PL206307B1 - 2,2-podstawione 1,3-dioksolany, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie - Google Patents

2,2-podstawione 1,3-dioksolany, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie

Info

Publication number
PL206307B1
PL206307B1 PL361172A PL36117201A PL206307B1 PL 206307 B1 PL206307 B1 PL 206307B1 PL 361172 A PL361172 A PL 361172A PL 36117201 A PL36117201 A PL 36117201A PL 206307 B1 PL206307 B1 PL 206307B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
phenylpiperazin
propane
diol
cyclohexylidene
formula
Prior art date
Application number
PL361172A
Other languages
English (en)
Other versions
PL361172A1 (pl
Inventor
Marcello Allegretti
Maria Candida Cesta
Roberto Curti
Luigi Pellegrini
Gabriella Melillo
Original Assignee
Dompé Pharma Spadompé Pharma Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dompé Pharma Spadompé Pharma Spa filed Critical Dompé Pharma Spadompé Pharma Spa
Publication of PL361172A1 publication Critical patent/PL361172A1/pl
Publication of PL206307B1 publication Critical patent/PL206307B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents

Description

Opis wynalazku
Wynalazek niniejszy dotyczy 2,2-podstawionych 1,3-dioksolanów, którymi są cykliczne acetale (S)-3-(4-fenylo-1-piperazynylo)-1,2-propanodioli, sposobu ich wytwarzania, kompozycji farmaceutycznej je zawierającej oraz ich zastosowania. Związki te są użyteczne jako środki przeciwkaszlowe i jako półprodukty do wytwarzania lewodropropizyny i jej soli. Wynalazek dotyczy również wytwarzania soli tych acetali.
Bardziej konkretnie, wynalazek dotyczy (S)-2,2-podstawionych 1,3-dioksolanów o wzorze (1)
w którym:
każdy Ra i Rb, które mogą być takie same lub różne, oznacza wodór, C1-C6-alkil, fenyl lub
Ra i Rb razem z atomem C, z którym są związane, tworzą 4- do 7-członowy pierścień karbocykliczny.
Korzystnie, w związkach o wzorze (1), Ra i Rb oznaczają grupy alkilowe zawierające mniej niż 6 atomów C.
Korzystnie Ra i Rb są takie same, a bardziej korzystnie Ra i Rb oznaczają' metyl lub etyl, albo razem z atomem C, z którym są związane, tworzą pierścień zawierający 5 do 6 atomów węgla.
Wynalazek dotyczy również enancjomerycznie czystych monozasadowych soli (S)-2,2-podstawionych-1,3-dioksolanów o wzorze (1) z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami. Szczególnie korzystnymi farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami są kwas octowy, kwas propionowy, kwas bursztynowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas L-jabłkowy, kwas D- i L-winowy, kwas D- i L-migdałowy oraz kwas L- i D-kamforosulfonowy.
Szczególnie korzystnymi związkami według wynalazku są:
S(-)-1,2-cyklopentylideno-3-(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-propano-1,2-diol;
S(-)-1,2-cykloheksylideno-3-(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-propano-1,2-diol;
S(-)-1,2-(2-propylideno)-3-(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-propano-1,2-diol;
S(-)-1,2-(3-pentylideno)-3-(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-propano-1,2-diol;
maleinian S(-)-1,2-cykloheksylideno-3-(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-propano-1,2-diolu;
L-winian S(-)-1,2-cykloheksylideno-3-(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-propano-1,2-diolu; fumaran S(-)-1,2-cykloheksylideno-3-(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-propano-1,2-diolu; D-10-kamforosulfonian S(-)-1,2-cykloheksylideno-3-(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-propano-1,2-diolu.
Związki o wzorze (1) według wynalazku wytwarza się przez reakcję fenylopiperazyny z (R)-1,2-glicerylo-dioksolanem o wzorze (2):
w którym X jest wybrany z grupy obejmującej Cl, Br, I i odpowiedni ester sulfonowy (R-SO3-), gdzie R oznacza C1-C3-alkil, trifluorometyl, fenyl, p-tolil lub p-metoksyfenyl, a Ra i Rb mają wyżej podane znaczenia.
