PL84267B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 1-fenoksy-2-hydroksy-3-hydroksyalkiloami- nopropanów w postaci racematów lub optycznych antypodów, ich estrów i soli addycyjnych z kwa¬ sami. 5 Nowym zwiazkom odpowiada wzór ogólny 1, w którym Rt oznacza grupe o wzorze (CH2)X—CN, (CH2)x^NH, lub (OH2)X +1^OH (prey czym x ozna¬ cza liczbe calkowita 0—3), grupe o wzorze —COOR5 (pffzy czym R3 oznacza wodór lub grupe alkilowa io o 1—4 atomach wegla), grupe alkenylowa, alkenylo- ksylowa, alkinylowa lub alkinyioksylowa o 2—5 ato¬ mach wegla, R2 oznacza wodór, chlorowiec, grupe alkilowa lub aiiktotosylowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkenylowa ó 2—5 atomach wegla, grupe nitry- 15 Iowa lub nitrowa lub razem z Rt oznaczaja grupe 3,4-metylenodwuoksylowa, R3 oznacza wodór, chlo¬ rowiec lub grupe alkilowa wzglednie alkoksylowa o 1—4 atomach wegla i R4 oznacza prosta lub roz¬ galeziona grupe hydroksalkilowa o 3—6 atomach 2o Wegla.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez hydrolize oksazolidynonu o wzorze ogólnym 2, W którym Ri—R4 maja wyzej podane znaczenie, np. za pomoca mocnych alkalii w wodnym lub wodno- 25 alkoholowym srodowisku. Stosowane jako produkty wyjsciowe oksazolidynony o wzorze 2, wytwarza sie, np. z odpowiednich epoksydów, które wprowadza sie w reakcje z otrzymanym z eteru etylowego Kwa¬ su chloromrówkowego i hydroksyalkioaminy, ureta- 30 2 nem o wzorze 3, w którym R4 ma wyzej podane zna¬ czenie.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki posiadaja asymetryczny atom wegla w grupie CHOH i moga przeto wystepowac w postaci racema¬ tów oraz optycznie czynnych antypodów. Te ostatnie mozna uzyskac przez rozdzielenie racematu za po¬ moca zwykle uzywanych kwasów pomocniczych, ta-^ kich jak kwas dwubenzoilo-(wzglednie dwu-p-tolu- ilo-)D-wiinowy luk kwas D^tofPoamllkiamfoiiewS^fliirffo- nowy oraz przez stosowanie optycanie czynnych zwiazków wyflsciowyicn.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku 1-fe- noksy-2-hydroksy^3-hydroksyalkiloaminoproicany o wzorze ogólnym 1 mozna przeprowadzac W znan^ sposób w ich fizjologicznie dopuszczalne sole addy* cyjne z takimi kwasami1, jak np. kwas solny, b#o~ mowodorowy, siarkowy, metanoeuilonówy,' maleiDtó* wy, octowy, szczawiowy, mlekowy, winowy lub 8- -chloroteofilina. Równiez przeprowadzenie tych zwiazków w ich estry zachodzi w znany sposób np. przez reakcje z halogenkami lub bezwodnikami acy- lowymi. Najuzyteczniejszymi estrami sa np. 2-oeta- ny wzglednie 2~propioniany.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wzglednie ich fizjo^ logicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami wykasuja w badianiacn na swinkach morstoLch waav tosciowe wlasciwosci terapeutyczne, zwlaszcza dzia^ lanie ^-adrenolityczne i mozna je przeto stosowac do leczenia lub profilaktyki schorzen naczyn wien- 8426784 267 cowych serca i arytmii serca, w szczególnosci tycho- cardii w medycynie. Równiez dzialanie obnizajace cisnienie krwi jest pod wzgledem terapeutycznym interesujace. Nowe zwiazki, w porównaniu ze zna¬ nymi zwiazkami blokujacymi /Preceptory np. z 1- ^(1-njafltylcfey)-E-hydiro^ nem (propanicdoilem), sa 'zoaczinie mndej toiksyclzine.Szczególnie wartosciowymi okazaly sie zwiazki o wzorze 1, w którym R4 oznacza grupe hydroksy- alkilowa, zwlaszcza grupe l,l-dwumetylo-2-hydro- ksyetylowa. Dalej, w przypadku gdy R2 i R3 ozna¬ czaja zwlaszcza wodór, a równiez grupe alkilowa i Ri oznacza zwlaszcza nienasycona grupe, taka jak grupa etynylowa, nitrylowa, allilowa lub alliloksy- lowa (w szczególnosci w polozeniu 2 lancucha pro- panolowego) lub takze grupe hydroksymetylowa, to takie zwiazki odznaczaja sie szczególnie