PL84225B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych l-fenoksy-2-hydroksy-3-hydroksyalkilo- aminopropanów, ich estrów i soli addycyjnych z kwasami. Zwiazki te wystepuja w postaci racema- tów lub optycznych antypodów.Nowym zwiazkom odpowiada wzór ogólny 1, w którym Rj oznacza wodór, chlorowiec, grupe alki¬ lowa lub alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, gru¬ pe alkenylowa o 2—5 atomach wegla, grupe ni¬ trylowa lub nitrowa, R2 oznacza wodór, chlorowiec lub grupe alkilowa wzglednie alkoksylowa o 1—4 atomach wegla i R3 oznacza prosta lub rozgalezio¬ na grupe hydroksyalkilowa o 3—6 atomach we¬ gla.NowTe zwiazki wytwarza sie wedlug wynalazku przez reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym Ri—R4 maja wyzej podane znaczenie i A oz¬ nacza chlorowiec lub grupe dwuazoniowa, z cy¬ jankiem miedziowym.Przy zamianie chlorowca na grupe nitrylowa re¬ akcje z cyjankiem mieidziawym prowadzi sie sku¬ tecznie w pirydynie na goraco, grupe dwuazoniowa wprowadza sie do pierscienia fenylowego zwiazku o wzorze 2 w znany sposób, przez dwuazowanie odpowiedniego zwiazku aminowego.Stosowane jako produkty wyjsciowe zwiazki o wzorze 2 zawieraja juz gotowy szkielet 1-feno- ksy-2-hydroksy-3-hydroksyaikiloaminopropanu i mozna je otrzymywac przez reakcje odpowiedniego fenolu z epichlorohydryna, a nastepnie przez reak- 2 cje otrzymanego l-fenoksy-2,3-epoksypropanu z hy- droksyalkiloamina.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwiazki posiadaja asymetryczny atom wegla w grupie CHOH i moga przeto wystepowac jako racematy oraz w postaci optycznych antypodów. Te ostatnie otrzymuje sie zarówno przez rozdzielenie racema- tów za pomoca znanych kwasów pomocniczych, ta¬ kich jak kwas dwubenzoilo-/ wzglednie dwu-p-to- !0 luilo-/D-winowy lub kwas D-3-bromokamforo-8- -sulfonowy, jak i przez stosowanie optycznie czyn¬ nych zwiazków wyjsciowych.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku 1-feno- ksy-2-hydroksy-3-hydroksyalkiloaminopropany o !5 wzorze ogólnym 1 mozna w znany sposób prze¬ prowadzic w fizjologicznie dopuszczalne sole addy¬ cyjne z kwasami. Odpowiednimi kwasami sa, np. kwas solny, kwas bromowodorowy, siarkowy, me- tanosulfonowy, maleinowy, octowy, szczawiowy, mlekowy, winowy lub 8-chloroteofilina. Równiez przeprowadzenie ich w estry zachodzi w znany sposób np. przez reakcje z halogenkami lub bez¬ wodnikami acylowymi. Najuzyteczniejszymi estra¬ mi sa np. 2-octan wzglednie 2-propionian.Zwiazki o wTzorze ogólnym 1 wTzglednie ich fi¬ zjologicznie dopuszczalne sole wykazuja w bada¬ niach na swinkach morskich wartosciowe wlasci¬ wosci terapeutyczne, w szczególnosci dzialanie /?- -adrenolityczne i moga byc stosowane wskutek te- go do leczenia i profilaktyki w schorzeniach na- 84225s 84225 4 czyn wiencowych serca i w arytmii serca, w szcze¬ gólnosci tachycardii, w medycynie. Równiez dzia¬ lanie obnizajace cisnienie krwi jest pod wzgledem terapeutycznym interesujace. W stosunku do zna¬ nych blokujacych ^-receptorów np. wobec l-(2- -naftyloksy)-2-hydroksy-3-izopropyloaminopropa- nu (propranololu), nowe zwiazki wykazuja znacznie mniejsza toksycznosc.Szczególnie wartosciowymi okazaly sie zwiazki o wzorze 1, w którym R4 oznacza rozgaleziona gru¬ pe hydroksyalkilowa, zwlaszcza l,l-dwumetylo-2- -hydroksyetylowa.Dawka jednostkowa zwiazków otrzymanych spo¬ sobem wedlug wynalazku wynosi 1—300 mg, zwla¬ szcza 5—100 mg (doustnie) wzglednie 1—20 mg (pozajelitowo).Eliksiry zawierajace nowa substancje czynna lub polaczenie substancji czynnych moga zawierac do¬ datkowo srodek slodzacy, jak sacharyna, cyklami- nian, gliceryna lub cukier oraz srodek polepszaja¬ cy smak np. substancje aromatyzujaca, taka jak wanilina lub ekstrakt pomaranczowy. Poza tym moga one zawierac pomocnicze srodki zawieszaja¬ ce lub zageszczajace, jak sól sodowa karboksyme- tylocelulozy, srodek zwilzajacy, np. produkty kon¬ densacji alkoholi tluszczowych z tlenkiem etylenu lub srodek konserwujacy, jak p-hydroksybenzoe- san.Roztwory injekcyjne wytwarza sie w znany spo¬ sób, z dodatkiem np. srodka konserwujacego, jak p-hydroksybenzoesan lub stabilizatora, jak kom- plekson. Tymi roztworami napelnia sie fiolki injek¬ cyjne lub ampulki.Kapsulki zawierajace substancje czynna lub sub¬ stancje czynne, wytwarza sie przez zmieszanie sub¬ stancji czynnej z obojetnymi nosnikami, jak cu¬ kier mlekowy lub sorbit. Mieszanina ta napelnia sie zelatynowe kapsulki i zamyka.Czopki wytwarza sie np. przez zmieszanie sub¬ stancji czynnej lub substancji czynnych ze znany¬ mi nosnikami, takimi jak obojetne tluszcze lub po- liglikol etylenowy wzglednie jego pochodne.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki mozna laczyc z innymi farmakodynamicznie czyn¬ nymi substancjami, jak np. ze srodkami rozszerza¬ jacymi naczynia wiencowe, srodkami pobudzaja¬ cymi uklad nerwowy wspólczulny, glikozydami na- sercowymi lub srodkami uspokajajacymi.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wyna¬ lazek, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad II. Chlorowodorek l-{2-cyjanofeno- ksy)-2-hydroksy-3-(l,l-dwumetylo-2-hydroksyety- lo)-aminopropanu. 2,3 g (0,01 mola) l-(2-aminofeno- ksy)-2-hydroksy-3-(l,l-dwumetylo-2-hydroksyety- lo)-aminopropanu rozpuszcza sie w 20 ml wody dodajac 4 ml stezonego kwasu solnego. Podczas mieszania i oziebiania wkrapla sie w temperaturze —10°C 1,4 g (0,02 mola) NaN02, rozpuszczonego w 10 ml wody. Nastepnie miesza sie jeszcze przez minut w temperaturze 10°C.Roztwór dwuazoniowy wkrapla sie w ciagu 20 minut do goracego roztworu z 5 g CuS04 • 5H20 i 5,6 g KCN w 30 ml wody, przy czym utrzymuje sie temperature 80—90°C. Nastepnie miesza sie jeszcze przez 0,5 godziny w tej temperaturze. Na¬ stepnie odciaga sie czesci zywicowate i wytrzasa z chloroformem. Faze wodna ekstrahuje sie rów¬ niez chloroformem i ekstrakty chloroformowe la- 40 45 50 55 60 Nowe substancje czynne mozna przeprowadzic w ^zaanftr*ga**nowe formy uzytkowe, takie jak ta¬ bletki, drazetki; 'roztwory, emulsje, proszki, kap¬ sulki lub preparaty o przedluzonym dzialaniu, przy czym do wytwarzania ich stosuje sie znane far¬ maceutyczne srodki pomocnicze i znane metody sporzadzania. Tabletki wytwarza sie np. przez zmieszanie substancji czynnej ze znanymi srodka¬ mi pomocniczymi np. obojetnymi rozcienczalnika¬ mi, jak weglan wapnia, fosforan wapnia lub cu¬ kier mlekowy, srodkami rozkruszajacymi, jak skro¬ bia kukurydziana lub kwas alginowy, srodkami wiazacymi, jak skrobia lub zelatyna, srodkami po¬ slizgowymi, jak stearynian magnezu lub talk i/lub srodkami powodujacymi przedluzone dzialanie, jak karboksypolimetylen, karboksymetyloceluloza, fta- lan acetylocelulozy lub polioctan winylu.Tabletki moga sie równiez skladac z kilku warstw. Drazetki wytwarza sie przez powlekanie rdzeni, otrzymywanych analogicznie jak tabletki znanymi powlokami ze srodków takich jak kolidon lub szelak, guma arabska, talk, dwutlenek tytanu lub cukier. Dla osiagniecia efektu przedluzonego dzialania lub dla unikniecia niezgodnosci rdzen moze równiez skladac sie z kilku warstw. Podob¬ nie powloka drazetek moze sie skladac z kilku warstw, dla osiagniecia przedluzonego dzialania, przy czym stosuje sie wymieniane przy tabletkach srodki pomocnicze.Przyklad I. Chlorowodorek l-(2-cyjanofeno- ksy)-2-hydroksy-3-(l,l-dwumetylo-2-hydroksyety- lo)-aminopropanu. 