Dioksolany o wzorze (2) są związkami znanymi i/lub mogą być wytworzone znanymi sposobami.
Bardziej konkretnie, estry sulfonowe o wzorze (2) (X = R-SO3-) wytwarza się konwencjonalnymi sposobami, stosując bezwodnik lub chlorek kwasu alkilo- i/lub arylosulfonowego o wzorze (3):
R-SO3H (3)
PL 206 307 B1 którym estryfikuje się (R)-2,2-podstawiony-1,3-dioksolano-4-metanol o wzorze (4):
ο Λ3
'Rb (4)
OH w którym Ra i Rb mają wyżej podane znaczenia.
1,3-dioksolano-4-metanole o wzorze (4) również są związkami znanymi i ich wytwarzanie szeroko opisano w literaturze. Przykładowo, można je otrzymać na drodze fermentacyjnego rozdzielania racematów związków o wzorze (4), sposobem opisanym w patencie USA nr 5,190,867 (02.03.1993), albo, korzystnie, przez utleniający rozkład 1,2:5,6-bis-dioksolanów D-mannitolu, zasadniczo zgodnie ze sposobem opisanym przez Borsa i in. w zgłoszeniu patentowym EP nr 147,847 (07.03.1990), stosowanym do wytwarzania (+)-1,2-izopropylideno-sn-glicerolu (wzór (4), w którym Ra i Rb oznaczają metyl) i jego tosylanu (wzór (3), w którym Ra i Rb oznaczają metyl, a R oznacza p-tolil).
Wskazówki użyteczne do wytwarzania 1,2:5,6-bis-dioksolanów D-mannitolu i odpowiednich acetali D-gliceroaldehydów można także znaleźć w J. Org. Chem. 56, 4056 (1991) i w Synthesis 587 (1992), gdzie konkretnie opisano wytwarzanie 2,3-O-(3-pentylideno)-D-gliceroaldehydu z D-mannitolu z wydajnością 55%.
4-halogenometylo-dioksolany o wzorze (2), w którym X oznacza Cl, Br lub I, można z kolei wytworzyć wychodząc z odpowiednich estrów sulfonowych o wzorze (2) (X = RSO3-, gdzie R ma wyżej podane znaczenie) przez reakcję z odpowiednim halogenkiem metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych (Na, K lub Ca) w obojętnym rozpuszczalniku, wybranym z grupy obejmującej aceton, keton metylowo-etylowy, tetrahydrofuran, dioksan, sulfotlenek dimetylu, acetonitryl C1-C4-alkohol i ich mieszaniny.
Alternatywnie, dioksolany o wzorze (2) (X = Cl, Br) można wytworzyć przez dioksolanowanie odpowiednich 3-halogeno-1,2-propanodioli, jak ujawniono w opisie patentowym EP 0.930.311 (21.07.1999). Szczególnie korzystny jest 3-chloro-propanodiol. Korzystnymi czynnikami acetalującymi są formaldehyd, acetaldehyd i benzaldehyd, aceton, keton dietylowy, benzofenon, cykloheksanon, acetale lub ich etery enolowe, takie jak 2, 2-dimetoksypropan, 2, 2-dimetoksyetan, 2-metoksypropen.
Alternatywnie, dioksolany o wzorze (2) (X = Cl lub Br) można również otrzymać przez acetalizację chiralnych epichlorohydryn lub epibromohydryn lub odpowiednich chiralnych 3-halogeno-propanodioli, stosując cykloalkanon, zgodnie ze sposobem opisanym dla wytwarzania (±)-2-chlorometylo-1,4-dioksaspiro[4,5]-dekanu w opisie patentowym FR nr 1522153 lub bardziej ogólnie przez FF Blicke i in., w J.A.C.S, 74, 1735 (1972) i w tej samej publikacji 76, 1226 (1954).
