Uprawniony z patentu: C. H. Boehringer Sohn, Ingelheim n/Renem (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych l-fenoksy-2-hydroksy-3- -hydroksyalkiloaminopropanów Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych racemicznych i optycznie czynnych l-fenoksy^-hydroksy-S-hydroksyaTkiloaminoJpropa- nów o ogólnym wzorze 1, w Iktórym Ri oznacza grupe o wzorze (CH2)X — CN, (CH2)X — NH2 lub (CH2x+i — OH (przy czym x oznacza liczbe cal¬ kowita 0-^3), grulpe o wzorze -^COORs (przy czym R5 oznacza wodór lub grupe alkilowa o 1—4 ato¬ mach wegila), grupe alkenylowa, alkenyloksylowa, alkinylowa lub alkinyloksylowa o 2-^5 atomach wegla, R2 oznacza wodór, chlorowiec, grupe alki¬ lowa lufo alkobsylowa o 1^4 atomach wegla, grupe alkenylowa o 2-^5 atomach wegla, grupe nitrylowa lub nitrowa lub R2 razem z Ri ozna¬ czaja grupe 3,4-meitylenodwuoksylowa, R3 oznacza wodór, chlorowiec lub grupe alkilowa albo alko- ksylowa o 1—4 atomach wegla, a R4 oznacza pro¬ sta lub rozgaleziona gru|pe hydroksyalkilowa o 3—6 atomach wegla.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez reakcje podstawionego l-fenoksy-2,3-epoksy- propanu lub podstawionego l-feno'ksy-2-hydroksy- -3-chlorowcopropanu o wzorze 2, w którym Ri— R3 maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza grupe o wzorze 3 lub grupe o wzorze —CHOH— —CH2—Hal, w ^którym Hal oznacza atom chlo¬ rowca, z hydroksyalkiloamiina o wzorze ogólnym NH2—R4, w iktórym R4 ma wyzej podane zna¬ czenie.Stosowane w sposobie wedlug wynalazku pro- 10 15 20 as dukty wyjsciowe sa czesciowo znane, czesciowo mozna je znanymi metodami wytworzyc. Zwiazki epoksydowe o wzorze 2 sa latwo dostepne droga reakcji odpowiedniego fenolu wzglednie fenolanu z epichiorohydryna. Zwiazki epoksydowe moga byc ponadto wykorzystane do wytwarzania innych substratów, np. do wytwarzania chlorowcohydry- ny o wzorze 2 na drodze reakcji zwiazków epo¬ ksydowych z odpowiednimi kwasami chlorowco- mrówkowymi.Aminy o wzorze NH2—R4 sa zwiazkami znany¬ mi, a znaczna 'ich grulpa stanowi produkty do¬ stepne w handlu.Zwiazki wytworzone sposofoeim wedlug wyna¬ lazku zawieraja w grupie CHOH asymetryczny atom wegla, stad tez wystepuja w postaci race- matów lub optycznych antypodów. Te ostatnie mozna otrzymac na drodze rozdzielenia racema- tów za pomoca znanych kwasów pomocniczych takich, jak kwas dwubenzoilo-/ lub dwu-p^toluilo/- -D-winowy lub kwas D-3-bromokamforosulfono- wy-8, albo na drodze stosowania jako substratów zwiazków optycznie czynnych.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku po¬ chodne l-fenoksy-2-hydroksy-3-hydroiksyalkiloami- nopropanu o wzorze 1 mozna w znany sposób przeksztalcic w ich farmakologicznie dopuszczal¬ ne sole addycyjne z kwasami. Do odpowiednich kwasów zalicza sie np. kwas solny, brom owodo¬ rowy, siarkowy, metanosulfonowy, maleinowy, 82 08781087 octowy, szczawiowy, mlekowy, winowy lub 8-chlo- roteofiline. Przeprowadzenie tych zwiazków w estry zachodzi takze w znany sposób, np. na dro¬ dze reakcji z halogenkami acylu lub bezwodni¬ kami acylu. Powszechnie przyjetymi estrami sa * 2-octany wzglednie 2-propioniany.