PL84276B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych l-fenoksy-2-hydroksy-3-hydroksyalkiloami- nopropanów, ich estrów i soli addycyjnych z kwasa¬ mi. Nowe zwiazki wystepuja w postaci racemicznej lub optycznie czynnej i odpowiada im wzór ogólny 1, w którym B,t oznacza grupe o wzorze (CH2)x — CN, (CH2)X — NH2 lub (CH2)X + 1 — OH (przy czym x ozna¬ cza liczbe calkowita 0—3), grupe o wzorze —COOR5, w którym R5 oznacza wodór lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkenylowa, alkenylo- ksylowa, alMnylowa lliulb allldinylolkisyilowa o 2—5 aito^ mach wegla, R2 oznacza wodór, chlorowiec, grupe alkilowa lub alkoksylowa o 1^4 atomach wegla, grupe alkenylowa o 2—5 atomach wegla, grupe ni¬ trylowa lub nitrowa lub razem z Rt oznaczaja grupe 3,4-metylenodiwuoksyaowa, R8 oznacza wodór, chloro¬ wiec lub grupe alkilowa wzglednie alkoksylowa o 1—4 atomach wegla i R4 oznacza prosta lub roz¬ galeziona grupe hydroksyalkilowa, o 3—6 atomach wegla.Nowe zwiazki wytwarza sie wedlug wynalazku przez hydrolize zwiazku o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym R^R4 maja wyzej podane znaczenie, a G ozna¬ cza latwo hydrolitycznie odszczepialna grupe, np. grupe acylowa lub acetalowa i/lub hydrolityczne odszczepienlie girupyodforoimej z trzeciorzedowej ami¬ ny o wzorze ogólnym 3, w którym Rx—3l4 maja wy¬ zej podane znaczenie, a Sch oznacza latwo odszcze¬ pialna hydrolitycznie grupe ochronna aminy, np. gru¬ pe acylowa lub grupe o wzorze —CONR3R6, w któ- 14 rym R5 jak i Rfl sa takiie same lub rózne i oznaczaja wodór lub grupe alkilowa, zwlaszcza nizsza grupe alkilowa, grupe aralkilowa, w szczególnosci grupe benzylowa lub grupe arylowa, zwlaszcza fenylowa.Hydrolize prowadzi sie, np. za pomoca mocnych za¬ sad, jak wodny roztwór KOH.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 mozna otrzymac, przez reakcje chlOrowcohydryny z zwiazkiem two¬ rzacym grupe ochronna G, takim jak eter winylowy lub dwuhydropiran i kolejna reakcje otrzymanego zwiazku o wzorze ogólnym 4, w którym Rx—R3 i G maja wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza chloro¬ wiec z amina o wzorze H2N—R4.Trzeciorzedowa amine o wzorze 3 wytwarza sie latwo przez reakcje odpowiedniego fenolu wzgled¬ nie fenolanu o wzorze ogólnym 5, w którym Rt—R3 maja wyzej podane znaczenie, a Kt oznacza wodór lub kation (np. fcatioai metalu alkalicznego), ¦z zwiazkiem o wzorze ogólnym 6, w którym Z ozna¬ cza grupe o wzorze 7 lufo o wzorze CHOH—CH2—Hal (Hal = chlorowiec), a R4 i Sch maja podane zna¬ czenie wyzej. Ponadto, mozna pochodna moczniko¬ wa o wzorze 3, w której Sch oznacza grupe o wzo¬ rze —CONR5R6 otrzymac metoda podana w Chem.Abstraots 58, str. 3337c, przez reakcje epoksydu z od¬ powiednio podstawionym mocznikiem.