Takie chiralne epichlorohydryny lub epibromohydryny oraz odpowiednie 3-halogeno-propanodiole są łatwo dostępnymi związkami pośrednimi, które można otrzymać, na przykład, przez kinetyczne rozdzielenie odpowiednich racematów [zgodnie ze sposobem opisanym przez Furrow i in., w J. Org. Chem., 63, 6776, 1998, lub alternatywnie, sposobem opisanym przez T. Takeichi i in., w Tetrahedron, 36, 3391 (1980)] albo na drodze enzymatycznego rozdzielania (patrz N. Kasai i in., japońskie zgłoszenie patentowe nr JP 02257895 (1990); CA: 114, 41064q, 1991).
Reakcję alkilowania fenylopiperazyny 1,2-glicerylodioksolanem o wzorze (2) prowadzi się w warunkach konwencjonalnie stosowanych do konwersji drugorzędowej aminy do trzeciorzędowej aminy, stosując na każdy mol czynnika alkilującego o wzorze (2) co najmniej jeden mol lub nieznaczny nadmiar molowy fenylopiperazyny, w obecności co najmniej jednego mola przeciwzasady.
Przeciwzasada jest wybrana z grupy obejmującej subtelnie rozdrobnione zasady nieorganiczne, takie jak węglany lub wodorowęglany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych (Na, K, Mg, Ca) albo tlenki Ca lub Mg, albo trzeciorzędowe aminy, takie jak trietyloamina, dimetylo- lub dietyloanilina, aromatyczne aminy, takie jak pirydyna, pikolina i kolidyna, a w razie potrzeby samą fenylopiperazynę można następnie zawracać do kolejnego cyklu wytwarzania.
Reakcję alkilowania można prowadzić w wysokiej temperaturze, ewentualnie w obecności obojętnych rozpuszczalników, takich jak toluen i/lub ksylen, a prowadzenie reakcji w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika korzystnie skraca jej czas.
PL 206 307 B1
Po zakończeniu reakcji alkilowania ewentualne nierozpuszczone substancje odsącza się lub odwirowuje, a następnie, w celu usunięcia zanieczyszczeń i produktów ubocznych, fazy organiczne przemywa się kilkakrotnie wodą, a rozpuszczalnik oddestylowuje się, uzyskując z wysokimi wydajnościami pozostałość zawierającą zasadniczo czysty 1,3-dioksolan o wzorze (1) według wynalazku, który odzyskuje się przez bezpośrednią krystalizację lub po wytworzeniu soli z żądanym farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem.
Związki o wzorze (1) oraz ich sole wyjątkowo łatwo krystalizują z typowych rozpuszczalników, a zatem sposób według wynalazku charakteryzuje się zmniejszonym ryzykiem wystąpienia zanieczyszczeń związanych z obecnością śladowych ilości glicydoli i/lub epihalogenohydryn, które mogą stanowić potencjalne zanieczyszczenia.
Monozasadowe sole związków o wzorze (1) wytwarza się konwencjonalnymi sposobami, takimi jak wytwarzanie soli przy użyciu równomolowych ilości żądanego kwasu, w odpowiednim rozpuszczalniku, a następnie krystalizację uzyskanej soli.
Ponadto, związki o wzorze (1) według wynalazku oraz ich monozasadowe sole są zasadniczo pozbawione smaku i nie mają gorzkiego posmaku, charakterystycznego dla lewodropropizyny. Związki o wzorze (1) są skutecznymi prolekami lewodropropizyny, ponieważ wodne roztwory 1,3-dioksolanów o wzorze (1) oraz ich soli ulegają konwersji do lewodropropizyny na drodze hydrolizy w podwyższonej temperaturze katalizowanej molowym nadmiarem rozcieńczonego kwasu mineralnego, takiego jak kwas solny, lub mieszającego się z wodą kwasu karboksylowego, takiego jak kwas octowy, malonowy lub cytrynowy.
Związki o wzorze (1) oraz wodne roztwory ich monozasadowych soli są dosyć stabilne w warunkach fizjologicznego pH.
Związki według wynalazku oraz ich sole jako takie mają działanie przeciwkaszlowe, co potwierdzają wyniki badań porównawczych z lewodropropizyną przy podawaniu drogą dożylną. Aktywność ta nie jest związana z konwersją do lewodropropizyny.
