PL84212B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych l-fenoksy-2-hydroksy-3-hydroksyalki- loaminopropanów, ich estrów i soli addycyjnych z kwasami. Nowe zwiazki moga wystepowac w postaci racematów i optycznych antypodów.Nowym zwiazkom odpowiada wzór ogólny 1, w którym Hal oznacza chlorowiec, Ri oznacza gru¬ pe o wzorze (CH2)X—CN, (CH2)X—NH2 lub (CH2)x+i—OH (przy czym x oznacza liczbe calko¬ wita 0—3), grupe o wzorze —COOR5 (przy czym R5 oznacza wodór lub grupe alkilowa o 1—4 ato¬ mach wegla), grupe alkenylowa, alkenyloksylowa, alkinylowa lub alkinyloksylowa o 2—5 atomach wegla, R2 oznacza wodór, chlorowiec lub grupe alkilowa lub alkosylowa o 1—4 atomach wegla i R3 oznacza prosta lub rozgaleziona grupe hydro- ksyalkilowa o 3—6 atomach wegla.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez chlorowcowanie zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym Ri—R2 maja wyzej podane znacze¬ nie.Chlorowcowanie prowadzi sie np. przez reakcje zwiazku o wzorze 2 z mieszanina stezonego nad¬ tlenku wodoru i odpowiedniego kwasu chlorow- cowodorowego w podwyzszonej temperaturze, jed¬ nakze tylko wtedy, gdy pozostala czesc czasteczki nie zawiera grupy zdolnej do zmienienia sie pod dzialaniem tego srodka.Zwiazki o wzorze 2 zawieraja juz gotowy szkie¬ let l-fenoksy-2-hydroksy-3-hydroksyalkiloamino- propanu i mozna je wytwarzac przeto przez reak¬ cje odpowiedniego fenolu z epichlorohydryna i na¬ stepnie reakcje otrzymanego l-fenoksy-2,3-epoksy- propanu z hydroksyalkiloamina.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwiazki posiadaja asymetryczny atom wegla w grupie CHOH i moga wskutek tego wystepowac zarówno w postaci racematu, jak i optycznych antypodów. Te ostatnie mozna otrzymywac przez rozdzielenie racematu za pomoca znanych kwa¬ sów pomocniczych, takich jak kwas dwubenzoilo- (wzglednie dwu-p-toluilo-)D-winowy lub kwas D-3-bromokamforo-8-sulfonowy oraz przez stoso¬ wanie optycznie czynnych zwiazków wyjsciowych.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku 1-fe- noksy-2-hydroksy-3-hydroksyalkiloaminopropany o wzorze ogólnym 1 mozna w znany sposób przepro¬ wadzic w ich fizjologicznie dopuszczalne sole ad¬ dycyjne z kwasami. Odpowiednimi kwasami sa np. kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, meta- nosulfonowy, maleinowy, octowy, szczawiowy, mle¬ kowy, winowy lub 8-chloroteofilina. Równiez w znany sposób mozna zwiazki te przeprowadzic w estry, np. przez reakcje z halogenkami lub bez- wodwnikami acylowymi. Najuzyteciziniejszymi estra¬ mi sa np. 2-octany wzglednie 2-propioniany.