PL84396B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych l-fenoksy-2-hydroksy-3-hydroksyalki- loaminopropanów, w postaci racematów lub op¬ tycznych antypodów, ich soli addycyjnych z kwa¬ sami i estrów.Nowym zwiazkom odpowiada wzór ogólny 1, w którym R1 oznacza grupe o wzorze (CH2)X—CN, (CH2)X—NH2 lub (CH2)X+1—OH (przy czym x ozna¬ cza liczbe calkowita 0—3) lub grupe o wzorze COOR5 (przy czym R5 oznacza wodór lub grupe al¬ kilowa o 1—4 atomach wegla), R2 oznacza wodór, chlorowiec, grupe alkilowa lub alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupe nitrylowa lub razem z Rj oznaczaja grupe 3,4-metylenodwuoksylowa, R3 ozna¬ cza wodór, chlorowiec lub grupe alkilowa lub al¬ koksylowa o 1—4 atomach wegla i R4 oznacza prosta lub rozgaleziona grupe hydroksyalkilowa o 3—6 atomach wegla.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez hydrogenolize trzeciorzedowej aminy o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym Rj—R4 maja wyzej po¬ dane znaczenie i Sch oznacza latwo odszczepialna hydrogenolitycznie grupe ochronna, taka jak gru¬ pa benzylowa lub karbobenzoksylowa.. Potrzebne do przeprowadzenia sposobu wedlug wynalazku, produkty wyjsciowe sa w czesci zna¬ ne, w czesci mozna je znanymi metodami wytwo¬ rzyc. Tak wiec trzeciorzedowe aminy o wzorze 2 latwo otrzymuje sie przez reakcje odpowiedniego fenolu wzglednie fenolanu o wzorze ogólnym 3, w którym Rj—R3 maja wyzej podane znaczenie, a Kt oznacza wodór lub kation (np. kation me¬ talu alkalicznego) ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 4, w którym R4 i Sch maja wyzej podane znacze¬ nie, a Z oznacza grupe o wzorze 5 lub grupe o wzorze CHOH—CH2—Hal, w którym Hal oznacza chlorowiec.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwiazki posiadaja asymetryczny atom wegla w grupie CHOH i moga przeto wystepowac jako ra- cematy oraz w postaci optycznych antypodów. Te ostatnie poza rozdzielaniem racematów za pomoca zwykle stosowanych kwasów pomocniczych, takich jak kwas dwubenzoilo- (wzglednie dwu-p-toluilo)- -D-winowy lub kwas D-3-bromokamforo-8-sulfo- nowy, mozna równiez otrzymac przez zastosowanie optycznie czynnych zwiazków wyjsciowych.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku 1-fe- noksy-2-hydroksy-3-hydroksyalkiloaminopropany o wzorze ogólnym 1 mozna w znany sposób przepro¬ wadzic w ich fizjologicznie dopuszczalne sole ad¬ dycyjne z kwasami. Odpowiednimi kwasami sa, np. kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, me- tanosulfonowy, maleinowy, octowy, szczawiowy, mlekowy, winowy lub 8-chloroteofilina. Równiez w ich estry przeprowadza sie w znany sposób, np. przez reakcje z halogenkami lub bezwodnikami acylowymi. Uzytecznymi estrami, sa np. 2-octan wzglednie 2-propionian. 84 39684 396 3 Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wzglednie ich fiz¬ jologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasa¬ mi wykazuja w doswiadczeniach na swinkach morskich wartosciowe wlasciwosci terapeutyczne, w szczególnosci dzialanie ^-adrenolityczne i moz¬ na je przeto stosowac do leczenia i profilaktyki, np. w schorzeniach naczyn wiencowych serca i arytmii, zwlaszcza tychocardii, w medycynie.Równiez dzialanie obnizajace cisnienie krwi tych zwiazków jest pod wzgledem terapeutycznym in¬ teresujace. Zwiazki te wykazuja w stosunku do znanych zwiazków blokujacych p-receptory, np. l-(l-naftok!sy)-2-iiydroksy-3-izopropyloaminopropa- nu (propranololu) znacznie mniejsza toksycznosc.Szczególnie