CH-CH₂-NH-R₄ IV

in der R^ bis R. die obengenannte Bedeutung haben und G eine leicht hydrolytisch abspaltbare Gruppe (beispielsweise eine Acyl-oder eine Icetalgruppe) bedeutet.

c) Einführung des Restes R₄ in ein primäres Amin der allgemeinen λ Formel

-OCH₂-CHOH-CH₂-NH₂

in der R-, bis R, die obengenannte Bedeutung haben, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Hydroxyalkyl-halogenid -*osylat oder -mesylat oder durch reduktive Alkylierung mit Wasserstoff und einem Hydroxyaldehyd bzw. Hydrozyketon.

d) Abspaltung einer Schutzgruppe aus einem tertiären Amin der Formel

Sch -OCH₀-CHOH-CH₀-N-R. VI

in der R-, bis R. die obengenannte Bedeutung haben und Sch eine leicht hydrogenolytisch oder hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppe, wie den Benzyl- oder Carbobenzoxyrest oder eine Acylgruppe, bedeutet.

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_ 4 e) Hydrolyse eines Oxazolidinone der allgemeinen Formel

-OCH₂-CH - QH₀ VII

Y"

in der R-, bis R. die obengenannte Bedeutung haben, belspiels- ^ weise mit starken Alkallen in wäßrigem oder wäßrig-alkoholl-™ schem Medium;

f) Hydrolyse oder Pyrolyse eines Harnstoffderivate der Formel

-OCH₀-CHOH-CH₀-N-C-Nr R VIII ^{2 2} \ 5 6

in der R-^ bis R. die obengenannte Bedeutung haben und R,-sowie R^ (die gleich oder verschieden sein können) Wasserstoff oder Alkylrest (vorzugsweise Alkyl), einenAriilkylrest (vorzugsweise den Benzylrest) oder einen Arylrest (vorzugsweise den Phenylrest) bedeuten, in üblicher Weise. Die Hydrolyse wird beispielsweise mit starken Basen ,w&e wäßriger KOH ausgeführt. Für die Pyrolyse gilt ebenfalls, daß sie mit guten Ausbeuten nur dann durchführbar ist, wenn keine hitzeempfindlichen Gruppen im Ausgangematerial vorhanden sind,

g) Reduktion der Oxogruppe in einer Verbindung der allgemeinen Formel

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_ 5 —

-OCH₂-X-NHR₄ IX

in der R-, bis R. die obengenannte Bedeutung gaben und X die Gruppe -CO-CH₂- oder -CHOH-CO bedeutet, z.B. mittels Aluminiumisopropylat, Natriumamalgamcoder katalytisch erregtem Wasserstoff.

Weitere Herstellungsmöglichkeiten für die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind beispielsweise dadurch gegeben, daß man Ausgangsmaterial, bei dem beisLts die l-Phenoxy-2-hydroxy-3-hydroxyalkylaminostruktur vorhanden ist, bei dem aber einer der Substituenten R^ bis R- noch fehlt bzw, erst in Form einer Vorstufe anwesend ist, durch Einführung des fehlenden Fhenylsubstituenten oder durch Umwandlung der Vorstufe des Fhenylsubstituenten in den gewünschten Substituenten R,, R₂ oder R, in die Endverbindung der Formel I überführt. So kann man z.B.

h) Verbindungen der allgemeinen Formel

A
// N^-OCH₀-CHOh-CH₀-NHR. X

R₃

in der R₂ bis R. die obengenannte Bedeutung haben und A eine nach üblichen Methoden in R₁ überführbare Gruppe wie etwa die Aldehyd- (-CHO)-Gruppe (geht durch Reduktion in -CH₂OH über), die -CONH₂ oder CH = NOH-Gruppe (gehen durch Wasserab-

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Spaltung in die Cyanogruppe über), eine Halogenalkylgruppe (geht durch Umsetzung mit Ammoniak oder Wasser in eine Aminoalkyl- bzw. Hydroxyalkylgruppe über), ein Halogenatom (geht durch Umsetzung mit Cu(I)CN und Fyridin in der Hitze in die Cyanogruppe) über , eine Nitrogruppe (geht durch Reduktion in die Aminogruppe über), eine Alkoxycarbonylgruppe (geht durch Verseifen in eine Carboxylgruppe über), eine Cyanogruppe (geht durch Reduktion in eine Aminoalkylgruppe über) oder eine Aminogruppe (geht durch Diazotieren und Erhitzen mit Kupfer (I)-Cyanid bzw. Kupfer I-Halogenid in die Cyanogruppe über) bedeutet, in Verbindungen der Formel I überführen, indem man die jeweils erforderlichen üblichen Maßnahmen (Wasserabspaltung, Austauschreaktion bzw. Reduktion, Diazotieren und Erhitzen mit einem Kupfer-I-Salz usw. anwendet .

Ferner kann man

i) Verbindungen der allgemeinen Formel

-OCH₂-CHOH-Ch₂-NHR₄ XI

in der R-,, R* und R* die obengenannte Bedeutung haben und B eine in üblicher Weise in R₂ überführbare Gruppe wie die Hydroxylgruppe (geht durch Veräthern in eine Alkoxygruppe über) oder Aldehyd- (-CHO)-Gruppe (geht durch Reduktion in CH, über) oder eine Aminogruppe (geht durch Diazotieren und Behandeln mit einem Kupfer I-Salz in CN oder Halogen über) bedeutet, oder Verbindungen der allgemeinen Formel

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-OCH₂-CHOH-Ch₂-NHR₄ XII

in der R-,, R₂ und R* die obengenannte Bedeutung haben und C eine in üblicher Welse in R, überführbare Gruppe (wie die Aldehyd-, Hydroxy- oder Jüninogruppe) bedeutet, in Verbindungen der Formel I überführen, indem man die jeweils erforderlichen Üblichen Maßnahmen (Alkylierung, Reduktion, Diazotieren und Erhitzen mit einem Kupfer I-Salz usw.) anwendet.

Zur Herstellung von solchen Verbindungen, bei denen R₂ bzw. R, ein Halogenatom bedeuten, kann man ferner

k)in Verbindungen der allgemeinen Formel

Ar-OCH₂-CHOH-CH₂-NHR₄ XIII

in der R und η die obengenannte Bedeutung haben und Ar den Rest

^Rl

oder den Rest // ν

^H2

bedeutet (wobei R, und R, bzw. E, und R₂ die obengenannte Bedeutung haben) ein Halogenatoni einführen. Dies kann beispielsweise durch Umsetzung mit einem Gemisch aus konzentriertem Wasserstoffperoxid und der betreffenden Halogenwasserstoffsäure bei erhöhter Temperatur erfolgen, jedoch nur dann, wenn das Restmolekül keine durch diese Mittel

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veränderbare Gruppe enthält.