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwiazki posiadaja asymetryczny atom C w grupie CHOH i wystepuja przeto w postaci racematu, jak równiez jako optyczne antypody. Te ostatnie mozna uzyskac 84 27684276 3 przez rozdzielenie racematu za pomoca zwykle sto sowanych kwasów pomocniczych, takich jak kwas dwubenzoilo^(wzglednie dwu -p-toluilo-)-D-winowy lub kwas D-3Jboxmokainfo(ro^8-sulfoinowy oraz rów¬ niez stosujac optycznie czynne zwiazki wyjsciowe.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku 1-feino- ksy-2-hydroksy-3-hydroksyaikiloammo^ o wzorze ogólnym 1 mozna przeprowadzic w znany sposób w ich fizjologicznie dopuszczalne sole addy¬ cyjne z kwasami. Odpowiednimi kwasami sa, np. kwas solny, bromowodoirowy, siarkowy, metanosul- fomowy, maleinowy, octowy, szczawiowy, mlekowy, winowy lub 8-chloroteo£ilina. Równiez w estry prze¬ prowadza sie je w znany sposób, np. przez reakcje z halogenkami lub bezwodnikami acylowymi. Uzy¬ wanymi estrami sa, np. 2-octan wzglednie 2-propio- nian. , ' Zwiazki o wzorze' ogólnym 1 wzglednie dch fizjolo¬ gicznie dopuszczalne sole addycyjne z 'kwasami wy¬ kazuja w badaniach na swinkach morskich warto¬ sciowe wlasciwosci terapeutyczne, w szczególnosc1! dzialanie /7-adrenolityczne i moga przeto znalezc za¬ stosowanie w leczeniu lulb profilaktyce schorzen na¬ czyn wiencowych serca i arytmii serca, zwlaszcza tychocardii, w medycynie. Równiez wlasciwosc ob¬ nizania cisnienia krwi przez te zwiazki jest pod wzgledem terapeutycznym interesujaca. Nowe zwiaz¬ ki wykazuja w stosunku do znanych substancji blo¬ kujacych ^-receptory, np. wobec l-(l-naftoksy)-2- -hydroksy-3-izopropyloaminoipropainu (propranololu), znacznie zmniejszona toksycznosc.Wartosciowymi przy tym okazaly sie w szczegól¬ nosci takie zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym R4 oznacza rozgaleziona grupe hydroksyalkilowa, zwlaszcza grupe l^dwunietylo-2-hydax)iksyetylowa.Gdy Rj i R8 oznaczaja zwlaszcza wodór, jak i rów¬ niez grupe alkilowa, a Rj oznacza nienasycona gru- pe, taka jak grupa etynylowa, nitrylowa, alllilowa lub alliloksylowa (w szczególnosci w polozeniu 2 lancucha propanolowego) lulb równiez grupe hydro- ksymetylowa, to okazuje sie, ze zwiazki te odzna¬ czaja siie szczególnie korzystnym zakresem dzialania, szczególnie wantosctiowymii terapeutycznie. sa l-t&r -etynylofendksy)-2-hy^ droksyetylo)-aiminopropan i l^(2-cyjanofenoksy)-2- -hydroksy-3-(1,1- nopropan wzglednie ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami oraz esitry. Szczególnie czynnymi sa.równiez zwiazki, w których grupa fe- nylowa jest podstawiona w polozeniu 2 grupa ni- ^ trylowa d równoczesnie w polozeniu 5 nizsza grupa alkilowa, zwlaszcza metylowa, np. l-(2-cyjano-5-me- tylofenoksy)-2-hydroksy-3- (l,l-«diwumetyk)-2^hydiro- ksyetylo)-aminopropan wzglednie jego fiiizjologjicznlie dcjpiiszczailne sole addycyjne z kwasami i estry.Dawka jednostkowa otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku zwiazków wynosi 1—300 mg, zwlaszcza 5—100 mg (doustnie), wzglednie 1—20 mg (pozajelitowo).Nowe zwiazki mozna stosowac w powszechnie znanych galenowych formach uzytkowych, takich jak tabletki, dmazeUki, 'roztwory, emulsje, proszki* kapsulki lub formy o przedluzonym dzialaniu, przy czym formy te wytwarza sie znanymi sposobami, stosujac powszechnie znane farmaceutyczne srodki 4 pomocnicze. Np. tabletki wytwarza sie przez zmie¬ szanie substancji czynnej z znanymi srodkami po¬ mocniczymi, np. obojetnymi rozcienczalnikami, ta¬ kimi jak weglan wapnia, fosforan wapnia lub cu- kier mlekowy, srodkami' rozkniszajacymi, jak skro¬ bia kukurydizaana lulb kwais alginowy, srodkami wia¬ zacymi, jak skrobia lulb zelatyna, srodkami nadaja- cymd poslizga jak slearyniiain magnezu lub talk i/kub srodkami powodujacymi przedluzone dzialanie, ta- kiimd jak karboksypolimetylen, karboksymetylocelu- loza, ftalan acetylocelulozy lub polioctan winylu.Tabletki moga skladac sie równiez z kilku warstw.Odpowiednio mozna wytwarzac drazetki przez po¬ wlekanie rdzeni sporzadzonych analogicznie, jak ta¬ bletki, zwykle stosowanymi powlokami, np. z koli- donu lub szelaku, gumy arabskiej, talku, dwutlenku tytanu lub cukru. Dla osiagniecia efektu przedluzo¬ nego dzialania lub dla unikniecia niezgodnosci rdzen moze sie równiez skladac z kilku warstw. Podobnie dla osiagniecia efektu przedluzonego dzialania po¬ wloka drazetki moze sie skladac z kilku warstw, przy czym mozna stosowac wspomniane wyzej przy tabletkach srodki pomocnicze.Eliksiry zawierajace nowe substancje czynne wzglednie polaczenie substancji czynnych, moga za¬ wierac dodatkowo srodki slodzace, jak sacharyna, cytklaminiain, gliceryna liulb culkier oraz srodki popra¬ wiajace smak, np. substancje aromatyzujace, jak wanilina lub ekstrakt pomaranczowy. Ponadto moga one zawierac pomocnicze srodki zawieszajace lub za¬ geszczajace, jak sól sodowa karboksymetyiocelulozy, srodki zwilzajace, np. produkty kondensacji alkoho¬ li tluszczowych z tlenkiem etylenu lub substancje 'konserwujace, jak p-hydroksybenzoesan!.Roztwory injekcyjne wytwarza sie w znany spo¬ sób, np. z dodatkiem srodków konserwujacych, jak p-hyKiroksyfoenzoesan lub sbabilizatorów, jak kom- pleksony. Roztworami tymi napelnia sie fiolki injek¬ cyjne jak ampulki. Kapsulki sporzadza sie, np. przez napelnianie kapsulek zelatynowych sulbstamcija czyn¬ na zmieszana z obojetnymi nosnikami, takimi jak cukier mlekowy lub sorbit i zakapslowanie. Czopki wytwarza sie np. przez zmieszanie substancji czyn¬ nej lub polaczonych substancji czynnych zwykle sto¬ sowanymi nosnikami, takimi jak obojetne tluszcze lub poliglikol etylenowy wzglednie- jego pochodne* Otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwiazki mozna laczyc z innymi czynnymi farmakodynamicz- nie substancjami, takimi jak substancje rozszerza¬ jace - naczynia wiencowe, dzialajace na nerwowy uklad wspólczulny, glikozydy nasercowe lub substan¬ cje o dzialaniu uspokajajacym. Nastepujace 'przykla¬ dy wyjasniaja blizej wynalazek nie ograniczajac jego zakresu.? Przyklad I. Chlorowodorek l-(2-cyjanofeno^ ksy)-2-hydroksy-3--(2-hydi,oksypropylo) -aminopropa- nu. 0,848 g (0,002 mola) szczawianu eteru l-(2-cyja- nofenoksy)-3^(2-hydroksypropylo)-aminopropylowo- tetrahydropiranylowego rozpuszcza sie w 10 ml In -go HO i miesza przez 10 minut we wrzacej lazni, ozie¬ bia i dwa razy ekstrahuje eterem. Nastepnie alkali- zuje sie faza*wodna za pomoca NaOH. Wydzielajacy sie olej rozpuszcza sie w chloroformie. Po przemy¬ ciu, wysuszeniu i odparowaniu chloroformu otrzy- &$ muje sie 430 mg pozostalosci, która rozpuszcza sie w84274 acetondtrylu i wytraca eterowym rozworem HQL chlorowodorek. Wydajnosc; 240 mag, temperatura top¬ nienia: 108—1H°C.Przyklad II. M2-propaa^lafienofe^ ksy-3-(i^tylo-2-hydiroksye^lo)-an^ Roz¬ twór, skladajacy sie. z 3,6 g (0,01 mola) lH(2-propar- gilofenoksy)-3- [N-ace1ylo-'(l-etyio-2-fo^ - -2-hyó^oksyairjiiiruopropajnoi, 30 ml alkoholu etylowe¬ go i 1 g KOH ogrzewa sie podczas mieszania do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 2 godziny. Roz¬ puszczalnik oddestylowuje sie i pozostalosc rozpusz¬ cza sie w 25 cms In HC1. Faze HC1 ekstrahuje sde dwa razy eterem, alkalizuje 20% NaOH i wydzielo^ ny olej rozpuszcza w eterze. Po przemyciu, wysusze¬ niu która oczyszcza sie przez iw^eko^talizowanie z oc¬ tanu etylu i eteru naftowego. Wydajnosc 21,1 g, tem¬ peratura topnienia: 78—81°C (zasada).Przyklad III. l-i(2^allilofenoksy)-2-hydroksy- -3-(1,1-dwu!metylo-2-hydroksyetylo) -aminopropan.Roztwór skladajacy sie z 3,8 g N-[3-,.(2-alMlofenoksy)- -2-hydrbksypropylo]-N- etylo)-N'-izopropylo-nxKrznika w 20 ml.alkoholowe¬ go lugu potasowego ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 2 godziny. Rozpuszczalnik usuwa sie w prózna i do pozostalosci dodaje sie 2n kwas solny az do wyraznie kwasnej reakcji. Faze HC1 przemywa sie raz eterem i alkalizuje lugiem so¬ dowym. Wydzielony olej rozpuszcza sie w eterze.Po przemyciu, wysuszeni i Odparowaniu eteru, stala pozostalosc, oczyszcza sie przez _ przekarstalizowanie z eteru naftowegio, Wydajnosc: 1,5 g, temperatura topnienia' 64°G.Analogicznie do poprzednich przykladów wytwa¬ rza sie nastepujace zwiazlu o wzorce; Ir - ¦ ": --CH(CH3)^CH2OH Temperatura topnienia. CC 132—134 (chlorowodorek) 106—108 (chlorowodorek) 193—196 (chlorowodorek) 76—79 (chlorowodorek) 139—141 (chlorowodorek) 82—85 (chlorowodorek) 105^106 63—66 (chlorowodorek) 81—84 89—91 (chlorowodorek) 143—147 (chlorowodorek) 102^-103 168—169 (chlorowodorek) 142—143 (chlorowodorek) 196 (chlorowodorek) 147 (chlorowodorek) 168 (szczawian) 168 (chlorowodorek) 123—124 93' 110 205—207 (dwuchlorowodorek) 196—198 (dwuchlorowodorek) 