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 lub ich farmako¬ logicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami wykazuja w badaniach doswiadczalnych na swin¬ kach morskich cenne wlasciwosci terapeutyczne, *• a zwlaszcza 0-adrenolityczne i dlatego moga byc stosowane w medycynie np. w celu leczenia lub profilaktyki schorzen naczyn wiencowych serca oraz w celu leczenia arytmii serca, zwlaszcza czestoskurczu. Interesujace sa równiez inne tera- " peutyczae wlasciwosci tych zwiazków, np. dzia¬ lanie obnizajace cisnienie krwi. Ponadto zwiazki te, w porównaniu ze znanymi substancjami blo¬ kujacymip-receptory^ np. w porównaniu z 1-(1- -naftylokfly)-2-hydroIray - 3 - izopropyloaminopropa- ** nem (Propranol), jako zalete wykazuja znacznie nizsza toksycznosc.Do szczególnie cennych zwiazków o wzorze 1 zaliczaja sie takie zwiazki o wzorze 1, w którym R4 oznacza rozgaleziona grupe hydroksyaikilowa, ** korzystnie grupe l,l-dwumety*o-2-hyd*oksyetylo- wa. W przypadku, gdy we wzorze 1 podstawniki Ri i Ri oznaczaja zwlaszcza atom wodoru lub c grupe aJkilowa, a Ri oznacza zwlaszcza grupy nie¬ nasycone, takie jak grupa etynylowa, nitrylowa, » allildwa lub alliloksyiowa (zwlaszcza w poloze¬ niu 2 lancucha propanolu), lub oznacza grupe hydroksymetylowa to zwiazki odpowiadajace wzo¬ rowi 1 wykazuja bardzo korzystny zakres oddzia¬ lywania. Do szczególnie cennych zwiazków pod u wzgledem terapeutycznym zalicza sie przede wszystkim M2-etynylofenoksy)-2-hydroksy-3-(14- -dwiimetyio-2-hydroksyetyio)-aminopropan i l-(2- -cyjanofenoksy)-2-hydroksy-8-<14-dwumetyio-2-hy- drofcsyetyto)-aminopropan lub farmakologicznie do- «• puszczalne sole addycyjne z kwasami oraz estry tych zwiazków. Substancjami silnie czynnymi sa zwiazki, w których grupa fenylowa jest podsta¬ wiona w polozeniu 2 grupa cyjanowa, a jedno¬ czesnie jest podstawiona w polozeniu 5 nizsza *¦ grupa alkilowa, korzystnie metylowa takie, jak l-(2-cyjano-5-metylofenofcsy) - 2 - hydroksy - 3 - (1,1- -dwumetyló-2-hydroksyety]o)-aminopropan lub je¬ go farmakologicznie dopuszczalne sole . addycyjne z kwasami iestry. M Dawka jednostkowa substancji czynnej wytwo¬ rzonej sposobem wedlug wynalazku wynosi przy podawaniu doustnym 1^300 mg, korzystnie 5— 100 mg, lub przy podawaniu pozajelitowym 1— 20mg. 55 Substancje czynne, wytworzone sposobem we¬ dlug wynalazku, moga byc skladnikami znanych postaci preparatów farmaceutycznych takich, jak tabletki, drazetki, roztwory, emulsje, proszki, kap¬ sulki lub postaci o przedluzonym dzialaniu, przy * czym do wytwarzania tych preparatów stosowac mozna znane farmaceutyczne srodki pomocnicze oraz znane sposoby sporzadzania preparatów: Ta¬ bletki otrzymuje sie np. na drodze zmieszania substancji czynnej ze znanymi substancjami