Das für die Durchführung der Verfahren a) bis k) benötigte Ausgangematerial ist z.T. bereite bekannt, z.T. kann es nach üblichen Verfahren gewonnen werden. So lassen sich die Epoxide der Formel II leicht durch Umsetzung mit einem entsprechenden Phenol bzw. Phenolat der Formel

-OKt XIV

in der B₁ bis E, die obengenannte Bedeutung haben und Kt Wasserstoff oder ein Kation (beispielsweise ein Alkalimetallkation) bedeutet, herstellen. Die Spoxide können ihrerseits zur Herstellung weiterer Auegangsmaterialien herangezogen werden, z.B. lassen sich die Halogenhydrine der Formel II durch Umsetzung der Epoxide mit der entsprechenden Halogenwasserstoffsäure darstellen.

Amine der Formel III sind bekannt und stellen in der Mehrzahl Handelsprodukte dar. Verbindungen der Formel IV lassen sich so gewinnen, daß man ein Halogenhydrin der Formel II mit einer die Schutzgruppe G ausbildenden Verbindung (wie etwa einen Vinyläther oder Dihydropyran) umsetzt, und anschließend die erhaltene Verbindung der Formel

XS-OOH₉-OH-CH₅-HaI XV

/ ²

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in der R-, bis R~, Hal und G die obengenannte Bedeutung haben, mit einem Amin der Formel III umsetzt. Die primären Amine der Formel V lassen sich, ausgehend von Halogenhydrinen der Formel II durch Umsetzung mit Phthä.imidkalium und anschließende Spaltung des Reaktionsprodukts mit Hydrazin (sog. Gabriel-Reaktion) herstellen. Die tertiären Amine der Formel VI werden so erhalten, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Sch

Z-CH₂-N-R₄ XVI

in der R₄ und Sch die obengenannte Bedeutung haben, umsetzt. Die Oxazolidinone der Formel VII sind beispielsweise ausgehend von den Epoxiden der Formel II herstellbar, indem man letztere mit einem (aus Chlorameisensäureäthylester und einem Alkylamin der Formel III darstellbaren) Urethan der Formel

R₄-HN-C-OC₂H₅ XVII

in der R. die obenbezeichnete Bedeutung hat, umsetzt. Ein Harnstoffderivat der Formel VIII läßt sich beispielsweise nach der in Chem. Abstr. 58/S.3337 c angegebenen Methode gewinnen, indem man ein Epoxid der Formel II mit dem entsprechend substituierten Harnstoff umsetzt. Verbindungen der allgemeinen Formel IX lassen sich entweder durch Alkylierung von Verbindungen der Formel

R₂

in der R-. bis R, die obenbezeichnete Bedeutung haben, z.B. mit den entsprechenden Hydroxyalkylbromiden, oder durch Aminolyse von

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V VS-OCH₂-CO-CH₂-NH₂ XVIII

Estern der allgemeinen Formel

-OCh₂-CHOH-COOR₇ XIX

in der R-, bis R, die obengenannte Bedeutung haben und R₇ einen niederen Alkylreet bedeutet,mittelsAminen der Formel III herstellen. Sie Verbindungen der Formeln XI bis XIY enthalten bereits das fertige l-Phenoxy-2-hydro^3feydroxyalkylaminopropan-Gerü8t und lassen sich daher analog dem oben beschriebenen Verfahren a), ausgehend von dem entsprechenden Phenol, über das (durch Reaktion mit Epichlorhydrin daraus herstellbare) entsprechende 1-Phenoxy-2,3-epoxypropan durch Umsetzung mit einem Hydroxyalkylamin der Formel III darstellen.

Die erfindungsgemäötn Verbindungen besitzen ein asymmetrisches C-Atom an der CHOH-truppe und kommen daher als Racemat wie auch in Form der optischen Antipoden vor. letztere können außer durch RacMuttfntrexraung alt üblichen Hilfe säuren wie Dibenzoyl- (bsw. Dl*p-Toluyl-)D-Weineäure oder D-3-Bromeampher-8-sulfonsäure auch 4urch linseteen von optisch aktivem Ausgangsmaterial erhalten werden.

propane der allgemeinen Formel I können in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalse überführt werden. Geeignet· Sturen sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasser st off säure, Schwefelsäure, Methaneulfonsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Weinsäure oder 8-Chlortheophyllin. Auch die überführung in ihre Ester kann in üblicher Weise, z.B. anschließende Umsetzung mit Acylhalogeniden bzw. Acylanhydriden, erfolgen, Gebräuchliche Ester sind z.B. die 2-Acetate bzw. 2-Propionate.

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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren physiologisch verträgliche Säureadditionesalze haben im Tierversuch an Meerschweinchen wertvolle therapeutische, insbesondere ß-adrenolytische Eigenschaften gezeigt und können daher beispielsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefäße und zur Behandlung von Herzarinsthmien, insbesondere von Tachycardien, in der Humanmedizin eingesetzt werden. Auch die blutdrucksenkenden Eigenschaften der Verbindungen sind therapeutisch interessant. Die Verbindungen haben gegenüber bekannten ß-Rezeptorenblookern, z.B. dem l-(l-Naphthyloxy)-2-hydroxy-3-isopropylaeinopropan (Propranolol)den Vorteil beträchtlich ver- , minderter Toxizität. ™

Als wertvoll haben sich dabei insbesondere solche Verbindungen der Formel I herausgestellt, bei denen R. eine verzweigte Hydroxyalkylgruppe, vorzugsweise 1,l-Dimethyl-2-hydroxyäthylgruppe bedeutet. Falls ferner R« und R_ vorzugsweise Wasserstoff, ferner auch Alkyl und R-, vorzugsweise eine ungesättigte Gruppe wie die Äthinyl-, Nitrilo-, Allyl- oder Allyloxygruppe (insbesondere in 2-Stellung zur Propanolkette) oder auch eine Hydroxymethylgruppe ist, ergeben sich Verbindungen mit besonders günstigem Wirkungsspektrum. Als therapeutisch besonders wertvoll sei insbesondere hervorgehoben das l-(2-Äthinylphenoxy)-2-hydroxy-3-(l,l-dimethyl-2-hydroxyäthyl)-aminopropan und das g 1-(2-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-(1,l-dimethyl-2-hydroxyäthyl)-aminopropan bzw. die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze und Ester dieser Verbindungen. Besonders gut wirksam sind auch Verbindungen, bei denen der Phenylrest mit einer Cyanogruppe in 2-Stellung und gleichzeitig einer niederen Alkyl- (vorzugsweise) Methylgruppe in 5-Stellung substituiert wird; beispielsweise das l-(2-Cyano-5-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-(l»l-dimethyl-2-hydroxyäthyl) -aminopropan bzw. dessen physiologisch verträglichen Säureadditionssalze und Ester.