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wzglednie ich fi¬ zjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwa¬ sami wykazuja w badaniach na swinkach mor- skich wartosciowe wlasciwosci terapeutyczne, w 842123 szczególnosci dzialanie jff-adrenolityczne i mozna je wskutek tego stosowac np. do leczenia i pro¬ filaktyki schorzen naczyn wiencowych serca i aryt- mii serca, w szczególnosci tachycardii, w medy¬ cynie. Równiez dzialanie obnizajace cisnienie krwi powoduje, ze zwiazki te sa pod wzgledem tera¬ peutycznym interesujace. Zwiazki te, w porów¬ naniu ze znanymi zwiazkami blokujacymi ^-recep¬ tory np. wobec l-(;nadfyloksy)-2hydroksy-3-izo- propyloaminopropanu (propranololu), sa znacznie mniej toksyczne.Szczególnie wartosciowymi okazaly sie zwiazki o wzorze 1, w którym R4 oznacza rozgaleziona grupe hydroksyalkilowa, zwlaszcza 1,1-dwumetylo- -2-hydroksyetylowa.Dawka jednostkowa zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku wynosi 1—300 mg, zwja^zc^a, 5-^00 *mg (doustnie), wzglednie 1—20 mg (pozajelit owo).*¦<-¦* "Nowe substancje czynne mozna przeprowadzic w znane galenowe formy uzytkowe, jak tabletki, drazetki, roztwory, emulsje, proszki, kapsulki oraz preparaty o przedluzonym dzialaniu, przy czym do wytwarzania ich stosuje sie znane farmaceu¬ tyczne srodki pomocnicze oraz znane sposoby spo¬ rzadzania ich. Tabletki wytwarza sie np. przez zmieszanie substancji czynnej ze znanymi srodka¬ mi pomocniczymi np. obojetnymi rozcienczalnika¬ mi, jak weglan wapnia, fosforan wapnia lub cu¬ kier mlekowy, srodkami rozkruszajacymi, jak skro¬ bia kukurydziana lub kwas alginowy, srodkami wiazacymi, jak skrobia lub zelatyna, srodkami poslizgowymi, jak stearynian magnezu lub talk iAub srodkami powodujacymi osiagniecie przedlu¬ zonego dzialania, jak karboksypolimetylen, karbo- ksymetyloceluloza, ftalan acetylocelulozowy lub po¬ lioctan winylu.Tabletki moga byc wielowarstwowe. Drazetki otrzymuje sie przez powlekanie rdzeni, wytwo¬ rzonych analogicznie jak tabletki, w znany spo¬ sób, stosowanymi do powlok drazetek srodkami, takimi jak np. kolidon lub szelak, guma arabska, talk, dwutlenek tytanu lub cukier. W celu osiag¬ niecia przedluzonego dzialania oraz unikniecia nie¬ zgodnosci, rdzen moze byc równiez wielowarstwo¬ wy, podobnie jak sporzadza sie w tym samym ce¬ lu wielowarstwowe powloki, przy czym stosuje wspomniane wyzej przy tabletkach srodki pomoc¬ nicze.Eliksiry z subtancja czynna lub polaczeniem sub¬ stancji czynnych moga zawierac dodatkowo srod¬ ki slodzace, jak sacharyna, cyklaminian, gliceryna lub cukier oraz substancje polepszajace smak np. substancje aromatyzujace, jak wanilina lub eks¬ trakt pomaranczowy. Ponadto moga one zawierac pomocnicze srodki zawieszajace lub zageszczajace, jak sól sodowa karboksymetylocelulozy srodki zwil¬ zajace, np. produkty kondensacji alkoholi tluszczo¬ wych z tlenkiem etylenu lub srodki konserwujace, jak p-hydroksybenzoesan.Roztwory injekcyjne wytwarza sie w znany spo¬ sób, np. z dodatkiem srodka konserwujacego, jak p-hydroksybenzoesan lub stabilizatorów, jak kom- pleksony. Roztworami takimi napelnia sie fiolki injekcyjne lub ampulki. 4 Kapsulki z subtancja czynna lub z polaczeniem substancji czynnych, wytwarza sie, np. przez zmieszanie substancji czynnej z obojetnymi nosni¬ kami, takimi jak cukier mlekowy lub sorbit. Mie- szanina ta napelnia sie kapsulki z zelatyny i za¬ myka.Czopki wytwarza sie np. przez zmieszanie sub¬ stancji czynnej lub substancji czynnych ze zna¬ nymi nosnikami, takimi jak tluszcze obojetne lub poliglikol etylenowy ewentualnie jego pochodne.