PL84227B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych l-fenoksy-2-hydroksy-3-hydroksyalkilo- aminopropanów, ich estrów i sali addycyjnych z kwasami. Nowe zwiazki wystepuja w postaci ra- cematów lub zwiazków optycznie czynnych.Nowym zwiazkom odpowiada wzór ogólny 1, w którym Ri oznacza grupe o wzorze (CH2)X—CN, (CH2)X—NH2 lub (CH2)x+i—OH (przy czym x oz¬ nacza liczbe calkowita 0—3), grupe o wzorze —COOR5 (przy czym R5 oznacza wodór lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla), grupe alkenyIowa, alkenyloksylowa, alkinylowa lub alkinyloksylowa o 2—5 atomach wegla, R2 oznacza wodór, chloro¬ wiec, grupe alkilowa lub alkoksylowa o 1—4 ato¬ mach wegla, grupe alkenylowa o 2—5 atomach wegla, grupe nitrylowa lub nitrowa lub razem z Ri oznaczaja grupe 3,4-metylenodwuoksylowa, R3 oznacza wodór, chlorowiec lub grupe alkilowa wzglednie alkoksylowa o 1—4 atomach wegla i R4 oznacza prosta lub rozgaleziona grupe hydroksyal^ kilowa o 3—6 atomach wegla.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez reakcje pierwszorzedowej aminy o wzorze ogólnym 2, w którym Rt—R3 maja wyzej podane znaczenie z halogenkiem hydroksyalkilowym, tozy- lanem lub mezylanem hydroksyalkilowym o wzorze ogólnym R4 —X, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza chlorowiec, grupe tozylowa lub mezylowa.Stosowane jako produkty wyjsciowe pierwszo- rzedowe aminy o wzorze 2 wytwarza sie z odpo¬ wiednich chlorowcohydryn przez reakcje z ftalimi- dem potasu i nastepnie rozszczepienie produktu reakcji za pomoca hydrazyny (tak zwana reakcja Gabriel'a).Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwiaz ki posiadaja asymetryczny atom wegla w grupie CHOH i moga wystepowac w postaci racematu i optycznych antypodów. Te ostatnie mozna otrzy¬ mywac przez rozdzielenie racematu za pomoca zwykle stosowanych kwasów pomocniczych, takich jak kwas dwubenzoilo- /wzglednie dwu-p-toluilo- -/D-winowy lub kwas D-3-bromokamforo-8-sulfo- nowy oraz przez zastosowanie optycznie czynnych zwiazków wyjsciowych.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku 1-feno- ksy-2-hydroksy-3-hydroksyalkiloaminopropany o wzorze ogólnym 1 mozna w znany sposób przepro¬ wadzic w ich fizjologicznie dopuszczalne sole ad¬ dycyjne z kwasami. Odpowiednimi kwasami sa, np. kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, metanosul- fonowy, maleinowy, winowy, octowy, szczawiowy, mlekowy lub 8-chloroteofilina. Przeprowadzanie ich w estry zachodzi równiez w znany sposób, np. przez reakcje z halogenkami acylowymi wzglednie z bezwodnikami acylowymi. Najbardziej uzywany¬ mi estrami jest 2-octan lub 2-propionian.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wzglednie ich fi¬ zjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasa¬ mi wykazuja w badaniach na swinkach morskich 8422784227 4 wartosciowe wlasciwosci ^-adrenolityczne, mozna je wiec stosowac do leczenia lub profilaktyki scho¬ rzen naczyn wiencowych i arytmii, w szczególnosci tachycardii, w medycynie. Równiez dzialanie ob¬ nizajace cisnienie krwi jest interesujace terapeu¬ tycznie. Zwiazki te wykazuja w stosunku do zna¬ nych zwiazków blokujacych ^-receptory, np. 1-(1- -naftyloksy)-2-hydroksy-3-izopropyloaminopropanu (propranololu) znacznie zmniejszone dzialanie tok¬ syczne.Szczególnie wartosciowymi okazaly sie zwiazki o wzorze 1, w którym R4 oznacza rozgaleziona gru¬ pe hydroksyalkilowa, zwlaszcza grupe 1,1-dwume- tylo-2-hydroksyetylowa. Dalej, w przypadku gdy Rj i R3 oznaczaja zwlaszcza wodór, jak równiez grupe alkilowa i Ri oznacza zwlaszcza nienasyco¬ na grupe, i.nls jak grupa etynylowa, nitrylowa, al- lilowa lub alliloksylowa ( w szczególnosci w polo¬ zeniu 2lancucha propanolu) lub grupe hydroksy- metjt^^]^^^^\pikie wykazuja bardzo