po- w mocniczymi, np. ze srodkami rozrzedzajacymi ta¬ kimi, jak weglan wapnia, fosforan* wapnia lub laktoza, ze srodkami rozkruszajacymi, takimi jak skrobia kukurydziana lub kwas alginowy, ze srodkami wiazacymi, takimi jak skrobia lub zela¬ tyna, ze srodkami poslizgowymi, takimi jak stea¬ rynian magnezu lub taJk, i/lub ze srodkami umo¬ zliwiajacymi osiagniecie efektu przedluzonego dzialania, takimi jak karboksypolimetylen, karbo- ksymetyloceluloza, ftalan acetylocelulozy lub po¬ lioctan winylu. Tabletki moga byc tez wielowar¬ stwowe. Wytworzone analogicznie jak tabletki rdzenie drazetek mozna w celu otrzymania dra¬ zetek powlekac za pomoca znanych i zwykle sto¬ sowanych w otoczkach drazetek takich srodków, jak kolidon lub szelak, guma arabska, tale, dwu¬ tlenek tytanu lub cukier. W celu osiagniecia efektu przedluzonego dzialania lub w celu unik¬ niecia niezgodnosci skladników, rdzen moze skla¬ dac sie róvniez z kilku warstw. Podobnie tez otoczka drazetek w celu osiagniecia efektu prze¬ dluzonego dzialania moze skladac sie z kilku warstw, przy czym stosowac mozna substancje pomocnicze podane wylej przy omawianiu ta¬ bletek.Eliksiry z substancja czynna, wytworzona spo¬ sobem wedlug wynalazku lub z kompozycjami substancji czynnych moga dodatkowo zawierac jeszcze srodki slodzace, tafcie jak sacharyna, cykla- minian, gliceryna lub sacharoza, oraz srodki po¬ prawiajace smak, np. srodki aromatyzujace, takie jak wanilina lub ekstrakty pomaranczowe. Ponad¬ to eliksiry moga zawierac srodki pomocnicze do przeprowadzenia w stan zawiesiny lub zageszcza¬ cze, takie jak sól sodowa kajfooksymetylocelulozy, srodki zwilzajace, np. produkt kondensacji alko¬ holi tluszczowych z tlenkiem etylenu, lub sub¬ stancje konserwujace takie jak p-hydroksybenzo- esany.Roztwory do wstrzykiwania sporzadza sie w znany sposób, np. z dodatkiem srodków konser¬ wujacych, takich jak p-hydxoksybenzoe*any, lub stabilizatorów, takich jak kompleksony (zwiazki organiczne tworzace z jonami metali zwiazki ze¬ spolone), a otrzymanym roztworem napelnia sie fiolki lub ampulki do zastrzyków.Kapsulki zawierajace substancje czynna lub kompozycje substancji czynnych sporzadza sie np. tak, ze substancje czynna miesza sie z obojetny¬ mi nosnikami, takimi jak laktoza lub sorbit, a mieszanine umieszcza sie i zamyka w kapsul¬ kach zelatynowych.Czopki sporzadza sie np. na drodze lacznego zmieszania odpowiednich substancji czynnych lub kondpozycji substancji czynnych ze znanymi nos¬ nikami, takimi jak tluszcze obojetne, poligllfcol etylenowy lub jego pochodne.