PL84226B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych l-fenoksy-2-hydroksy-3-hydroksyalki- loaminopropanów, ich estrów i soli addycyjnych z kwasami. Nowe zwiazki wystepuja w postaci ra- cematów i optycznych antypodów. 5 Nowym zwiazkom odpowiada wzór 1, w którym Rj oznacza grupe o wzorze (CH2)X-NH2, przy czym x oznacza liczbe calkowita 0—3, R2 oznacza wodór, chlorowiec, grupe alkilowa lub alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkenylowa o 2—5 atomach io wegla, grupe nitrylowa lub nitrowa, R3 oznacza wodór, chlorowiec lub grupe alkilowa wzglednie alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, R4 oznacza prosta lub rozgaleziona grupe hydroksyalkilowa o 3—6 atomachwegla. 15 Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym R2—R4 i x maja wyzej podane znaczenie.Stosowane jako produkty wyjsciowe zwiazki 20 o wzorze 2 zawieraja juz gotowy szkielet 1-feno- ksy- 2- hydroksy- 3- hydroksyalkiloaminopropanu, wskutek tego wytwarza sie je z odpowiedniego fenolu przez reakcje z epichlorohydryna i nastep¬ nie reakcje utworzonego l-fenoksy-2,3-epoksypro- 25 panu z hydroksyloalkiloamina.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku posiadaja asymetryczny wegiel w grupie CHOH i moga przeto wystepowac jako racematy, jak równiez w postaci optycznych antypodów. Te 30 ostatnie mozna otrzymac przez rozdzielenie race- matu za pomoca zwykle uzywanych kwasów po¬ mocniczych, takich jak kwas dwubenzoilo- (wzgled¬ nie dwu-p-toluilo-)D-winowy lub kwas D-3-bromo- kamforo-8-sulfonowy oraz przez stosowanie op¬ tycznie czynnych zwiazków wyjsciowych.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku 1-fe- noksy- 2-hydroksy- 3-hydroksyalkiloaminopropany o wzorze ogólnym 1 mozna w znany sposób prze¬ prowadzic w ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. Odpowiednimi kwasami sa np. kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, meta- nosulfonowy, maleinowy, octowy, szczawiowy, mle¬ kowy, winowy lub 8-chloroteofilina. Nowe zwiazki przeprowadza sie w estry w znany sposób np. przez reakcje z halogenkami lub bezwodnika¬ mi acylowymi. Szczególnie uzytecznymi estrami sa np. 2-octany wzglednie 2-propioniany.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wzglednie ich fizjo¬ logicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami wykazuja w badaniach na swinkach morskich wartosciowe wlasciwosci terapeutyczne w szcze¬ gólnosci /?-adrenolityczne i mozna je wskutek tego stosowac w leczeniu i profilaktyce schorzen na¬ czyn wiencowych serca, zwlaszcza tychocardii, w medycynie. Równiez dzialanie obnizajace cisnie¬ nie krwi czyni te zwiazki interesujacymi pod wzgledem terapeutycznym. Zwiazki te wykazuja w stosunku do znanych zwiazków blokujacych /?-receptory np. l-(l-naftyloksy)-2-hydroksy-3-izo- 84 22684.226 propyloaminopropanu (propranololu) znacznie mniejsza toksycznosc.Szczególnie wartosciowymi okazaly sie przy tym zwiazki o wzorze 1, w którym R4 oznacza rozgale¬ ziona grupe hydroksyalkilowa, zwlaszcza 1,1-dwu- 5 metylo-2-hydroksyetylowa.Dawka jednostkowa substancji, otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku, wynosi 1—300 mg, zwlaszcza 5—100 mg (doustnie) wzglednie 1—20 mg (pozajelitowo). 