szeroki zakres aktywnosci. Saczególnie wartosciowym pod wzgledem terapeutycznym jest l-(2-etynylofenoksy)- -2-hydroksy-3-(l,l-dwumetylo-2-hydroksyetylo)- -aminopropan i I-(2-cyjanofenoksy)-2-hydroksy-3- -(14-dwumetylo-2-hydroksyetylo)-aminopropan wzglednie fizjologicznie dopuszczalne sole addycyj¬ ne z kwasami i estry tych zwiazków. Szczególnie dobrze dzialaja równiez zwiazki, w których grupa fenylowa jest podstawiona w polozeniu 2 grupa ni¬ trylowa i równoczesnie nizsza grupa alkilowa, zwlaszcza grupa metylowa w polozeniu 5, np. l-(2- -cyjano-5-metylofenoksy)-2-hydroksy-3-(l,l-dwu- metylo-2-hydroksyetylo)-aminopropan lub jego so¬ le fizjologicznie dopuszczalne i estry.Dawka jednostkowa zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku wynosi 1—300 mg, zwlaszcza 5—100 mg (doustnie) wzglednie 1—20 mg (pozajelitowo).Nowe zwiazki mozna przerabiac w zwykle sto¬ sowane galcnowe formy uzytkowe, takie jak ta¬ bletki, drazetki, roztwory, emulsje, proszki, kapsul¬ ki lub srodki o przedluzonym dzialaniu w znany sposób, stosujac znane farmaceutyczne srodki po¬ mocnicze. Odpowiednio do tego tabletki mozna wytwarzac np. przez zmieszanie substancji czyn¬ nej z znanymi srodkami pomocniczymi, np. z obo¬ jetnymi srodkami rozcienczajacymi, jak weglan lub fosforan wapnia lub cukier mlekowy, srodkami rozkruszajacymi,. jak skrobia kukurydziana lub kwas alginowy, srodkami wiazacymi, jak skrobia lub zelatyna, srodkami nadajacymi poslizg, jak ste-* arynian magnezu lub talk i/lub srodkami powo¬ dujacymi przedluzone dzialanie, takimi jak karbo- ksypolimetylen, karboksymetyloceluloza, ftalan ace¬ tylocelulozy lub polioctan winylu.Tabletki moga równiez skladac sie z kilku warstw. Drazetki mozna wytwarzac przez powle¬ kanie rdzeni; otrzymanych tak jak tabletki, zwy¬ kle stosowanymi powlokami, np. z kolidonu lub szelaku, gumy arabskiej, talku, dwutlenku tytanu lub cukru. Dla osiagniecia efektu przedluzonego dzialania lub unikniecia niezgodnosci, rdzen moze sie skladac równiez z kilku warstw. Podobnie dla osiagniecia przedluzonego dzialania powloka dra- zetek moze sie skladac z kilku warstw, przy czym mozna stosowac wspomniane przy tabletkach srod¬ ki pomocnicze.Eliksiry zawierajace substancje czynna lub po¬ laczenie substancji czynnych moga zawierac do- datkowo srodek slodzacy, taki jak sacharyna, cy- klaminian, gliceryna lub cukier oraz. srodek polep¬ szajacy smak, np. substancje aromatyzujaca, jak wanilina lub ekstrakt pomaranczowy. Ponadto pre- paraty te moga zawierac srodki zawieszajace lub u zageszczajace, jak sól sodowa karboksymetyloce- lulozy, srodki zwilzajace, np. produkty kondensa¬ cji alkoholi tluszczowych z tlenkiem etylenu lub substancje konserwujaca jak prhydroksybenzeosan.Roztwory injekcyjne wytwarza sie w znany spo- sób z dodatkiem, np. srodka konserwujacego jak p-hydroksybenzoesan lub stabilizatora, jak kom- plekson. Roztworem takim napelnia sie ampulki lub fiolki injekcyjne.Kapsulki, zawierajace substancje czynna lub po- laczenie substancji czynnych, wytwarza sie np. przez zmieszanie substancji czynnej z obojetnym nosnikiem, takim jak cukier mlekowy lub sorbit i ta mieszanina napelnia sie kapsulki zelatynowe i zamyka.*• Czopki wytwarza sie np. przez zmieszanie sub¬ stancji czynnej lub substancji czynnych ze zwy¬ kle stosowanymi nosnikami, takimi jak obojetne tluszcze lub poligilikol etylenowy wzglednie jego- pochodne.