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna laczyc w kompozycje zawierajace inne fannakodynamicznie czynne substancje, ta¬ kie jak substancje rozszerzajace naczynia wienco¬ we, substancje pobudzajace uklad wspólczulny, glikozydy nasercowe lub srodki uspokajajace.Podane nizej przyklady wyjasniaja blizej wy¬ nalazek, nie ograniczajac jego zakresu.81087 Przyklad I. Chlorowodorek l-(2ncyjanófe- noksy)-2-hydroksy-3-(l,l-dwumetylo- 2 - hydroksy- etyio)-aminopropanu 17,5 g (0,1 mola) 2,3-tlenku l-(2-cyjanofenoksy)- -propylenu i 8,9 g (0,1 mola) 2-amino-z-metylo- propanolu-1 rozpuszcza sie w 100 ml etanolu i ogrzewa w ciagu 2 godzin w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna. Po odparowaniu roz¬ puszczalnika, pozostalosc zadaje sie rozcienczo¬ nym kwasem solnym i odsacza sie czastki nie¬ rozpuszczalne. Przesacz alkalizuje sie 20*/t roz¬ tworem NaOH, a wytracona zasade ekstrahuje sie chloroformem. Po przemyciu, suszeniu i od¬ parowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie krysta¬ liczna pozostalosc. Zasade oczyszcza sie droga dwukrotnego przekrystalizowania z octanu etylu.Po rozpuszczeniu zasady w etanolu i zadaniu otrzymanego roztworu eterowym roztworem HC1, wytraca sie z wydajnoscia 9,5 g chlorowodorek o temperaturze topnienia 132—134°C.Przyklad II. Chlorowodorek l-(2Hcyjanofe- noksy)-2-hydroksy-3-(l-etylo-2-hydrofcsyetylo)-ami- nopropanu 17,5 g (0,1 mola) 2,3 tlenku l-(2-cyjanofenoksy)- -propylenu i 13,3 g (0,15 mola) 2-aminobutanolu-l rozpuszcza sie w ,100 ml etanolu i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Po oddestylowaniu rozpuszczalni¬ ka, otrzymana pozostalosc zadaje sie rozcienczo¬ nym kwasem solnym. Z otrzymanego roztworu odsacza sie czesci nierozpuszczalne, a przesacz alkalizuje sie 209/t NaOH i wytracona zasade wy¬ odrebnia sie droga odsaczenia pod zmniejszonym cisnieniem. Zasade oczyszcza sie przez przefcrysta- lizowanie jej z octanu etylu. Nastepnie substancje te rozpuszcza sie w acetonitrylu i za pomoca ete¬ rowego HCL wytraca sie jej chlorowodorek. Otrzy¬ muje sie 6,1 g produktu o temperaturze topnienia 106—108°C.Przyklad III. Chlorowodorek l-<2-cyjano-5- -metylofenoksy) - 2 - hydroksy-3-(l,l-dwumetylo-2- -hydroksyety!k)-aminopropanu 7,56 g (0,04 mola) 2,3-tlenku l-(2-cyjano-5-me- tylofenoksy)-propylenu i 7,1 g (0,06 mola) 2-amino- -2-metylopropanolu-l rozpuszcza sie w 70 ml etanolu i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Po oddesty¬ lowaniu rozpuszczalnika, otrzymana pozostalosc zadaje sie eterem i rozcienczonym kwasem sol¬ nym. Wytracony krystaliczny chlorowodorek wy- odrejbnia sie na drodze odsaczenia pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Substancje oczyszcza sie na dro¬ dze przekrystalizowania jej z alkoholu i z eteru.Otrzymuje sie 4,5 g produktu o temperaturze top¬ nienia ia3-^106°C.Przyklad IV. Chlorowodorek l-<2-allilofcsy- fenoksy)-2-hydroksy-3-(l,l-dwumetylo-2 -hydroksy- etylo)-aminopropanu 12,4 g (0,06 mola) 2,3-tlenku l-<2-alliloksyifeno- ksy)-propylenu i 10,7 g (0,12 mola) 2-amino-2-me- tylopropanolu-1 rozpuszcza sie w 80 ml etanolu i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika, pozostalosc zadaje sie rozcienczo¬ nym HC1 i jednokrotnie ekstrahuje eterem. War¬ stwe w kwasie solnym alkalizuje sie 26i/t NaOH a wydzielona zasade ekstrahuje sie