128—129 (chlorowodorek) 81 96 olej olej olej olej 113—11484 276 8 nie i G oznacza latwo hydrolitycznie odszczepialna grupe i/lufo trzeciorzedowa gmine owzorze ogólnym 3, w którym Rt—R4 maja wyzej podane znaczenie i Sch oznacza laitwo hydrolitycznie odszczepialna grupe ochronna aminy, taka jak grupa acylowa lub grupa o wizorze —CONRffRff, przy czym R5 i R6 sa takie same lub rózne i oznaczaja wodór lub grupe alkilo¬ wa, zwlaszcza nizsza girupe alkilowa, grupe arakilo- wa, zwlaszcza grupe benzylowa lub grupe arylowa, zwlaszcza grupe fenyIowa, poddaje sie hydrolizie i otrzymany raoemat ewentualnie rozdziela sie na optyczne antypody i/lub 0'trzymany zwiazek o wzo¬ rze 1 przeprowadza w sól addycyjna z kwasem lub w ester. 0CH2-CH0H-CH2-NH-R4 Wzór 1 R £ OCH2-CH-CH2-Hal R- OG Wzór 4 R I ^^-XH2-CH-CH2-NH-RA 2 R, 06 Wzór 2 R-.Ro OKt Wzór R CH0H-CH2-N-RA Sch Wzór 3 Sch i 1 Z-CH2-N-R4 Wzór 6 -CH-CH9 V Wzór 7 PZG Bydfr, zam. 1643/76, nakl. 110+20 Cena 10 zl PL PL PL PL

Claims (4)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych 1. l-fenoksy-2-hydro- ksy-3jhydrotosyalkUoam.mopirop o wzorze ogól¬ nym 1, w którym Rt oznacza grupe o wzorach (CH2)X—CN, (CH2)x—NH2 lub (CH2)x +1—OH, w któ¬ rych x oznacza liczbe calkowita 0—3, grupe o wzo¬ rze —COOR5, w którym R5 oznacza wodór luib gru¬ pe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkenylo- wa, alkinylowa, alkenyHoksylowa lub alkinyloksylo- wa o 2—5 atomach wegla, R2 oznacza wodór, chlo¬ rowiec, grupe alkilowa lub alkoksylowa o 1—4 ato¬ mach wegla, grupe alkenylowa o 2—5 aitomach we¬ gla, grupe nitrylowa lub R2 razem z Rt oznacza gru¬ pe 3,4-metylenodwuoksylowa, R3 oznacza wodór, chlorowiec lub grupe alkilowa albo alkoksylowa o 1—j4 aitornach wegla i R4 oznacza prosta lub roz¬ galeziona grupe hydroksyalkilowa o 3—6 atomach wegla w postaci racemaitów lub optycznych antypo¬ dów, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogól¬ nym 2, w którym Rt—R4 maja wyzej podane znacze- Ri 2—CN 2—CN 2—CN 2-0—CH2—CH=CH2 2—C=CH 2—O—CH2—CH=CH2 2—O—CH2—CH=CH2 2—CH2^C=CH 2—CH2—C=CH 2—C=CH 2—CN 2—CN 4—COOH 3—NH2 4—NH2 2—OCH3 3,4—O^CH2—O— 4—COOH 3—NH2 4—NH2 3,4—0-CH2—O— 2—NH2 2^NH2

2. -OCH3 2—COOCH8 2—COOCH3 2—CH2OH 2—CH2OH 3—CH2OH

3. —CH2OH 2—CN R2 H H 5—CH3 H H H H H H H 5-CH3

4. -^ai H H H 4—CN. H H H H H 4—CN H H H H H H 4^C1 Rs H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H ; H H Rv —C(CH3)2—CH2OH —CH(CjHg)—CH2OH —C(CH3)—CH2OH —0(CH3)2—Cg,OH ;;;: —0(CH3)2—CH2OH —CH2—CHOH—CH3 —CH(CH3)—CH2OH —C(CH3)2—CH2OH —CH(CH3)—CH2OH —CH(CH3)—CH2OH —CH2-^CHOH—CH8 —C(CH3)2—CH^H —CH(CH3)—CH2OH —CH(CH3)—CH2OH —CH(CH3)—CH2OH —CH(CH3)—CH2OH —C(CH3)2—CH2OH —C(CH3)2—CHOH —C(CH3)2—CH2OH —C(CH3)2—CH2OH —CH(CH3)—CH2OH —C(CH3)2—CH2OH —CH(CH3)—CH2OH —C(CH3)2—CH2OH —CH(CH3)—CH2OH —C(CH3)2—CH2OH —C(CH3)2—CH2OH —CH(CH3)—CH2OH —CH(CH3)—CH2OH ^C(CH3)2--CH2OH.¦* PL PL PL PL