Die Einzeldosis der erfindungsgemäßen Substanzen liegt bei 1 - 300 mg; vorzugsweise 5 - 100 n.g (oral) bzw. 1- 20 mg (parenteral).

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Die erfindungegemäßen Wirkstoffe können in die üblichen galenischen Anwendungsformen, wie Tabletten, Dragees, Lösungen, Emulsionen, Pulver, Kapseln oder Depotformen gebracht werden, wobei zu deren Herstellung die üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie die üblichen Fertigungsmethoden herangezogen werden können. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Galciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffekts, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden.

Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Scbä-lack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffekts oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die DragÄehtille zur Erzielung eines Depoteffekts aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.

Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker, sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethyl-cellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.

Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z.B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabili-

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satoren, wie Komplexonen, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.

Die Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.

Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen der dafür vorgesehenen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombihationen mit üblichen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylen- ä glykol bzw. dessen Derivaten, herstellen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch für die Kombination mit anderen pharmakodynamisch wirksamen Stoffen wie z.B. Coronardilatatoren, Sympathicomimetica, Herzglykosiden oder Tranquilizern geeignet.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu 'beschränken:

Beispiel 1

1-(2-Oyanophenoxy)^-hydroxy^-(1.l-dimethyl-2-hydroxyäthyl)-aminopropan-hydrοChlorid - nach Verfahren a)

3-7»5 g (0,1 Mol) l-(2-Cyanophenoxy)-propylenoxid-2,3 und 8,9 g (0,1 Mol) 2-Aoino-2-methyl-l~propanol werden in 100 ml Äthanol gelöst und 2 Std. zum Sieden am Rückfluß erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand mit verd. Salzsäure versetzt. Von den unlöslichen Anteilen wird abfiltriert. Das Piltrat wird mit 2O#iger NaOH alkalisch gestellt und die sich abscheidende Base in Chloroform aufgenommen. Nach Waschen, Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels verbleibt ein kristalliner Rückstand. Durch zweimaliges Umkristallisieren aus Besigester wird die Base gereinigt. Die Base wird in Äthanol gelöst und mit ätherischer HCl als Hydrochlorid ausgefällt. Ausbeutet 9,5 g, Pp: 132 - 134⁰C.

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Beispiel 2

l-(2-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-(l-äthyl-2-hydroxy&thyl)--aminopropan-hydrochlorid - nach Verfahren a)

17,5 g (0,1 Mol) l-(2-Cyanophenoxy)-propylenoxid-2,3 und 13,3 g (0,15 Mol) 2-Amino-l-butanol werden in 100 ml Äthanol gelöst und 2 Std. zum Sieden am Rückfluß erhitzt. Nach Abdestlllieren des Lösungsmittels wird der Rückstand mit verdünnter Salzsäure versetzt. Von den unlöslichen Anteilen wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit 20£iger HaOH alkalisch gestellt und die kristallin ausfallende Base durch Absaugen isoliert. Durch ümkristallisation aus Essigester wird die Base gereinigt. Die Substanz wird in Acetonitril gelöst und mit ätherischer HCl als Hydrochlorid ausgefällt .
Ausbeute: 6,1 g, ?p: 106 - 108⁰C.

Beispiel 3

l-(2-Cyano-5-methylphenoxy)-2-hydroxy-3--(l.l~dimethyl-2-hydroxy~ äthyD-amlnoprppan-hydrochlorid - nach Verfahren a)

7,55 g (0,04 Mol) l~(2-Cyano-5-methylphenoxy)-propylenoxid-2,3 und 7,1 g (0,08 Hol) 2-Amino-2-methyl-l-propanol werden in 70 ml Äthanol gelöst und t Std. ium Sieden am RUckfluS erhitzt. Nach Abdeetillieren dee Lösungsmittels wird der Rückstand Bit Äther und verdünnter Salzeäure versetzt. Das kristallin ausfallende Hydrochlorid wird dtfcrch Absaugen isoliert. Durch ürakristallisation aus Alkohol ijnd Äther wird die Substanz gereinigt. Ausbeute: 4,5 g, Fpf 193 - 196⁰C.

Beispiel 4

1- (2-Allyloxyphenoxy )-2-hydroxy-3~ (1.1-dlme thyl-2-hydroxyäthyl) -amlnopropan-hydrochlorid - nach Verfahren a)

12,4 g (0,06 Mol) l-(2-Allyloxyphenoxy)-propylenoxid~2,3 und 10,7 g (0,12 Mol) 2-Amino-2-methyj--l-propanol werden in 80 ml Äthanol gelöst und t Std. zum Sieden am Rückfluß erhitzt. Nach Abdeetillieren des tösungsinittele wird der Rückstand mit ver-

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dünnter HCl versetzt und einmal ausgeäthert. Die HCl-Phase wird mit 2O£iger NaOH alkalisch gestellt und die sich abscheidende Base in Äther aufgenommen. Nach Waschen, Trocknen und Verdampfen des Äthers verbleibt ein kristalliner Rückstand. Durch Umkristallisiren aus Essigester und Petroläther wird die Substanz gereinigt. Die Base wird in Äthanol gelöst und mit ätherischer HCl als Hydrochlorid ausgefällt.
Ausbeute» 12 g, Pp: 76 - 79⁰C

Beispiel 5

1-(2-Äthinylphenoxy)-2-hydroxy-5-(1«l-dimethyl-2-hydroxyäthyl)- * aminopropan-hydrochlorid - nach Verfahren a)

8,65 g (0,05 Mol) 1-(2-Äthinylphenoxy)-propylenoxid-2,3 und 8,9 g (0,1 Mol) 2-Amino-2-methyl-l-propanol werden in 100 ml Äthanol gelöst und 2 Std. zum Sieden am Rückfluß erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand mit verdünnter Salzsäure versetzt und zweimal ausgeäthert. Die HCl-Phase wird mit 20%iger NaoH alkalisch gestellt und das sich abscheidende öl in Äther aufgenommen. Nach Waschen, Trocknen und Verdampfen des Äthers verbleibt ein öl als Rückstand. Durch Lösen in Äthanol und Versetzen mit ätherischer HCl wird die Substanz als Hydrochlorid zur Kristallisation gebracht. Die Reinigung erfolgt durch Umkristaliisation aus Äthanol und Äther, Ausbeute: 6,5 g ä Pp 139°-141°C.

Beispiel 6

1-(2-AllyloxYPhenoxy)-2-hydroxy-3-(2-methyl-2-hydroxyäthyl)-aminopropan-hydrochlorid - nach Verfahren a)

10,4 g (0,05 Mol) l-(2-Allyloxyphenoxy)-propylenoxid-2,3 und 11»3 g (0,15 Mol) l-Amino-propanol-2 werden in 80 ml Äthanol gelöst und 2 Std. zum Sieden am Rückfluß erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibt ein fester Rückstand. Durch zweimaliges Umkristallisieren aus Essigester und Petroläther 40⁰C wird die Substanz gereinigt. Die Base wird

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in Acetonitril gelöst und mit ätherischer HCl als Hydrochloric ausgefällt. Auebeute: 8,2 g Fp 82°-85°C.