Badania prowadzono na samcach świnek morskich rasy Dunkin-Hartley (4-6 zwierząt w grupie), którym podawano 0,0045% wodny roztwór kapsaicyny (p/v) w aerozolu [A. Lavezzo, Pulm. Pharmacol., 5, 143-147, 1992; L. Galileo 1 in., Br. J. Pharmacol., 112, 795-800, 1994] w ciągu 5 minut po dożylnym podaniu 0,5 ml roztworu fumaranu (-)-1,2-cykloheksylideno-3-(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-propano-1,2-diolu (DF 1689A, 10 ) mg/kg), w porównaniu z 0,5 ml roztworem lewodropropizyny, pH 4,5 (10 mg/kg) i równą objętością roztworu soli fizjologicznej (jako kontrolą). Ataki kaszlu zapisywano w ciągu 4 minut podawania kapsaicyny w aerozolu, potwierdzając w ten sposób znaczne zahamowanie (47,3%) odpowiedzi na bodziec wywołujący kaszel, w porównaniu z 43,6% zahamowaniem obliczonym dla kontroli.
Odnotowano następujące wartości dla ataków kaszlu:
9.17 ± 1,01 dla zwierząt kontrolnych
5.17 ± 0,54 dla zwierząt leczonych lewodropropizyną,
4,83 ± 0,54 dla zwierząt leczonych związkiem według wynalazku, DF 1689A.
Ponadto, aktywność przeciwkaszlowa charakteryzuje się długotrwałym działaniem: przy zastosowaniu roztworu kapsaicyny w aerozolu jako bodźca wywołującego kaszel, po 15 i 30 minutach po dożylnym podaniu uzyskano wartości zahamowania 34,6 i 27,3%
Związki o wzorze (1) według wynalazku oraz ich sole dogodnie można również podawać w postaci aerozolu; u samców świnki morskiej Dunkin-Hartley po podawaniu przez 10 minut 1% (wag./obj.) wodnego roztworu DF 1689A i lewodropropizyny zaobserwowano zauważalne zmniejszenie ataków kaszlu wywołanych tymi dwoma lekami w porównaniu z kontrolą (roztworem soli fizjologicznej w aerozolu), odnotowując 35% działania hamującego dla obydwu leków.
Gdy związki o wzorze (1) stosuje się jako środki przeciwkaszlowe, można je formułować w kompozycje farmaceutyczne, stosując konwencjonalne sposoby i substancje pomocnicze, do podawania drogą doustną, pozajelitową lub w postaci aerozolu, na przykład w postaci kapsułek, tabletek nierozpuszczających) się w żołądku, syropów i preparatów o kontrolowanym uwalnianiu.
Średnia dawka dzienna będzie zależna od różnych czynników, takich jak częstotliwość i intensywność ataków kaszlu oraz od ogólnych warunków, jak wiek, płeć i ciężar ciała pacjenta. Dawka dzienna dla dorosłego pacjenta o ciężarze ciała 60 kg mieści się w zakresie od 10 mg do 1500 mg związków o wzorze (1) dziennie, i korzystnie dostarczana jest w postaci kilku dawek w ciągu dnia. Z uwagi na niską toksyczność, związki według wynalazku można również podawać dzieciom, nawet przez dłuższy czas, przy odpowiednio dobranym dawkowaniu.
PL 206 307 B1
Związki według wynalazku są również użytecznymi związkami przejściowymi do wytwarzania lewodropropizyny i jej soli.
Wynalazek zilustrowano następującymi przykładami.
P r z y k ł a d 1
Do roztworu 13,8 g wilgotnego 1,2:5,6-di-O-(3-pentylideno)-D-mannitolu (wytworzonego sposobem opisanym w Synthesis, 587, 1992) w tetrahydrofuranie (THF), oziębionego do temperatury 20-25°C, w ciągu 10 minut dodano zawiesinę nadjodanu potasu (7,95 g) i wodorowę glanu potasu (0,32 g) w wodzie (50 ml). Mieszaninę energicznie mieszano przez 3 godziny, ozi ę biono do temperatury 5°C i przesą czono. Wytrą cony jodan potasu przemyto octanem etylu i dwie połączone fazy pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej. Fazę wodną potraktowano NaCl i kilka razy ekstrahowano octanem etylu. Do połączonych faz organicznych podczas energicznego mieszania dodano roztworu 3,2 g NaBH4 i 1,88 g bromku tetrabutyloamoniowego w 120 ml wody. Mieszaninę poddawano reakcji przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, następnie fazy rozdzielono, fazę wodną ekstrahowano octanem etylu (2 x 30 ml), przesączono, wysuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymaną olejową pozostałość destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskano 7,12 g 2,3-O-(3-pentylideno)-D-glicerolu, [a]D = +17,2 (EtOH).