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna laczyc z innymi farmakodynamicz- nie czynnymi substancjami, takimi jak np. sub¬ stancje rozszerzajace naczynia wiencowe, pobu¬ dzajace uklad wspólczulny, glikozydy nasercowe lub srodki uspokajajace.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wyna¬ lazek, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad L l-(2-cyjano-4-chlorofenoksy)-2-hy- droksy-3-(l,l-dwumetylo-2-hydroksyetylo)-amino- propan. propan. 9,7 g (okolo 0,037 mola) i l-(2-cyjanofeno- ksy)-2-hydroksy-3-(l,l-dwumetylo-2-hydroksyetylo)- -aminopropanu rozpuszcza sie w 75 ml stezonego HC1 i ogrzewa do temperatury 45°C. Nastepnie wkrapla sie 4,17 g (okolo 0,038 mola) 30% roztwo¬ ru H2O2. Reakcja jest silnie egzotermiczna. Utrzy¬ muje sie przez oziebianie temperature 65°C. Tem- 81 perature 60—65°C utrzymuje sie podczas miesza¬ nia, przez 0,5 godziny. Nastepnie odparowuje sie w prózni do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie - w wodzie, wytrzasa 2 razy z eterem i alkalizuje 2n NaOH. Wydzielony olej rozpuszcza sie w eterze.Bo przemyciu wyisuiszeniu i odipairowamiiu elteru po¬ zostalosc wynosi 9,3 g. W celu oczyszczenia sub¬ stancje przekrystalizowuje sie 2 razy z octanu ety¬ lu z dodatkiem eteru naftowego (temperatura wrzenia 40—60°Q. Wydajnosc: 6,6 g, temperatu- 40 ra topnienia: 102—103°C (zasada).Przyklad II. l-(2-cyjano-4-chlorofenoksy)-2- -hydroksy-3-(l-metylo-2-hydroksyetylo)-aminopro- pan. Chlorowanie l-(2-cyjanofenoksy)-2-hydroksy- 45 -3-(-metylo-2-hydroksyetylo)-aminopropanu prowa¬ dzi sie analogicznie, jak w przykladzie I.Przez frakcjonowana krystalizacje otrzymuje sie dwie formy stereoizomeryczne, topniejace w tem¬ peraturze 141—143°C wzglednie 113^114°C. .» • R1 /~^-~OCH2~CHOH-CH2-NH-R3 Harn" Ro Wzór 1 R1 {TV 0CH2" CH0H-CH2-NHR3 R2 Wzór 2 DN z-3, zam. 2541/76 Cena 10 zl PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych l-fenoksy-2-hydro- 55 ksy-3-hydroksyalkiloaminopropanów, o wzorze ogól¬ nym 1, w którym Hal oznacza chlorowiec, Ri oznacza grupe o wzorach (CH2)X—CN, (CH2)X—NH2 lub (CH2)x+i—OH, przy czym x ocnaciza liczbe cal¬ kowita 0—3, grupe o wzorze —COOR5, w którym 60 R5 oznacza wodór lub grupe o 1—4 atomach we¬ gla, grupe alkenylowa, alkinylowa, alkenyloksylo- wa lub alkinyloksylowa o 2—5 atomach wegla, R2 oznacza wodór, chlorowiec lub grupe alkilowa lub alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, R3 ozna- 65 cza prosta lub rozgaleziona grupe hydroksyalkilo-84212 5 6 wa o 3—6 atomach wegla, w postaci racematów waniu, otrzymany racemat ewentualnie rozszcze- i optycznych antypodów znamienny tym, ze zwia- pia sie na optyczne antypody i/lub otrzymany zek o ogólnym wzorze 2, w którym Ri—R3 ma- zwiazek o wzorze 1 przeprowadza w sól addy- ja wyzej podane znaczenie, poddaje sie chlorowco- cyjna z kwasem lub w ester.84212 *. *"n—¦ • •• • •• PL PL PL PL PL PL