Beispiel 7

1- (2-Allyloxyphenoxy) -2-hydrp3fy~3- (1-me thyl-Z-hydroxyätiiyilr) -amlnopropan - nach Verfahren a)

In Analogie zu Beispiel 4 wird aus l-(2-Allyloxyphenoxy)<-2,3-propylenoxid durch Aminolyse mit l-Methyl-2-hydroxyäthylamin das oben genannte Präparat gewonnen. Pp 1O5°-1O6°C (Base).

Beispiel 8

äth.yl)--aainopropan--hydro chlor id * nach Verfahren a)

Wie in Beispiel 1 wird das l-(2-Propargyloxyphenoxy)-2,3-Propylenoxid mit l,l-Dimethyl-2-hydroxy-äthylamin zum Aminoalkohol umgesetet. fp 63°-66°C.

Beispiel 9

1- (2-Proifr r gyloxyphenoxy) -2-hydroχy^^3- (1-me thyl-2~hydroxyathyl) -aainopropan - nach Verfahren a)

Die Synthese der genannten Verbindung erfolgt analog zum Beispiel 8 durch Umsetzung *on l-(2-Propargyloxyphenoxy)-2,3-propylenoxid mit l-Methyl-2-hydroxy-äthylamin. Fp 81°-84°C (Base ).

Beispiel 10

l-(2-Athinylphenoxy-2-hydroxy-3-(l-methyl-2-hydroxyäthyl)-aminopropan-hydrochlorid - nach Verfahren a)

Die obige Verbindung wird durch Aminolyse des l-(2-Äthinylphenoxy)· 2,3-propylenoxids mit l-Methyl-2-hydroxyäthylamin analog zu Beispiel 5 gewonnen. Fp 89°-91°C

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Beispiel 11

1- (2-Cyanophenoxy) -2-h.vdrox.v-3- ( 2-hydroiypr opyl) -aminopropanhydrοchlorld - nach Verfahren a)

In Analogie zu Beispiel 1 wird 1-(2-Cyanophenoxy)-2,3-propyl= enoxid mit 2-Hydroxy-propylamin umgesetzt. Pp 112°-116°C.

Beispiel 12

1-(2-Cyano-5-methylphenoxy)-2-hydroxy-5-(2-hydroxypropyl)-aminopropan-hydrοchlorid - nach Verfahren a)

l-(2-Cyano-5-methylphenoxy)-2,3-propylenoxid wird mit 2-Hydroxypropylamin unter den in Beispiel 1 genannten Bedingungen umgesetzt. Pp 143°-147°C.

Beispiel 13

1-(2-Cyanophenoxy) -^-hydroxy^-(2-methyl-2-hydroxyäthyl)-aminopropan-hydrochlorid - nach Verfahren a)

Ein Gemisch bestehend aus 0,3 g (^0,0015 Mol) l-(2-Cyanophenoxy 2-hydroxy-3-aminopropan, 5 ml Alkohol abs., 0,21 g (0,002 Mol) Soda, 30 mg KJ und 0,189 g (0,002 Mol) Propjrlenchlor hydrin werden unter Rühren 20 Stunden am Rückfluß gekocht. Schon nach kurzer Zeit zeigt das Dünnschichtchromatogramm die gewünschte Substanz, deren Bildung nach 20 Stunden beendet ist. Sie kann nach üblicher Aufarbeitung des Ansatzes durch Reinigen über eine Kieselgel-Säure rein gewonnen werden. Das Hydrochlorid wird aus der alkoholischen Lösung durch Zugabe von ätherischer HCl gefällt. Pp: 108/109°-lll°C.

Beispiel 14

1-(2-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-(2-hydroxypropyl)-aminopropanhydrochlorid- nach Verfahren b)

0,848 g (0,002 Mol) l-(2-Cyanophenoxy)-3-(2-hydroxy-propyl)-aminopropan-tetrahydropyranyläther-ojcalat werden in 10 ml In HCl gelöst und 10 Minuten im kochenden Wasserbad gerührt, abgekühlt und 2 χ ausgeäthert. Dann wird die HpO-Phase mit NaOH alkalisch

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gestellt. Das sich abscheidende öl wird in Chloroform aufgenommen. Nach Waschen, Trocknen und Verdampfen des Chloroforms Verbleiben 430 mg Rückstand. Der Rückstand wird in Acetonitril gelöst und mit ätherischer HCl das Hydrochlorid gefällt. Ausbeute: 240 mg, Pp: 108 - 111°C.

Beispiel

l-(2-Propargylphenoxy)-2-h.Ydroxy-3-(l-äthyl-2~hydroxyäthyl)-amlnopropan - nach Verfahren d)-

Eine Lösung bestehend aus 3|6 g 6--0,Ol Mol) l-(2-Propargylphenoxy)-3-[N-acetyl-(l-äthyl-2-hydroxyäthyl)-aminopropan, 30 ml Äthylalkohol und 1 g KOH werden unter Rühren 2 Std. am Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand in 25 cm⁵ In HCl gelöst. Die HCl-Phase wird 2 χ ausgeäthert, mit 2Obiger NaOH alkalisch gestellt und das sich abscheidende Ul in Äther aufgenommen. Nach Waschen, Trocknen und Verdampfen des Äthers verbleibt ein kristalliner Rückstand. Die Reinigung erfolgt durch ETmkristallisation aus Essigester und Petroläther.
Ausbeute: 21,1 g, Pp: 78 - 81⁰C.

Beispiel 16

1- (1-Allylphenoxy) -2-hydroxy-3- (1.1-dlme thyl-2-hydr oxyäthyl) -amlnopropan - nach Verfahren f )-

Eine Lösung bestehend aus 3,8 g (-0,01 Mol) N-[3-(2-Allylphenoxy). 2-hydr oxypr opyl 3-ΪΓ- (1, l-dimethyl-2-hydroxyäthyl) -N · -i sopro pylharnstoff, 20 ml Tetralin und 100 ml LiCl wird im Ölbad 1 1/2 Std auf 200⁰C erhitzt.

Nach Abkühlen des Ansatzes wird die Lösung mit Äther verdünnt und 2 χ mit je 10 ml In HCl ausgeschüttelt. Nun wird die HCl-Phase 1 χ mit Äther gewaschen und mit NaOH alkalisch gestellt. Das abgeschiedene öl wird in Äther aufgenommen. Nach Waschen, Trocknen und Verdampfen des Äthers verbleibt ein fester Rückstand. Durch Umkristallisieren ami Essigester unter Zugabe von

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Petroläther wird die Substanz gereinigt. Ausbeute; 1,3 g_t Fp: 63 - 64°C.