wartosciowymi okazaly sie przy tym zwiazki o wzorze 1, w którym R4 oznacza rozga¬ leziona grupe hydroksyalkilowa; zwlaszcza 1,1- dwumetylo-2-hydroksyetylowa. O specjalnie dob¬ rym dzialaniu sa równiez zwiazki, w których gru¬ pafenylowa jest podstawiona grupa nitrylowa w polozeniu 2 i jednoczesnie nizsza grupa alkilowa, zwlaszcza grupa metylowa w polozeniu 5, np. l-(2-,cyjano-5-metylofenoksy)-hydroksy-3-(l,l-dwu- metylo - 2 - hydroksyetylo)-aminopropart wzglednie jego fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami i estry.Dawka jednostkowa zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku wynosi 1—300 mg, zwlaszcza 5—100 mg (doustnie) wzglednie 1—20 mg (pozajelitowo).Nowe substancje czynne mozna przeprowadzic w znane galenowe formy uzytkowe, takie jak tabletki, drazetki, roztwory, emulsje, proszki, kap¬ sulki lub preparaty o przedluzonym dzialaniu, przy czym do wytwarzania ich stosuje sie zwykle uzy¬ wane farmaceutyczne srodki pomocnicze oraz zna¬ ne metody. Odpowiednio do tego tabletki wytwa¬ rza sie, np. przez zmieszanie substancji czynnej ze znanymi srodkami pomocniczymi, np. obojetny¬ mi rozcienczalnikami, jak weglan lub fosforan wapnia lub cukier mlekowy, srodkami rozkrusza- jacymi, jak skrobia kukurydziana lub kwas algi¬ nowy, srodkami wiazacymi, jak skrobia lub ze¬ latyna, srodkami poslizgowymi jak stearynian magnezu lub talk i/lub srodkami do spowodowania efektu przedluzonego dzialania, jak karboksypoli- metylen, karboksymetyloceluloza, ftalan acetyloce¬ lulozy lub polioctan winylu.Tabletki moga sie skladac "równiez z kilku warstw. Drazetki wytwarza sie przez powlekanie rdzeni, sporzadzonych analogicznie jak tabletki, srodkami zwykle stosowanymi do powlekania dra¬ zetek, np. kolidonem lub szelakiem, guma arabska, talkiem, dwutlenkiem tytanu lub cukrem. Dla osiagniecia efektu przedluzonego dzialania lub unikniecia niezgodnosci rdzen moze sie równiez skladac z kilku warstw. Podobnie, równiez i po¬ wloka drazetek dla osiagniecia efektu przedluzo¬ nego dzialania moze sie skladac z kilku warstw, przy czym stosuje sie wyzej wspomniane przy tabletkach srodki pomocnicze. 4 Eliksiry zawierajace nowe zwiazki wzglednie kompozycje substancji czynnych moga zawierac dodatkowo srodek slodzacy, taki jak sacharyna, cyklaminian, gliceryna lub cukier oraz srodek po- lepszajacy smak, jak np. srodek aromatyzujacy, np. wanilina lub ekstrakt pomaranczowy. Ponad¬ to moga one zawierac pomocnicze srodki zawiesza¬ jace lub zageszczajace, jak sól sodowa karboksy- metylocelulozy, srodek zwilzajacy, np. produkt kondensacji alkoholi tluszczowych z tlenkiem ety¬ lenu lub substancje konserwujaca, jak p-hydro- ksybenzoesan.Roztwory iniekcyjne wytwarza sie w znany spo¬ sób, np. z dodatkiem srodka konserwujacego, jak p-hydroksybenzoesan lub stabilizatora, jak kom- plekson. Roztworem takim napelnia sie fiolki inie¬ kcyjne lub ampulki.Kapsulki zawierajace substancje czynna lub po¬ laczenie substancji czynnych, wytwarza sie, np. przez zmieszanie substancji czynnej z obojetnym nosnikiem, takim jak cukier mlekowy lub sorbit.Mieszanina ta napelnia sie kapsulki zelatynowe i zamyka.Czopki wytwarza sie np. przez zmieszanie sub¬ stancji czynnej lub substancji czynnych ze zwyk¬ le stosowanymi nosnikami, takimi jak obojetne tluszcze lub glikol polietylenowy wzglednie jego pochodne.