1,92 g (0,0075 mola) l-(2-amino- fenoksy)-2-hydroksy-3-(l,l-dwumetylo-2-hydroksy- etylo)-amiinqprqpainiu wytworzonego przez reakcje l-(2-nitrofenoksy)-2-hydroksy-3-(l,l-dwumetylo-2- -hydroksyetylo)-aminopropanu, otrzymanego przez reakcje o-nitrofenolu z epichlorohydryna i amino- lize utworzonego o-nitrofenoksypropylenu za po¬ moca 2,3-tlenku l,l-dwumetylo-2-hydroksyetyloami- ny) rozpuszcza sie w 4 ml stezonego HC1 i 10 ml wody, po czym oziebiajac do temperatury od —5° do —10°C wkrapla sie 1,035 g (0,015 mola) NaN02 rozpuszczonego w 2,5 ml wody. Nastepnie miesza sie przez 10 minut w temperaturze —5°C. g CuS04-5H20, 5,8 g KCN i 30 ml wody la¬ czy sie i ogrzewa do temperatury 90°C. Do gora¬ cego roztworu wkrapla sie roztwór dwuazoniowy i przy silnym pienieniu wydziela sie ciagliwy olej.Nastepnie miesza sie przez 0,5 godziny w tempe¬ raturze 85—90°C. Calosc oziebia sie w lazni z lo¬ dem, alkalizuje 20% NaOH i zadaje chloroformem. 40 Czesci zywicowe oddziela sie przez odciagniecie i usuwa chloroform. Faze wodna wytrzasa sie dwa razy z chloroformem. Po przemyciu, wysuszeniu i odparowaniu chloroformu, brazowa pozostalosc rozpuszcza sie w acetonie i wytraca chlorowodorek 45 za pomoca eterowego roztworu HC1. Wydajnosc: 700 mg, temperatura topnienia: 129—132°C.84225 6 czy sie, przemywa woda i suszy nad siarczanem sodu. Po oddestylowaniu chloroformu, pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu i dodaje nieco ete¬ ru naftowego (temperatura wrzenia: 40°C). Kry¬ stalizuje bezbarwna amina. Uzyskuje sie 480 mg PL PL PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych l-fenoksy-2-hydro- ksy-3-hydroksyalkiloaminopropanów o wzorze ogól¬ nym 1, w którym Ri oznacza wodór, chlorowiec, grupe alkilowa lub alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkenylowa o 2—5 atomach wegla, grupe nitrylowa lub nitrowa, R2 oznacza wodór, chlorowiec lub grupe alkilowa albo alkoksylowa o 1—4 atomach wegla i R3 oznacza prosta lub roz- czystej substancji, która topnieje w temperaturze 100—102°C. Analogicznie wytwarza sie nastepujace zwiazki o wzorze 1, w którym grupa —CN znajduje sie 5 w pozycji

2. galeziona grupe hydroksyalkilowa o 3—6 atomach wegla, w postaci racematów i optycznych antypo¬ dów, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogól¬ nym 2, w którym Ri—R3 maja wyzej podane zna¬ czenia i A oznacza chlorowiec lub grupe dwuazonio- wa podaje sie reakcji z cyjankiem miedziawym, otrzymany racemat ewentualnie rozszczepia sie na optyczne antypody i/lub otrzymany zwiazek o wzo¬ rze 1 przeprowadza w sól addycyjna z kwasem lub w ester. Ri H 5—CH3 H 5—CH3 4—Cl 4—Cl R2 H H H H H H R3 —CH(C2H5)—CH2OH —C(CH3)2—CH2OH —CH2—CHOH—CH3 —CH2—CHOH—CH3 —C(CH3)2—CH2OH —CH(CH3)—CH2OH Temperatura topnienia °C 106—108 (chlorowodorek) 193—196 (chlorowodorek) 112—116 (chlorowodorek) 143—147 (chlorowodorek) 102—103 113—114 25 3084225 0CH2-CH0H-CH2-NH-R3 Wzór 1 OCH2-CHOH-CH2-NHR3 Wzór 2 DN z-3, zam. 2541/76 Cena 10 zl PL PL PL PL