Beispiel 17

1- (2-Cyano-4-chlorphenoxy) -2-»hydroxy-3-.(1»l-dimethyl-2-hydr oxyäthyl-aminopropan- nach Verfahren k)

9,7 g W),037 Mol) l-(2-0yanophenoxy)-2-hydroxy-3-(l,l-dimethyl-2-hydroxyäthyl)-aainopropan, hergestellt nach Beispiel 1, werden in 75 ml konz. HCl gelöst und auf 45⁰C erwärmt. Dann werden 4,17 g (/^0,038 Mol) 30^ige HpOp-Löeung zugetropft.

ο Sie Reaktion ist stark exotherm. Die Temperatur wird auf 6b C durch Kühlung gehalten. Unter Rühren wird 1/2 Std. bei 60 bis 65⁰C gehalten. Das Ganze wird danach im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in HpO gelöst, mit Xther 2 χ ausgeschüttelt und mit 2n HaOH alkalisch gestellt. Das sich abscheidende Öl wird in Äther aufgenommen. Nach Waschen, Trocknen und Verdampfen des Xthers verbleiben 9,3 g Rückstand. Zur Reinigung wird die Substanz 2 χ aus Essigester unter Zugabe von Petroläther 40 - 60°C umkristallieiert. Ausbeute: 6,6 g, Fp: 102 - 103⁰C (Base).

Beispiel 18

1- (2-Cyanophenoxy) -^-hydroxy^- (1, l-dimethyl-2-hydroxyäthyl) -aminopropan-hydrochlorld - nach Verfahren h)

1,92 g (0,0075 Mol) l-(2-Aminophenoxy)-2-hydroxy-3-(l,l-dimethyl-2-hydroxyäthyl)-aminopropan (hergestellt durch Reduktion von 1- (2-Nitrophenoxy) ~2-hydroxy-3- (1, l-dimethyl-2-hydroxyäthyl) aminopropan, das seinerseits aus o-Nitrophenol durch Reaktion mit Bpichlorhydrin zum o-Hitrophenoxypropylenoxid-2,3 und dessen Aminolyse mittels l,l-dimethyl-2-hydroxyäthyl$ain gewonnen wurde) werden in 4 ml konz. HCl und 10 ml H«0 gelöst. Unter Kühlung auf -5 bis -10°C werden 1,035 g (0,015 Mol) NaNO₂ in 2,5 ml H₂O gelöst zugetropft. Anschließend wird 10 Minuten bei -5°C nachgerührt.

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5 g CuSO₄ . 5H₂O, 5,8 g KCN und 30 ml H₂O werden vereinigt und auf 9O°C erhitzt. In diese heiße Lösung wird die Diazonium-LöBung eingetropft. Unter starkem Schäumen scheidet sich ein zähes Öl ab. 1/2 Stunde wird bei 85 - 90⁰C nachgerührt. Der Ansatz wird im Eisbad abgekühlt, mit 20#iger NaOH alkalisch gestellt und mit Chloroform versetzt. Verharzte Anteile werden abgesaugt und das Chloroform abgetrennt. Die H₂0-Phase wird noch 2 χ mit Chloroform ausgeschüttelt. Nach Waschen, Trocknen und Verdampfen des Chloroforms verbleibt ein brauner Rückstand. Der Rückstand wird in Acetonitril gelöst und mit ätherischer HCl das Hydrochlorid gefällt.

Ausbeute: 700 mg, Fp: 129 - 132⁰C.

Beispiel 19

l-(4-Hydroxycarbonylphenoxy)~2--hydroxy-3-(l-methyl-2-hydroxyäthyl)-amlnopropan-hydrochlorid - nach Verfahren h)

6 g (0,02 Mol) 1-(4-Äthoxycarbonylphenoxy)-2-hydroxy-3-(1-methyl-2-hydroxyäthyl)-aminopropan werden mit 80 ml konz. Salzsäure versetzt und 3 Std. am Rückfluß gekocht. Nach Abdestillieren der Salzsäure wird der Rückstand mit 50 ml Wasser versetzt, mit 2n Natronlauge alkalisch gestellt und 2 χ mit Essigester ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird mit Salzsäure angesäuert und eingeengt. Der Rückstand wird mit 100 ml abs. Alkohol versetzt, zum Sieden erhitzt und die ungelöste Substanz abfiltriert. Durch Zusatz von Äther kristallisiert das Hydrochlorid aus dem Alkohol aus.

Das Hydrochlorid wird 2 χ aus Alkohol + Äther umkristallisert. Ausbeute: 3,7 g, Pp: 168 - 169⁰C

Beispiel 20

l-(3-Amlnophenoxy)-2-hydroxy-3-(l-methyl-2-hydroxyäthyl)-aminopropan) - nach Verfahren h)

10,8 g (0,040 Mol) l-(3-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-(l-methyl-2-hydroxyäthyl)-aminopropan werden in 200 ml Methanol gelöst,

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über Raney-Nickel bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Wasserstoff-Menge wird vom Katalysator abgesaugt. Nach Verdampfung des Lösungsmittels verbleibt ein fester Rückstand. Durch zweimaliges Umkristallisieren aus Essigester wird die Base gereinigt.Fp: 142 - 143⁰C.

Beispiel 21

l-(4-Aminophenoxy)-2-hydroxy-3-(l-methyl-2-hydroxyäthyl)-aminopropan-dihydrochlorld - nach Verfahren h)

10,1 g (0,037 Mol) l-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3~(l-methyl-2-hydroxyäthyl)-aminopropan werden in 200 ml Methanol gelöst, % über Raney-Nickel bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Wasserstoff-Menge wird der Katalysator abgesaugt. Das Lösungsmittel wird verdampft, der Rückstand wird 2 χ aus Acetonitril umkristallisiert. Die gereinigte Base wird dann in Äthanol gelöst und mit alkoholischer HCl das Hydrochlorid hergestellt. Das Hydrochlorid wird 2 χ aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute: 2,2 g, Fp: 196⁰C.