korzystnym zakresem dzialania. Specjalnie korzystnymi pod wzgledem temapeutycznyim sa l-(2-etyinylofeno!ksy)-2- -hydroksy-3-(ljl-dwumetylo-2-,hydroksyetylo)-ami- nopropan i l-(2-cyjanofenoksy)-2-hydroksy-3-)l,l- -dwumetylo-2-hydroksyetylo)-aminopropan wzgled¬ nie fizjoloigiicziniie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami i estry tych zwiazków. Bardzo dobrze dzialaja równiez zwiazki, w których grupa fenyIowa jest podstawiona grupa nitrylowa w polozeniu 2 i równoczesnie nizsza grupa alkilowa, zwlaszcza gru¬ pa metylowa w polozeniu 5 np. l-(2-cyjano-5-mety- lofenoksy)-2-hydroksy-3-(l,l-dwumetylo-2-hydro- ksyetylo)-aminopropan wzglednie jego fizjologicznie diopusizczaitoie sole addycyjne z kwasaimi i estry.Dawka jednostkowa zwiazków otrzymywanych spo¬ sobem wedlug wynalazku wynosi 1—300 mg, zwlasz¬ cza 5—100 mg (doustnie) wzglednie 1—20 mg (poza- jelitowo).Nowe zwiazki mozna przeprowadzic w zwykle sto¬ sowane galenowe formy uzytkowe, takie jak tabletki, drazetki, roztwory, emulsje, proszki, kapsulki lub preparaty o przedluzonym dzialaniu, przy czym wy¬ twarzanie ich zachodzi z zastosowaniem znanych farmaceutycznych srodków pomocniczych, w znany sposób. Tabletki np. mozna wytwarzac przez zmie¬ szanie substancji czynnej ze znanymi srodkami po¬ mocniczymi, np. obojetnymi rozcienczalnikami, jak weglan lub fosforan wapnia lub cukier mlekowy, srodkami rozkruszajacymi, jak skrobia kukurydziana lub kwas alginowy, srodkami wiazacymi, jak skro¬ bia lub zelatyna i/lub srodkami wywolujacymi efekt przedluzonego dzialania, takimi jak karboksypolime- tylen, karboksymetyloceluloza, ftalan acetylocelulozy lub polioctan winylu. Tabletki moga skladac sie rów¬ niez z kilku warstw. Drazetki otrzymuje sie przez powlekanie rdzeni, wytworzonych analogicznie jak tabletki^ zwykle stosowanymi powlokami drazeitiko- wymi np. z kolidonu lub szelaku, gumy arabskiej, 36 40 50 55 talku, dwutlenku tytanu lub cukru. Dla osiagniecia przedluzonego dzialania lub unikniecia niezgodnosci mozna wytwarzac rdzenie Wielowarstwowe, przy czym stosuje sie wsipoanniane przy tabletJkacih srodki pomocnicze. Eliksiry zawierajace substancje czynna lub polaczenie substancji czynnych moga zawierac dodatek srodka slodzacego, takiego jak sacharyna, cyklaminian, gliceryna lub cukier, oraz srodki po¬ lepszajace smak np. srodki aromatyzujace np. wani¬ lina lub ekstrakt pomaranczowy. Ponadto moga one zawierac pomocnicze srodki zawieszajace lub zagesz¬ czajace, jak sól sodowa karboksymetylocelulozy, sro¬ dek zwilzajacy, np. produkt kondensacji alkoholi tluszczowych z tlenkiem etylenu lub srodki konser¬ wujace, jak p-hydroksybenzoesan. Roztwory injek- cyjne wytwarza sie w znany sposób, np. z dodatkiem srodka konserwujacego, jak p-hydroksybenzoesan lub stabilizatora, jak komplekson. Roztworem takim napelnia sie fiolki dnjekcyjne i aimpoilki. Kapsulki, zawierajace substancje czynna lub kombinacje sub¬ stancji czynnych, wytwarza sie, np. przez zmieszanie substancji czynnej z obojetnym nosnikiem, jak cu¬ kier mlekowy lub sorbit i mieszanina ta napelnia sie kapsulki zelatynowe i zamyka. Czopki, np. wytwarza sie przez zmieszanie substancji czynnej lub polacze¬ nia substancji czynnych ze zwykle stosowanymi no¬ snikami, jak tluszcze obojetne lub glikol polietyle¬ nowy wzglednie jego pochodne.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna laczyc z innymi farmakodynamicznie czyn¬ nymi substancjami, takimi jak srodki rozszerzajace naczynia wiencowe, srodki sympatykomimetyczne, glikozydy nasercowe lub srodki uspokajajace. Naste¬ pujacy przyklad wyjasnia blizej wynalazek nie ogra¬ niczajac jego zakresu.Przyklad. Chlorowodorek 1-(2-cyjanofenoksy)- -2-hydroksy-3-(1,1 -dwumetylo-2-hydroksyetylo)- -aminopropanu. 