10 Nowe zwiazki mozna przeprowadzic w znane ga¬ lenowe formy uzytkowe, takie jak tabletki, dra¬ zetki, roztwory, emulsje, proszki, kapsulki lub pre¬ paratyko' przedluzonym dzialaniu, przy czym do wytwarzania ich stosuje sie znane farmaceutyczne 15 srodki pomocnicze i znane metody sporzadzania.Tab^el^i np. wytwarza sie przez zmieszanie sub¬ stancji czynnejv ze znanymi srodkami pomocniczy¬ mi, takimi - Jak np. obojetne rozcienczalniki, jak weglan wapnia, fosforan wapnia lub cukier mle- 20 kowy, srodki rozkruszajace, jak skrobia kukury¬ dziana lub kwas alginowy, srodki wiazace, jak skrobia lub zelatyna, srodki poslizgowe, jak stea¬ rynian magnezu lub talk i/lub srodki do spowodo¬ wania efektu przedluzonego dzialania, jak karbo- 25 ksypolimetylen, karboksymetyloceluloza, ftalan ace¬ tylocelulozy lub polioctan winylu.Tabletki moga sie skladac równiez z kilku warstw. Drazetki wytwarza sie przez powlekanie, wytworzonych analogicznie jak tabletki, rdzeni 30 stosowanymi do powlok drazetek srodkami, np. ko- lidonem lub szelakiem, guma arabska, talkiem, dwutlenkiem tytanu lub cukrem. Dla osiagniecia efektu przedluzonego dzialania lub unikniecia nie¬ zgodnosci, rdzen moze sie równiez skladac z kilku 35 warstw. Podobnie powloka drazetek dla osiagnie¬ cia przedluzonego dzialania moze sie skladac z kil¬ ku warstw, przy czym stosuje sie, wspomniane wyzej przy tabletkach, srodki pomocnicze.Eliksiry zawierajace substancje czynna lub kom- *o pozycje z substancji czynnych moga zawierac do¬ datkowo srodek slodzacy, jak sacharyna, cyklami- nian, gliceryna lub cukier oraz srodek polepszaja¬ cy smak, na przyklad substancje aromatyzujaca, jak wanilina lub ekstrakt pomaranczowy. Ponadto *5 moga zawierac srodki ulatwiajace utworzenie za¬ wiesiny lub zageszczajace, jak sól sodowa karbo- ksymetylocelulozy, srodki zwilzajace, np. produkty kondensacji alkoholi tluszczowych z tlenkiem ety¬ lenu lub srodki konserwujace, jak p-hydroksyben- 50 zoesan.Roztwory iniekcyjne wytwarza sie w znany spo¬ sób z dodatkiem np. srodka konserwujacego, jakv p-hydroksybenzoesan lub stabilizatora, jak kom- plekson. Sporzadzonymi roztworami napelnia sie 55 fiolki iniekcyjne lub ampulki.Kapsulki z substancja czynna lub z substancja¬ mi czynnymi wytwarza sie np. przez zmieszanie substancji czynnej z obojetnymi nosnikami, taki¬ mi jak cukier mlekowy lub sorbit i ta mieszanina go napelnia kapsulki zelatynowe i zamyka.Czopki wytwarza sie np. przez zmieszanie sub¬ stancji czynnej lub substancji czynnych ze znany¬ mi nosnikami, takimi jak obojetne tluszcze lub po- liglikol etylenowy wzglednie jego pochodne. ts Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna laczyc z innymi farmadynamicznie czynnymi substancjami, takimi jak np. srodki roz¬ szerzajace naczynia wiencowe, pobudzajace uklad wspólczulny, glikozydy nasercowe lub srodki uspo¬ kajajace.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wyna¬ lazek, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. l-(3-aminofenoksy)-2-hydroksy- -3-(l-metylo-2-hydroksyetylo)-aminopropan. 