Beispiel 22

1-(2-Me thoxy-4-cyanophenoxy)-2-hydroxy~3-(1-methyl-2-hydroxyäthvl)-aminopropan-hvdrochlorid - nach Verfahren a) J

10 g (0,05 Mol) l-(2-Methoxy-4-cyanophenoxy)-propylenoxid-2,3 werden in 150 ml Äthanol gelöst, mit 4 g 2-Amino-l-propanol versetzt und 2 Std. zum Sieden am Rückfluß erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmiteis wird der Rückstand mit Wasser versetzt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die unlöslichen Anteile werden abfiltriert. Das Filtrat wird mit 20# Natronlauge alkalisch gestellt und 3 χ mit Essigester ausgeschüttelt. Nach Waschen, Trocknen und Verdampfung des Lösungsmittels verbleibt ein kristalliner Rückstand. Die Base wird in Äthanol gelöst und mit alkoholischer Salzsäure das Hydrochlorid hergestellt. Aus dem Äthanol wird durch Zusatz von Äther das Hydrochlorid ausgefällt. Das Hydrochlorid wird 3 x aus Äthanol und Äther umkristallisert. Ausbeute: 2,1 g, Fp: 147⁰C

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Beispiel 23

' 1-(314-Methylendioxyphenoxy)-2-hydroxy-3-(1»1-dimethyl-2-hydroxyäthyl)-aminopropan-oxalat - nach Verfahren a)

13,6 g (0,07 Mol) l-(3»4-Methylendioxy)-propylenoxid-2,3 und 8,9 g (0,1 Mol) 2-Amino-2-methyl-l-propanol werden in 200 ml Äthanol gelöst und 2 Std. zum Sieden am Rückfluß erhitzt. Nach Abdestillieren des Äthanols wird der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Salzsäure 1:1 angesäuert. Die saure Vasserphase wird 2 χ ausgeäthert. Die Wasserphase wird mit 20%iger Natronlauge alkalisch gestellt und 3 x ausgeäthert. Nach Waschen, Trocknen und Verdampfung des Äthers verbleibt ein öliger Rückstand. Der Rückstand wird in Aceton gelöst und mit Oxalsäure das Oxalat ausgefällt. Das Oxalat wird 1 χ aus Äthanol umkristallisert. Ausbeute: 4,8 g, Pp: 168⁰C.

Beispiel 24

1- (4-Hydroxycarbonylphenoxy) -^-hydroxy-^- (1 * 1-dimethyl-2-hydroxyäthyl)-amlnopropan-hydrochlorid - nach Verfahren h)

Analog zu Beispiel 19 wird aus l-(4-Äthoxycarbonylphenoxy)-3-(l,l-dimethyl-2-hydroxyäthyl)-aminopropan-hydrochlorid das im Titel genannte Hydrochlorid durch Verselfen des Esters hergestellt. Pp: 168⁰C.

Beispiel 25

1- (3-Aminophenoxy ) -2-hydroxy-3-( 1. l-dlmethyl-2-hydroxyäthyl) -amlnopropan - nach Verfahren h)

Die Synthese der Verbindung erfolgt analog Beispiel 20 durch Hydrieren des l-(3-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-(l,l-dimethyl-2-hydroxyäthyl)-aminopropans. Pp: 123 - 124⁰C (Base)

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Beispiel 26

l-(4-Afflinophenoxy)-2-hydroxy-3-(l,l-dimethyl-2-hydroxyäthyl3-aminopropan

Die Darstellung der Verbindung erfolgte analog Beispiel 20 durch Hydrieren des l-(4-Nitrophenoxy)-3-(l,l-dimethyl-2-hydroxyäthyl)-aminopropans. Pp: 93⁰G (Base).

Beispiel 27

l-(3 _y 4-Methylendioxyphenoxy)-2-hydroxy-3-(l-methyl-2-hydroxy-· äthyl)-aminopropan - nach Verfahren a) J

Die obige Verbindung wird durch Aminolyse des 1~(3,4-Methylendioxyphenoxy)-propylenoxids-2,3 mit 2-Amino-l-propanol hergestellt. Fp: HO⁰G (Base).

Beispiel 28

1- (2-Aminophenoxy )-2-hydroxy-3- (1»l-dimethyl-2-hydroxyäthyl) -aminopropan-dihydrochlorid - nach Verfahren h)

Die Synthese der Verbindung erfolgt analog zum Beispiel 21, durch Hydrieren des l-(2-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-(l»l-<iimethyl-2-hydroxyäthyl)-aminopropans. Pp: 205 - 207⁰C.

Beispiel 29 |

1-(2-Aminophenoxy)~2-hydroxy~3-(1-methyl-2-hydroxyäthyl)-aminopropan-dihydrochlorid - nach Verfahren h)

Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 21 durch Hydrieren von 1-(2-Ni trophenoxy )-2-hydroxy-3-(lfl-dime thyl-2-hydroxyäthyl )-aminopropan. Pp: 196 - 198⁰C.

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Beispiel 30

l-(2-Methoxy-4-cyajtiophenoxy)-2-hydroxy-3-(l.l-dlmethyl-2-hydroxyäthyl)-amlnopropan-?-hydrochlorid - nach Verfahren a)

Analog zu Beispiel 22 wird l-(2-Methoxy-4-cyanophenoxy)-propylenoxid-2,3 mit 2-Amino-2-methyl-l-propanol zum Aminoalkohol umgesetzt. Pp: 128 - 129⁰C.

Beispiel 31

l-(2-Methoxycarbony!phenoxy)-2-hydroxy-3-(l-methyl-2-hydroxyäthyl)-aminopropan - nach Verfahren a)

l-(2-Methoxycarbonylphenoxy)-propylenoxid-2,3 wird mit 2-Aralno-1-propanol wie in Beispiel 22 beschrieben umgesetzt. Pp: 81⁰C.

Beispiel 32

l-(2-Methoxycarbonylphenoxy)-2-hydroxy-3-(1.l-dimethyl-2-hydroxyäthyl)-aminopropan

In Analogie zu Beispiel 22 wird 1-(2-Methoxycarbonylphenoxy)-propylenoxid-2,3 mit 2-Amino-2-methyl-l-propanol umgesetzt. Pp: 96⁰C.

Beispiel 33

l-(2-Hydroxymethylphenoxy)-2-hydroxy-3-(l.l-dimethyl-2-hydroxyäthyl)-amlnopropan - nach Verfahren a)

Die Synthese erfolgt analog Beispiel 22 durch Umsetzung von 1-(2-Hydroxymethylphenoxy)-propylenoxid-2,3 mit 2-Amino-2-methyl-1-propanol. Die erhaltene Base läßt sich nur unter Zersetzung destillieren. Sie bildet kein kristallines Salz.

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Beispiel 54

1-(2-Hydroxymethylphenoxy)-2-hydroxy-3-(l-methyl-2-hydroxyäthyl)-aminopropan - nach Verfahren a)

Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 22 durch Umsetzung von 1-(2-Hydroxymethylphenoxy)-propylenoxid-2,3 mit 2-Amino-lpropanol. Die erhaltene Base läßt sich nur unter Zersetzung destillieren und "bildet kein kristallines Salz.