5,8 g (0,02 mola) 3-(l,l-dwumetylo- -2-hydroksyetylo) -5-(2-cyjanofenoksymetylo) -oksa- zolidynonu-2- w mieszaninie z 12 ml wody i 30 ml etanolu, po dodaniu 5,6 g (0,1 mola) KOH ogrzewa sie do wrzenia przez 2 godziny pod chlodnica zwrot¬ na. Nastepnie oddestylowuje sie rozpuszczalnik, po¬ zostalosc ekstrahuje sie woda i zakwasza HC1. Kwa¬ sny wodny roztwór wytraca sie z chloroformem i na¬ stepnie alkalizuje za pomoca NaOH. Wytracony osad rozpuszcza sie w chloroformie, faze organiczna prze¬ mywa sie woda i suszy nad siarczanem sodowym. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pozostalosc rozpusz¬ cza sie w malej ilosci octanu etylenu i dodaje eteru naftowego (temperatura wrzenia 40°C). Krystalizuje bezbarwna zasada, która jest chromatograficznie czy¬ sta/Temperatura topnienia: 100—102°C.Analogicznie wytwarza sie nastepujace zwiazki o wzorze 1: ¦ Ri | i 2—CN 2—CN 2—CN 2—O—CHt—CH=*CH2 R, 2 H H - H R3 3 H H H H R4 4 —C(CH3)2^CH2OH —CH(C2H5)—CH2OH —C(CH3)2—CH2OH —C(CH3)2^CH2OH Temperatura topnienia °C 132—134 (chlorowodorek) 106—108 (chlorowodorek) 193—196 (chlorowodorek) 76—79 (chlorowodorek) |84267 1 2—C=CH 2—O—CH2—CH=CH2 2—O—CH2—CH=CH2 2—CH2—C=CH 2—CH2—C=CH 2—C=CH 2—CN 2—CN 2—CH2—C=CH 2—CH2—CH=CH2 2—CN 4—COOH 3—NH2 4—NH2 2-OCH, 3,4—O^CH2—p— 4—COOH 3—NH2 4—NH2 3,4—O— 2—NH2 2—NH2 2-OCHj 2—COOCH8 2_COOCH8 2—CHeOH 2—CH2OH 2—CH2OH 2—CN 2 H H H H H H H -CH8 H H 4-^01 H H H 4—CN H H H H H 4—CN H H H H H 4—Cl 3 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H 1 4 —C(CH3)2—CH2OH —CH2—CHOH—CHS —CH(CHS)—CH2OH —C(CH8)2—CH2OH —CH(CH3)—CH2OH —CH(CH3)—CH2OH —CH2—CHOH—CH8 —CH2—CHOH—CH8 —CH(C2H5)—CH2OH —C(CH3)2—CH2OH —C(CH8)2—CH2OH —CH(CH5)—CH2OH —CH(CH,)—CH2OH —CH(CH8)—CH2OH —CH(CH3)—CH2OH —C(CH3)2—CH2OH —C(CH3)2—CH2OH —C(CH8)2—CH2OH —C(CH3)2—CH2OH —CH —C(CH8)2—CHjOH —CH(CH3)—CH2OH —C(CH3)2—CH2OH —CH(CH8)—CH2OH —C(CH8)2—CH2OH —C(CH8)2OH —CH(CH8)—CH2OH —C(CH3)2—CH2OH —CH(CH3)—CH2OH 139—141 (chlorowodorek) 82—85 (chlorowodorek) 105—106 63-^66 (Chlorowodorek) 81—84 89—91 (chlorowodorek) 112—116 (chlorowodorek) 143—147 (chlorowodorek) 78—81 63—64 102—103 168—169 (chlorowodorek) 142—143 196 (chlorowodorek) 147 (chlorowodorek) 168 (szczawian) 168 (chlorowodorek) 123—124 93 110 205—207 (dwuchlorowodorek) 196—198 (dwuchlorowodorek) 128—129 (chlorowoKlorek) 81 96 olej olej olej 113—114 | PL PL PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych l-fenoksy-2-hydro- ksy-3-hydroksyalkiloaminopropanów o wzorze ogól¬ nym 1, w którym Rj oznacza grupe o wzorze (CH2)x-CN, (CH2)x—NH2 lub (CH2)x + 1. -OH, przy czym x oznacza liczbe calkowita 0—3, grupe o wzo¬ rze —COOR5, przy czym R5 oznacza wodór lub giru^ pe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkenylowa, alkinylowa, alkenyloksylowa o 2—5 atomach wegla; R2 oznacza wodór, chlorowiec, grupe alkilowa lub alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkenylo¬ wa o 2—5 atomach wegla, grupe nitrylowa lub ni- 35 40 trowa lub razem z Rt oznaczaja grupe 3,4-metyleno- dwuoksylowa, R, oznacza wodór, chlorowiec lub gru¬ pe alkilowa lub alkoksylowa o 1—4 atomach we¬ gla, R4 oznacza prosta lub rozgaleziona grupe hydro- ksyalkilowa o 3—6 atomach wegla w postaci race- matów i optycznie czynnych antypodów, znamienny tym, ze oksazolidynon o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym Rj—R4 maja wyzej podane znaczenie, hydroli- zuje sie i otrzymany racemat ewentualnie rozszcze¬ pia sie na optyczne antypody i/lub otrzymany zwia¬ zek o wzorze 1 przeprowadza w sól addycyjna z kwa¬ sem lub w ester,84 267 0CH

2. -CH0H-CH2-NH-RA Wzór 1 R,-HN-C-OC9Hc A II 2 5 O Wzór PZG Bydg., zam. 1643/76. nakl. 110 '-20 Cena 10 zl PL PL PL PL