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna stosowac w polaczeniu z innymi far- makodynamicznie dzialajacymi substancjami, np. srodkami rozszerzajacymi naczynia wiencowe, wy¬ wolujacymi efekt pobudzenia ukladu nerwowego 40 wspólczulnego, glikozydami nasercowymi lub srod¬ kami uspokajajacymi.Nastepujacy przyklad wyjasnia blizej wynalazek nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad. Chlorowodorek l-(2-cyjanofeno- 45 ksy)-2-hydroksy-3-(2-metylo-2-hydroksyetylo)-ami- nopropanu. Mieszanine z 0,3 g (okolo 0,0015 mola) l-(2-cyjanofenoksy)-2-hydroksy-3-aminopropanu, 5 ml absolutnego alkoholu, 0,21 g (0,002 mola) sody, mg KJ i 0,189 g (0,002 mola) piopylenochlioriohy- 50 dryny ogrzewa sie do wrzenia, mieszajac przez 20 godzin. Chromatogram cienkowarstwowy pozada¬ nej substancji wykazuje, ze jej tworzenie sie jest po 20 godzinach zakonczone. Substancje te mozna po zwykle stosowanej obróbce przez oczyszczenie M na kolumnie z zelu krzemionkowego, uzyskac w stanie czystym. Chlorowodorek wytraca sie z al¬ koholowego roztworu przez dodanie eterowego roz¬ tworu HC1. Temperatura topnienia: 108/109-^111°C.Analogicznie mozna wytworzyc nastepujace •• zwiazki o wzorze 1:84227 Ri l 1 2—CN 2—CN 2—CN 2—O—CH2— —CH=CH2 2—C=OH 2—O—CH2— —CH=CH2 2—O—CH2— —CH=CH2 2—CH2—C=CH 2—CH2—C=CH 2—C=CH 2—CN 2—CH2—C=CH 2—CH2—CH= =CH2 2—CN 4—COOH 3—NH2 4—NH2 ' 2—OCH3 3,4—O—CH2—O 4—COOH 3—NH2 4—NH2 3,4—O—CH2—O- 2—NH2 2—NH2 2—OCH3 2—COOCH3 2—COOCH3 2—CH2OH 2—CH2OH 3—CH2OH 3—CH2OH 2—CN R2 2 H H —CH3 H H H H H H H —CH3 H H 4—Cl H H H 4—CN H H H H H 4—CN H H H H H H 4—CI R3 3_ H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H R4 , 4 ¦ . | —C(CH8)2—CH2OH —CH(C2H5)—CH2OH —C(CHS)2—CH2OH —CCCHsJg—CH2OH —C(CH3)2—CH2OH —CHg—CHOH—CH3 —CH(CH3)—CH2OH —C(CH3)2—CH2OH —CH(CH8)—CH2OH —CH(CH3)—CH2OH —CH2—CHOH—CH3 —CH(C2H5)—CH2OH —C —C(CH3)2—CH2OH —CH(CH8)—CH2Oli —CH(CH3)—CH2OH —CH(CH3)—CH2OH —CH(CH3)—CH2OH —C —C(CH8)2—CH2OH —C(CH8)2—CH2OH —C(CH8)2—CH2OH —CH(CH8)—CH2OH —C(CH8)2—CH2OH —CH(CH8)—CH2OH —C(CH8)2—CH2OH —CH(CH8)—CH2OH —C(CH8)2—CH2OH —C(CH3)2—CH2OH —CH(CH3)—CH2OH —CH(CH3)—CH2OH —C(CH3)2—CH2OH —CH(CH8)—CH2OH Temperatura 1 topnienia °C f 132—134 (chlorowodorek) 106—108 (chlorowodorek) 193—196 (chlorowodorek) 76—79 (chlorowodorek) 139—141 (chlorowodorek) 82—85 (chlorowodorek) 105—106 63—66 (chlorowodorek) 81—84 89—91 (chlorowodorek) 143—147 (chlorowodorek) 78—81 63—64 102—103 168—169 (chlorowodorek) 142—143 196 ' s (chlorowodorek) 147 (chlorowodorek) 168 (szczawian) 168 ' (chlorowodorek) 123—124 93 - 110 205—207 (dwuchlorowodorek) 196—198 (dwuchlorowodorek) 128—129 (chlorowodorek) 81 96 olej olej olej olej 113—114 50 oksylowa, R8 oznacza wodór, chlorowiec lub gru¬ pe alkilowa albo alkoksylowa o 1—4 atomach we¬ gla i R4 oznacza prosta lub rozgaleziona grupe hydroksyalkilowa o 3—6 atomach wegla w posta¬ ci racematów i optycznych antypodów, znamienny 55 tym, ze amine o wzorze ogólnym 2, w którym Ri—R3 maja wyzej podane znaczenie, wprowadza sie w reakcje z halogenkiem, tozylanem lub me- zylanem hydroksyalkilowym o wzorze ogólnym , R4—X, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie, 60 a X oznacza grupe tozylowa lub mezylowa i otrzy¬ many racemat ewentualnie rozdziela sie na op¬ tyczne antypody i/lub otrzymany zwiazek o wzo¬ rze 1 przeprowadza w sól addycyjna z kwasem "lub w ester. PL PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych l-fenoksy-2-hydro- ksy-3-hydroksyalMloammopropainów o wzorze gólnym 1, w którym Ri oznacza grupe o wzorach (CH2)x—CN, .(CH2)X—NH2 lub (CH2)X+1—OH, przy czym x oznacza liczbe calkowita 0—3, grupe o wzo¬ rze —COOR5, w którym R5 oznacza wodór lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla), grupe al- kenylowa, alkinylowa, alkenyloksylowa lub alki- nyloksylowa o 2—5 atomach wegla, R2 oznacza wodór, chlorowiec, grupe alkilowa lub alkoksylo¬ wa o 1—4 atomach wegla, grupe alkenylowa o 2—5 atomach wegla, grupe nitrylowa lub nitrowa lub razem z Ri oznaczaja grupe 3,4-metylenodwu- ^84227 QCH2~CH0H-CH2-NH-R£ Wzór 1 OCH2-CHOH-CH2-NH2 Wzór 2 DN z-3, zam. 2541/76 Cena 10 zl PL PL PL PL