Beispiel 35

1-(3-Hydroxymethylphenoxy)^-hydroxy-?-(l-methyl-2-hydroxyäthyl)- ™ aminopropan - nach Verfahren a)

Die obige Verbindung wird durch Aminolyse des l-(3-Hydroxymethylphenoxy)-propylenoxids-2,3 mit 2-Amino-l-propanol wie in Beispiel 22 hergestellt. Die erhaltene Base läßt sich nur unter Zersetzung destillieren. Ein kristallines Salz konnte nicht erhalten werden.

Beispiel 36

1-(3-Hydroxymethylphenoxy)-2-hydroxy~3-(1,l-dimethyl-2-hydroxyäthyl)-aminopropan

l-(3-Hydroxymethylphenoxy)-propylenoxid-2,3 wird mit 2-Amino-2- Λ methyl-1-propanol wie in Beispiel 22 umgesetzt. Die erhaltene Base läßt sich nur unter Zersetzung destillieren. Sie bildet kein kristallines Salz.

Beispiel 57

1-(2-Cyano-6-chlorphenoxy)-2-hydroxy~5-(l-methyl-2-hydroxyäthyl)-aminopropan

Die Chlorierung des l-(2-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-(l-methyl-2-hydroxyäthyl)-aminopropans erfolgt analog zum Beispiel Pp: 141 - 143⁰C

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Beispiel 36

ί- (2-»Cyano-4-chlorphenoxy) -2-hydr oxy-3- (1-me thyl-2-hydroxyäthyl) · aminopropan - nach Verfahren k)

Die Chlorierung des l-(2-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-(l-methyl-2-hydroxyäthyl)-aminopropan8 erfolgt analog ziarn Beispiel 17. Pp: 113 - 114⁰C

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Formulierungsbeispiele:

1. Tabletten

l-(2-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3- (1,1-dimethyl-

2-hycLroxyäthyl)-aminopropan . HGl 40,0 mg

Maisstärke 164,0 mg

sek. Calciumphosphat 240,0 mg

Magneslumstearat I₁Q mg

445,0 mg

Herstellung: Die einzelnen Bestandteile werden intensiv miteinander vermischt und die Mischung in üblicher Weise granuliert. Das Granulat wird zu !Tabletten von 445 mg Gewicht ver- ä preßt, von denen jede 40 mg Wirkstoff enthält. Anstelle des in diesem Beispiel genannten Wirkstoffs können auch die Substanzen l-(2-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-(l-äthyl-2-hydroxyäthyl)_Taiainopropan . HCl und l-(2-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-(2-methyl-2-hydroxyäthyl)-aminopropan . HCl in gleicher Menge verwendet werden.

2. Gelatine-Kapseln

Der Inhalt der Kapseln eetzijsich wie folgt zusammen: l-(2-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-(1,1-dimethyl-2-hydroxyäthyl)-aminopropan . HCl 25,0 mg

Maisstärke 175,0 mg

200,0 mg I

Herstellung: Die Bestandteile des Kapselinhalts werden intensiv vermischt und 200 mg-Portionen der Mischung werden in Gelatine-Kapseln geeigneter Größe abgefüllt. Jede Kapsel enthält 25 mg des Wirkstoffs.

3. In.jektionslösung

Die Lösung wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

l-(2-Cyano-5-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-(l,l-

dimethyl-2-hydroxyäthyl)-aminop"opan . HCl 2,5 Teile

Natriumsalz der EDTA (Xthylendiainintetra-

essigsäure 0,«'! Teile

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deet. Wasser ad 100,0 Teile

Herstellung: Der Wirkstoff und das EDTA-SaIz werden in genügend Wasser gelöst und mit Wasser auf das gewünschte Volumen aufgefüllt. Die Lösung wird frei von suspendierten Partikeln filtriert und in lccm-Ampullen unter aseptischen Bedingungen abgefüllt. Zuletzt werden die Ampullen sterilisiert und verschlossen. Jede Ampulle enthält 25 mg Wirkstoff.

Anstelle des in diesem Beispiel genannten Wirkstoffs kann auch l-(2-Cyano-5-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-(2-hydroxypropyl)-aminopropan . HCl in gleicher Menge verwendet werden.

4. Depotdragees
Kern:

l-(2-Xthinylphenoxy)-2-hydroxy-3-(l,1-dimethyl-2-hydroxyäthyl)-aminopropan . HCl 25,0 g Carboxymethylcellulose (CMC) 295*0 g

Stearinsäure 20,0 g

Celluloseacetatphthalat (CAP) 4OtO R

380,0 g

Herstellung: Der Wirkstoff, die CMO und die Stearinsäure werden intensiv gemischt und die Mischung in üblicher Weise granuliert, wobei man eine Lösung des CAP in 200 ml eines Gemisches aus Äthanol/Äthylacetat verwendet. Das Granulat wird dann zu 360 mg-Kernen verpreßt, die in üblicher Weise mit einer zuckerhaltigen 5 $igen Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser überzogen werden. Jedes Dragee enthält 25 mg Wirkstoff.

5. Tabletten

l-(2-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3-(1,1-dimethyl-2-hydroxyäthyl)-aminopropan . HCl 35,0 g

2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidinopyrimido [5»4-d]-pyrimidin 75»0 g

Milchzucker 164,0 g

274,0 g

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274,0 g

Maisstärke 194,0 g

kolloidale Kieselsäure 14,0 g

Polyvinylpyrrolidon 6,0 g

Magnesiumstearat 2,0 g

lösliche Stärke 10,0 g

500,0 g

Anstelle des in diesem Beispiel genannten ß-adrenolytisch wirksamen Stoffs können auch die Substanzen l-(2-A%loxyphenoxy)-2-hydroxy-3-(l»l-dimethyl-2-hydroxyäthyl)~aminopropan . HGl und 1-(2-Propargyloxyphenoxy)-2-hydroxy-3-(l,l-dimethyl-2-hydroxy= äthyl)-aminopropan . HGl in gleicher Menge verwendet werden. Herstellung: Der Wirkstoff wird zusammen mit dem Milchzucker, der Maisstärke, der kolloidalen Kieselsäure und dem Polyvinylpyrroli&on nach intensiver Durchmischung in üblicher Weise granuliert, wobei man eine wäßrige Lösung der löslichen Stärke verwendet. Das Granulat wird mit dem Magnesiumstearat gemischt und zu 1000 Tabletten von je 500 mg Gewicht gepreßt, die je 35 mg des ersten und 75 mg des zweiten Wirkstoffs enthalten.