eterem. Po przemyciu, suszeniu i odparowaniu eteru otrzy¬ muje sie krystaliczna pozostalosc. Po przekrysta- 8 lizowaniu jej z octanu etylu i eteru naftowego otrzymuje sie oczyszczona substancje. Nastepnie zasade te rozpuszcza sie za pomoca eterowego roztworu HC1 wytraca sie jej chlorowodorek.Otrzymuje sie 12 g produktu o temperaturze top- w nienia 76—79°C.Przyklad V. Chlorowodorek l-(2-etynyiofe- noksy)-2-hydroksy-3-(l,l-dwumetylo - 2 - hydroksy- etylo)-aminopropanu 8,65 g (0,05 mola) 2,3-tlenku l-(z-etynylofenoksy)- u -propylenu i 8,9 g (0,1 mota) 2-amino-2-metylo- propanolu-1 rozpuszcza sie w 100 ml etanolu i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2* godzin. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika, pozostalosc zadaje sie rozcienCzo- ** nym kwasem solnym i dwukrotnie ekstrahuje eterem. Warstwe w kwasie solnym alkalizuje sie 20*/t NaOH, a wydzielony olej ekstrahuje sie ete¬ rem. Po przemyciu, suszeniu i odparowaniu roz¬ puszczalnika otrzymuje sie oleista pozostalosc, ** która rozpuszcza sie w etanolu i zadaje etero¬ wym roztworem HO, po czym wyfcrystaUzowuje chlorowodorek. Produkt oczyszcza sie na drodze przekrystalizowania z etanolu i eteru, otrzymujac 6,5 g substancji o temperaturze topnienia 188— 30 141°C.Przyklad VI. Chlorowodorek l-(2-aUUoksy- fenoksy)-2-hydroksy-3-(2-metylo -2-hydroksyetylo)- -aminopropanu 10,4 g (0,65 mola) 2,3-tlenku M2-aHiloksyfeno- 33 ksy)-propylenu i 11,3 g (0,15 mola) 1-amkiopro- panolu-2 rozpuszcza sie w 80 nil etanolu i ogrze¬ wa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 2 godzin. Po oddest^owaniu rozpusz¬ czalnika otrzymuje sie stala pozostalosc, która *o oczyszcza sie na drodze dwukrotnego przekrysta¬ lizowania z octanu etylu i eteru naftowego (40°C).Nastepnie zasade rozpuszcza sie w acetonitrylu i z* pomoca eterowego roztworu Hd wytraca sie jej chlorowodorek. Otrzymuje sie 8,2 g produktu, U o temperaturze topnienia 82—85°C.Przyklad VII. l-<2-alliloksyfenokBy)-2-hydro- ksyn3- Z 2,3-tlenku 1 - (2 - alliloksyfenoksy) - propylenu, analogicznie jak w przykladzie IV, na drodze 30 aminolizy za pomoca l-metylo-2-hydroksyetylo- aminy otrzymuje sie tytulowy produkt o tempe¬ raturze topnienia 105—106°C (w postaci zasady)..Przyklad VIII. Chlorowodorek l-<2-propar- gilokByfenoksy)-2-hydrokBy-i3-(l,l-dwumetylo-2-hy- 33 drofcsyetylo)-aminopropanu Analogicznie, jak w przykladzie I, 2^-tlenek l-<2-propargiloksylenoksy)-propylenu poddaje sie reakcji z 1,1 - dwumetylo - 2 - hydroksyetyloaniina, otrzymujac aminoafitohol o temperaturze topnie- 30 nia 63—66°C.Przyklad IX. l-(2-proparg£loksyfenoksy-2- -hydroksy-3- pan Otrzymanie podanego wyzej zwiazku zachodzi 65 analogicznie, jak w przykladzie VIII na drodze82037 8 reakcji 2,3-ttlenku l-(2-propargiloksyfenoksy)-pro- pylenu z l-metylo-2-hydroksyetyIoamLna. Produkt wykazuje temperature topnienia 81^84°C (w po¬ staci zasady).Przyklad X. Chlorowodorek l-(2-etynylo- fenofcsy)-2-hydroksy-3-(l -metylo - 2-hydroksyetylo)- -aiminopropanu Podany wyzej zwiazek wytwarza sie analogicz¬ nie, jak w przykladzie V, na drodze aminolizy 2,3-tlenku l-(2Hetynylofenoksy)-propylenu za po¬ moca l-metylo-2-hydroksyetyloaminy. Produkt wy¬ kazuje temperature topnienia 89—91°C.Przyklad XI. Chlorowodorek 1 -(2-cyjano- fenoksy) - 2-hydroksy-3-i(hydroksypropylo) - amino- propanu Analogicznie, jak w przykladzie I, 2,3-tlenek l-(2-cyjanofenofcsy)-propylenu poddaje sie reakcji z 2-hydroksypropyloamina. Produkt wykazuje tem¬ perature topnienia 11^116°C.Przyklad XII. Chlorowodorek 1-"(2-cyj ano- -5-metylofenoksy)-2-hydroksy -3 -(2-hydroksypropy- lo)-aminopropanu Analogicznie, jak w przykladzie I, 2,3-tlenek 1-(2-cyjano - 5-metylofenoksy)-propylenu poddaje sie reakcji z 2-hydroksypropyloamina. Produkt wykazuje temperature topnienia 143^147°C.Przyklad XIII. Chlorowodorek l-(2-metoksy- -4-cyjanofenoksy)-2-hydro,ksy-3H(l-metylo-2-hydro- ksyetylo)-aminopropanu 10 g (0,05 mola) 2,3-tlenku 1^2-metoksy-4-cy- janofenofcsy)-propylenu rozpuszcza sie w 150 ml etanolu, zadaje 4 g 2jaminopropanolu-l i ogrze¬ wa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 2 godzin. Po oddestylowaniu rozpusz¬ czalnika, pozostalosc zadaje sie woda i zakwasza rozcienczonym kwasem solnym. Czastki nieroz¬ puszczalne odsacza sie. Przesacz alkalizuje sie 20*/t lugiem sodowym i wytraca trzykrotnie z octanem etylu. Po przemyciu, suszeniu i odparo¬ waniu rozpuszczalnika otrzymuje sie krystaliczna pozostalosc, która rozpuszcza sie w etanolu i z roztworu straca sie chlorowodorek za pomoca alkoholowego roztworu kwasu solnego oraz eteru.Chlorowodorek przekrystalizowuje sie nastepnie trzykrotnie z etanolu i eteru, otrzymujac 2,1 g produktu o temperaturze topnienia 147°C.Przyklad XIV. Szczawian 1-(3,4-metyleno- dwuoksyfenofcsy) -2-hydroksy- S -(l,l-dwumetylo-2- -hydroksyetylo)-©mino(propanu 13,6 g (0,07 mola) 2,3-tlenfcu l-(3,4-metylenodwu- óksyfeinoksy)-ipro(pylenu i 8,9 g (0,1 moia) 2-amino- -2-metylopropanólu-l rozpuszcza sie w 200 ml etanolu i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Po oddesty¬ lowaniu etanolu, pozostalosc zadaje sie woda i za¬ kwasza kwasem solnym rozcienczonym w stosunku 1 :1 z woda. Kwasna warstwe wodna ekstrahuje sie dwukrotnie eterem, a nastepnie warstwe wodna alkalizuje sie 2(Ph roztworem lugu sodowego i po¬ nownie trzykrotnie ekstrahuje eterem. Po przemy¬ ciu, suszeniu i odparowaniu eteru otrzymuje sie oleista pozostalosc, która rozpuszcza sie w ace¬ tonie i z roztworu za pomoca kwasu szczawiowe¬ go straca sie szczawian. Po przekrystalizowaniu 15 20 go z etanolu otrzymuje sie 4,8 g produktu o tem¬ peraturze topnienia 168°C.Przyklad XV. Chlorowodorek l-(2-metoksy- -4-cyJanofenofcsy)-2-hydroksy-3-(l,l-dwumetylo - 2- 5 -hydroksyetylo)-aminopropanu Podany wyzej zwiazek wytwarza sie analogicz¬ nie, jak w przykladzie XIII, na drodze reakcji 2,3-tlenfcu l-(2-metoksy-4-cyjanofenoksy)Jpropylenu