10,8 g (0,040 mola) l-(3-nitrofenoksy)-2-hydroksy-3-(l-me- tylo-2-hydroksyetylo)-aminopropan rozpuszcza sie w 200 ml metanolu i uwodornia w obecnosci niklu Raney'a w temperaturze pokojowej, pod normal¬ nym cisnieniem. Po pobraniu teoretycznej ilosci, odciaga sie katalizator. Po odparowaniu rozpusz¬ czalnika stala pozostalosc, przekrystalizowuje sie dwukrotnie z octanu etylu. Oczyszczona zasada topnieje w temperaturze 142—143°C.Przyklad II. Dwuchlorowodrek l-(4-aminofe- noksy)- 2-hydroksy- 3-(l-metylo-2-hydroksyetylo)- -aminopropanu. 10,1 g (0,037 mola) l-(4-nitrofeno- ksy)- 2-hydroksy- 3-(l-metylo- 2-hydroksyetylo)- -aminopropanu rozpuszcza sie w 200 ml metanolu i uwodornia w obecnosci niklu Raney'a, w tempe¬ raturze pokojowej, pod normalnym cisnieniem. Po pobraniu teoretycznej ilosci wodoru katalizator od¬ ciaga sie. Rozpuszczalnik odparowuje sie, pozosta¬ losc dwa razy przekrystalizowuje sie z acetonitry¬ lu. Oczyszczona zasade rozpuszcza sie w etanolu i wytraca chlorowodorek alkoholowym roztworem HC1. Chlorowodorek przekrystalizowuje sie dwa razy z etanolu. Wydajnosc: 2,2 g, temperatura top¬ nienia: 196°C.Przyklad III. l-(4-aminofenoksy)-2-hydro- ksy- 3-(l,l-dwumetylo -2-hydroksyetylo)-aminopro- pan. Zwiazek ten wytwarza sie analogicznie, jak: w przykladzie I, przez uwodornienie l-(4-nitrofe- noksy)- 2-hydroksy- 3-(l,l-dwumetylo-2-hydroksy- etylo)-aminopropanu. Temperatura topnienia 93°C (zasada).Przyklad IV. Dwuchlorowodorek l-(2-amino- fenoksy)- 2-hydroksy- 3-(l,l-dwumetylo- 2-hydro- ksyetylo)-aminopropanu. Zwiazek ten wytwarza sie analogicznie, jak w przykladzie II, przez uwo¬ dornienie l-(2- nitrofenoksy)- 2- hydroksy- 3-(l,l- -dwumetylo-2-hydroksyetylo)-aminopropanu. Tem¬ peratura topnienia: 205—207°C.Przyklad V. Dwuchlorowodorek l-(2-amino- fenoksy)- 2-hydroksy- 3-(l-metyló- 2-hydroksyety- lo)-aminopropanu. Zwiazek ten wytwarza sie ana¬ logicznie, jak w przykladzie II, przez uwodornie¬ nie l-(2-nitrofenoksy)-2-hydroksy-3-(l-metylo-2- -hydroksyetylo)-aminopropanu. Temperatura top¬ nienia: 196—198°C.Przyklad VI. l-(3-aminofenoksy)-2-hydroksy- -3- (1,1- dwumetylo- 2-hydroksyetylo)- aminopro- pan. Zwiazek ten wytwarza sie przez uwodornie¬ nie l-(3-rritrofenoksy)-2-hydroksy-3-(l,l-dwumety-84 226 lo-2-hydroksyetylo)-aminopropanu analogicznie, jak w przykladzie I. Temperatura topnienia: 123—124°C (zasada). PL PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe 5 Sposób wytwarzania nowych l-fenoksy-2-hydro- ksy-3-hydroksyalkiloaminopropanów o wzorze ogól¬ nym 1, w którym Rj oznacza grupe o wzorze (CH2)X-NH2, przy czym x oznacza liczbe calkowita 10 0—3, R2 oznacza wodór, chlorowiec, grupe alkilo¬ wa lub alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkenylowa o 2—5 atomach wegla, grupe nitrylo¬ wa lub nitrowa, R3 oznacza wodór, chlorowiec lub grupe alkilowa albo alkoksylowa o 1—4 atomach wegla i R4 oznacza prosta lub rozgaleziona grupe hydroksyalkilowa o 3—6 atomach wegla, w postaci racematów i optycznych antypodów, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R2—R4 i x maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie redukcji i otrzymany racemat ewentualnie roz¬ szczepia sie na optyczne antypody i/lub otrzyma¬ ny zwiazek o wzorze 1 przeprowadza w sól addy¬ cyjna z Jtwasem lub w ester. R 1 ^7V0CH2"CH0H"CH2"NH"R4 2 R3 Wzór. 1 (CH2)x-N02 j£T)^0CH2-CH0H - Ch^-NHR^ Ro ' 2 R3 Wzór 2 PL PL PL PL