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Claims

" ³⁰~ 20Λ8838

Patentansprüche

1;) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

^Rl

-0OH₂-OHOH-OH₂-NH-R₄

R₁ einen Rest mit der Teilformel (0Η₂)_χ - CN, g_{x 2} oder (CHp)₊₁ - OH (wobei x= Null oder eine ganze Zahl von 1-3 bedeutet), COORc (wobei R₁- Wasserstoff oder einen

Alkylrest mit 1-4C-Atomen bedeutet), einen Alkenyl-, Alkinyl-, Alkenyloxy- oder Alkinyloxyrest mit 2-5C-Atomen

R₂ Wasserstoff, Halogen, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-4C-Atomen, eine Alkenylgruppe mit 2-5C-Atomen, eine Cyano- oder Hitrogruppe oder zusammen mit R-, die 3,4-Me thylendioxygruppe

R, Wasserstoff, Halogen oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-4C-Atoaen und

R, eine gerade oder verzweigte Hydroxyalkylgruppe mit 3-6C-Atomen bedeutet

dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

V\.- OCH₂-Z II

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in der H₁ bis R, die oben genannte Bedeutung haben und Z die Gruppe -QH-CH₂ oder -GHOH-CH₂-HaI (Hai = Halogenatom) bedeutet, mit einem Alkylamin der Formel

NH₂-R₄
umsetzt oder daß man

III

b) bei einer Verbindung der allgemeinen Formel 1

- OCH₂-CH-CH₂-NH-R₄

IV

in der R-, bis R. die oben genannte Bedeutung haben und G eine leicht hydrolytisch abspaltbare Gruppe bedeutet, die Gruppe G hydrolytisch durch Wasserstoff ersetzt, oder daß man

c) in einer Verbindung der allgemeinen Formel R-,

-OCH₂-CHOH-CH₂-NH₂

in der R., bis R* die oben genannten Bedeutungen haben, den Rest R. einführt, oder daß man

d) hei einer Verbindung der allgemeinen Formel

Sch

-0OH₂-CHOH-CH₂-N-R₄

VI

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in der R^ bis H. die oben genannte Bedeutung haben und Sch eine leicht hydrogenolytisch oder hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, die Gruppe Sch auf hydrogenolytischem oder hydrolytischem Wege durch Wasserstoff ersetzt, oder daß man

e) ein Oxazolidinon der allgemeinen Formel ^El

// V-OBH₉-OH-OH, VII '·,

Ii s

I 0 N-R. R₃ \/ ⁴

Il

in der R, bis R- die oben genannte Bedeutung haben, hydrolisiert, oder daß man

f) ein Harnstoffderivat der allgemeinen Formel

O </ \- OCH₀-CHOH-CH₀-N-C-NR^-R. VIII

in der R-, bis R, die oben genannte Bedeutung haben und R₅ sowie Rg (die gleich oder verschieden sein können) Wasserstoff oder einen Alkylrest (vorzugsweise niederes Alkyl), einen Aralkyrest (vorzugsweise den Benzylrest) oder einen Arylrest (vorzugsweise den Phenylrest) bedeuten, hydrolysiert oder pyrolysiert, oder daß man

g) in einer Verbindung der Formel

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/ \- OCH₂-X-NHR₄ IX

R₂ -*-

in der R₁ "bis R. die oben genannte Bedeutung haben und X die Gruppe -CO-CH₂- oder -CHOH-CO- bedeutet, die Oxogruppe reduziert, oder daß man

h) eine Verbindung der allgemeinen Formel \

/ \- OCH₉-CHOH-CH₉-NH-R, X

¹S

in der R₂ bis R^ die oben genannte Bedeutung haben und A eine in den Rest R₁ überführbare Gruppe bedeutet, durch Überführung von A in R₁ in eine Verbindung der Formel I umwandelt, oder daß man

i) eine Verbindung der allgemeinen Formel ^Rl

\- 0OH₅-OHOH-CH₉-NH-R, SI

& \- OCHp-CHOH-CHo-NH-R, XII

QA

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in der R-, und R, bzw. R-, und R₂ die oben genannte Bedeutung haben, B eine in R₂ Uberführbare Gruppe und C eine in R, überführbare Gruppe bedeutet, durch Überführung von B in R₂ oder von C in R, in eine Verbindung der Formel I umwandelt, oder daß man

k) in eine Verbindung der allgemeinen Formel

Ar-OCH₂-CHOH-CH₂-NH-R₄

XIII

in der R, die oben genannte Bedeutung hat und Ar den Rest

- oder den Rest

Rn

bedeutet,

(wobei R, und R- bzw. R, und R₂ die oben genannte Bedeutung haben) ein Halogenatom einführt und gewünschtenfalls die nach einem der Verfahren a) bis k) erhaltenen Verbindungen in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze oder Ester überführt.

2.) Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven l-Phenoxy-2-hydroxy-5-alkylaminopropanen der allgemeinen Formel

\- OCH₀-CHOH-CH₀-NH-R₄

in der R-, bis R₄ die oben genannte Bedeutung haben nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man von optisch

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aktivem Ausgangeaaterial ausgeht.

3.) Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man die racemischen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 durch Umsetzung mit geeigneten Hilfssäuren in ihre diastereomeren Salze überführt und letztere durch fraktionierte Kristallisation auftrennt.

4.) Verbindungen der allgemeinen Formel

- OCH₂-CHOH-CH₂-NH-R₄ I

in der R-, bis R. die oben genannten Bedeutungen haben, und deren Ester sowie Säureadditionssalze.

5.) Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen

R, * Ithinyl, Cyano, Allyloxy oder Allyl oder Hydroxymethyl

und

R₂ und R, * Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit bis zu Λ

4 C-Atomen bzw. deren Ester und Säureadditionssalze

6.) Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R, « Cyano R₂ ae Wasserstoff bzw. Methyl und

R_ s= Wasserstoff ^ bzw. deren Ester und Säureadditionssalze.

7.) l-(2-A* thinylphenoxy)-2-hydroxy-3-(l,l-dimethyl-2-hydroxy= äthyl)-aminopropan und seine Säureadditionssalze.

8.) l-(2-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-(l,l-dimethyl-2-hydroxyäthyl)-aminopropan und seine Säureadditionssalze.

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9.) l-(2-Cyano-5-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-(l,l-dimethyl-2· hydroxyäthyl)-aminopropan und seine Säureadditionssalze

10.) Pharmazeutische Präparate, enthaltend als Wirkstoff Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägeratoffen.

11.) Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend Substanzen der

allgemeinen Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze in Kombination mit anderen pharmazeutischen Wirkstoffen sowie üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.

er^>v>allgemeinen Formel I bzw. ihr\r ichen/SäWeakditionssalze.

hyjiiologisch

hode ztir feehandltmÄ von Hv|ferton r allgemeinen Formel rSazy; JJfeier ichen Sä

niittels Subst siologisch

hode zu Herzkr

und Prophylaxe ittels Substanzen de

15.) Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit üblichen galenischen Hilfs- und/oder Trägestoffen in üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen verarbeitet.

16.) Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß man Sub-

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stanzen der allgemeinen Formel I in Kombination mit anderen Wirkstoffen sowie üblichen galenischen Hills- und/ader Irägerstoffen zu üblichen pharmazeutischen Anwendungsforineii verarbeitet.

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