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwiazki mozna stosowac równiez w polaczeniu z in¬ nymi farmakodynamicznymi substancjami, takimi jak srodki rozszerzajace naczynia wiencowe, wy¬ wolujace efekt pobudzenia ukladu nerwowego wspólczulnego, glikozydy nasercowe lub srodki uspakajajace.Nastepujacy przyklad wyjasnia blizej wynalazek nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad. l-(2-cyjanofenoksy)-2-hydroksy-3- - tworu 3,5 g l-(2-cyjanofenoksy)-3-[N-benzylo-(l- -etylo-2-hydroksyetyló)]-aminopropanu w 50 ml alkoholu etylowego dodaje sie 1 g swiezo przygo¬ towanego niklu Raneya i zawiesine uwodornia sie podczas mieszania w temperaturze 50°C.Po pobraniu obliczonej ilosci wodoru, przepusz¬ cza sie przez zawiesine azot i odsacza katalizator.Rozpuszczalnik oddestylowuje sie i pozostalosc rozpuszcza sie w okolo 30 ml rozcienczonego kwa¬ su solnego. Faze HC1 ekstrahuje sie trzykrotnie eterem, alkalizuje 20% lugiem sodowym i wydzie¬ lony olej rozpuszcza sie w eterze. Po przemyciu, wysuszeniu i odparowaniu eteru, pozostalosc roz¬ puszcza sie w 20 ml etanolu i wytraca chlorowo¬ dorek przez dodanie eterowego roztworu kwasu solnego. Wydajnosc: 1,9 g, temperatura topnienia: 106—108°C.Analogicznie wytwarza sie nastepujace zwiazki o wzorze 1: 40 45 50 5584 396 Ri 2-CN 2-CN 2-CN 2-CN 2-CN 4-COOH 3-NH2 4-NH2 2-OCH3 3,4-0-CH2-0- 4-COOH 3-NH2 4-NH2 3,4-0-CH2-0- 2-NH2 2-NH, 2-OCH3 2-COOCH3 2-COOCH3 2-CH,OH 2-CH2OH 3-CH,OH 3-CH2OH 2-CN R2 H -CH3 H -CH3 4-Cl H H H 4-CN H H H H H 4-CN H H H H H H 4-Cl R3 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H R4 -C(CH3)2-CH2OH -C(CH3)2-CH2OH -CH2-CHOH-CH3 -CH2-CHOH-CH3 -C(CH3)2-CH2OH -CH(CH3)-CH2OH -CH(CH3)-CH2OH -CH(CH3)-CH2OH -CH(CH3)-CH2OH -C(CH3)2-CHoOH -C{CH3)2-CH2OH -C(CH3)2-CH2OH -C(CH3)2-CH2OH -CH(CH3)-CH2OH -C(CH3)2-CH2OH -CH(CH3)-CH2OH -C(CH3)2-CH2OH -CH(CH3)-CH2OH -C(CH3)2-CHOH -C(CH3)o-CH7OH -CH(CH3)-CH2OH -CH(CH3)-CH2OH -C(CH3)2-CH2OH -CH(CH3)-CH2OH 6 Temperatura topnienia °C 132—134 (chlorowodorek) 193—196 (chlorowodorek) 112—116 (chlorowodorek) 143—147^ (chlorowodorek) 102—103 168—169 (chlorowodorek) 142—143 196 (chlorowodorek) 147 (chlorowodorek) 168 (szczawian) 168 (chlorowodorek) 123—124 93 110 205—207 (dwuchlorowodorek) 196—198 (dwuchlorowodorek) 128—129 (chlorowodorek) 81 96 olej olej olej olej 113—114 PL PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych l-fenoksy-2-hydro- ksy-3-hydroksyalkiloaminopropanów o wzorze o- gólnym 1, w którym Rx oznacza grupe o wzorach (CH,)X—CN, (CH2)X—NH2 lub (CH2)X+1—OH, przy czym x oznacza liczbe calkowita 0—3 lub grupe o wzorze —COOR5, w którym R5 oznacza wodór lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R2 oznacza wodór, chlorowiec, grupe alkilowa lub al- koksylowa o 1—4 atomach wegla, grupe nitrylowa lub razem z Rx oznaczaja grupe 3,4-metylenodwu- oksylowa, R3 oznacza wodór, chlorowiec lub gru¬ pe alkilowa wzglednie alkoksylowa o 1—4 ato¬ mach wegla i R4 oznacza prosta lub rozgaleziona grupe hydroksyalkilowa o 3—6 atomach wegla, w postaci racematu i optycznych antypodów, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Rx—R4 maja wyzej podane znaczenie i Sch oznacza latwo odszczepialna hydrogenolitycznie grupe ochronna, poddaje sie hydrogenolizie i otrzy¬ many racemat ewentualnie rozszczepia sie na optyczne antypody i/lub otrzymany zwiazek o wzo¬ rze 1 przeprowadza w sól addycyjna z kwasem lub w ester.84 396 ri ^J^OCHj-CHOH-CHj-NH-R^ R2 R3 Wzór 1 R. Sch \\ | jC3~OCH?- CHOH-CH2-N-R^ R3 Wzór 2 ri R- ^3 Sch l Z-CH2-N-R/ Wzór 3 Wzór U CH - CH? N / " 0 Wzór 5 LZG Zakl. Nr 3 w Pab., zam. 1088-76, nakl. 105+20 egz. Cena 10 zt PL PL PL PL