z 2-amino-2-metylopropanolem-l. Produkt wykazu- 10 je temperature topnienia 128—129°C.Przyklad XVI. 1-(2-metoksykarbonylofenok- sy)-2-hydroksy-3- propan Podany wyzej zwiazek wytwarza sie analogicz¬ nie, jak w przykladzie XIII, na drodze reakcji 2,3-tlenku l-(2-metoksykarbonylofenoksy)-propyle- nu z 2-aminopropanolem-l. Produkt wykazuje tem¬ perature topnienia 81°C (zasada).Przyklad XVII. 1-(2-metoksykarbonylofeno- ksy)-2-hydroksy-3-(l,l-dwumetylo-2-hydroksyetylo)- -aminopropan Podany wyzej zwiazek wytwarza sie analogicz¬ nie, jak w przykladzie XIII, na drodze reakcji 2,3- -tlenku l-(2-metoksykarbony!lofenoksy)-propylenu z 2^amino-2-metylopropainolem-l. Produkt wykazuje temperature topnienia 96°C i(zasada).Przyklad XVIII. 1 -^2-hydroksymetylofenok- sy)-2-hydroksy-3-(l,l-dwumetylo-2-hydroksyetylo)- 30 -aminopropan . Podany wyzej zwiazek wytwarza sie analogicz¬ nie, jak w przykladzie XIII, na drodze reakcji 2,3- -tlenku l-(2-hydroksymetylofenoksy)-propylenu z 2-amino-2-metylopropanolem-l. Otrzymana zasada 35 podczas destylacji rozklada sie. Nie tworzy ona soli krystalicznej.Przyklad XIX. l-(2-hydroksymetylofenoiksy)- -2-hydroksy-3-(l-metylo-2-hydroksyetylo)-amino- propan 40 Podany wyzej zwiazek wytwarza sie analogicz¬ nie, jak w przykladzie XIII, na drodze reakcji 2,3-tlenku M2-hydroksymetylofenoksy)-propylenu z 2-aminopropanolem-l. Otrzymana zasada destyluje sie z jednoczesnym rozkladem. Nie tworzy ona so- 45 li krystalicznej.Przyklad XX. ,l-(3-hydroksymetylofenoksy)-2- -hydroksy-3-(l-metylo-2-hydroksyetylo)-aminopro- pan Podany wyzej zwiazek wytwarza sie analogicz- M nie, jak w przykladzie XIII, na drodze aminolizy 2,3-tlenku 1-(3-hydroksymetylofenoksy)-propylenu za pomoca 2-aminopropanolu. Otrzymana zasade mozna destylowac tylko z jednoczesnym jej roz¬ kladem. Zasada ta nie tworzy soli krystalicznej. 55 Przyklad XXI. 1-(3-hydroksymetylofenoksy)- ^2-hydroksy-3-(l,l-dwumetylo-2-hydroksyetylo)- minopropan Podany wyzej zwiazek wytwarza sie analogicz¬ nie, jak w przykladzie XIII, na drodze reakcji 60 2,3-tlenku M3-hydroksymetylofenoksy)-propylenu z 2-amino-2-metylopropanolem-l. Otrzymana zasade mozna destylowac tylko z jednoczesnym jej roz¬ kladem. Zasada ta nie tworzy soli krystalicznej; Analogicznie jak w podanych przykladach wy- 85 twarza sie nastepujace zwiazki o wzorze 1:82 057 t Ri 2-CH2—C" -CH 2^CH2—CH= =CH2 2—CN M^OOOH 3—NH2 4—NH2 4^-COOH 3-^NH2 4^-NH2 3,4^0_CH2— 2—NH2 2—NH2 2—CN 1 2—CN R* H H 4—CI H H H H H H H H 4-C1 6—Cl Ri H H H H H H H H H H H H H H R4 —CIAC^)—CH^H —C(CH,)2—CM^H —C(CH,)2—CHaÓH —CH(CHj)—CH*OH —CH(CH,)—CH^H —CH(CH,)—CH*OH ^OfCHth—CH*OH —C(OH,)2—CHiOH —0(OH,)2—CH^H —CH(CHj)—CH^H —C(CH,)2—CHjOH —CH(CH,)—CH*OH —CH —CH(CH,)—CH2OH 19 Temperatura topnienia °C 78—81 63—64 102-H103 168—169 (chlorowodorek) 142—143 196 (chlorowodorek) 168 (chlorowodorek) 123—124 93 110 206-^207 (dwuchlorowodorek) 196—198 (dwuchlorowodorek) 113—114 141^143 | PL PL PL PL PL