Do roztworu 6,45 g otrzymanego alkoholu w octanie etylu (18 ml) dodano kolejno 6 ml trietyloaminy, a następnie, podczas mieszania z zewnętrznym oziębianiem, dodano roztworu 7,76 g chlorku p-toluenosulfonylu w AcOEt (18 ml). Mieszaninę mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej, następnie rozcieńczono wodą (10 ml). Fazy rozdzielono i kilka razy przemyto wodą (3 x 10 ml), wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i odparowano do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 11,98 g tosylanu 2,3-O-(3-pentylideno)-D-glicerolu, [a]D = -4 (DMF).
Do roztworu otrzymanego tosylanu w n-butanolu (70 ml) podczas silnego mieszania dodano kolejno 4,5 g subtelnie rozdrobnionego węglanu sodu i 6 ml fenylopiperazyny. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną z mieszaniem, a następnie pozostawiono w temperaturze wrzenia na 20 godzin. Butanol odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość pochłonięto w wodzie i kilka razy ekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne wysuszono i przesączono, po czym rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymaną pozostałość krystalizowano z wodnego metanolu i uzyskano 8,95 g S(-)-1,2-(3-pentylideno)-3-(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-propano-1,2-diolu, określanego również jako 1-(2,2-dietylo-1,3-dioksolan-4-ylo-metylo)-4-fenylopiperazyna.
P r z y k ł a d 2
Sposobem opisanym w przykładzie 1, stosując tosylan 2,3-O-(2-propylideno)-glicerolu, otrzymano S(-)-1,2-(2-propylideno)-3-(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-propano-1,2-diol, określany również jako 1-(2,2-dimetylo-1,3-dioksolan-4-ylo-metylo)-4-fenylopiperazyna.
P r z y k ł a d 3
Do roztworu 31 g 2,3-O-(3-cykloheksylideno)-D-glicerolu, [a]D = +15,6 (EtOH) w dichlorometanie (10 ml) w atmosferze obojętnego gazu dodano 2,8 ml trietyloaminy, a następnie, po oziębieniu do temperatury około 15°C, wkroplono roztwór 1,44 ml chlorku metanosulfonylu w 2 ml dichlorometanu, kontrolując, aby temperatura wewnętrzna mieszaniny reakcyjnej nie przekroczyła 30°C. Otrzymaną zawiesinę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, a następnie rozcieńczono wodą z lodem. Fazę organiczną oddzielono, przemyto wodą, odbarwiono aktywnym węglem i odparowano pod próżnią, uzyskując jako pozostałość 4,3 g mesylanu 2,3-O-(3-cyklo-heksylideno)-D-glicerolu, [a]D = -3,3 (CHCl3).
1H NMR δ 4,37 (m, 1H); δ 4,24 (m, 2H); δ 4,1 (dd, 1H, J1 = 8 Hz, J2 = 6,4 Hz); δ 3,8 (dd, 1H, J1 = 8,7 Hz, J2 = 5,4 Hz); δ 3,1 (s, 3H); δ 1,7, 1,3 (m, 10H).
Do roztworu otrzymanego mesylanu w toluenie (16 ml) dodano 5,45 ml fenylopiperazyny, a następnie mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną aż do zakończenia reakcji (około 8 godzin). Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury około 50°C, dodano 10 ml wody i energicznie mieszano co najmniej przez 10 minut. Fazy rozdzielono i fazę organiczną kilka razy przemyto wodą. Rozpuszczalnik odparowano i otrzymano gęsty olej, który rozpuszczono w gorącym stanie w izopropanolu (15 ml). Następnie roztwór powoli oziębiono i wyodrębniono krystaliczną substancję stałą, S(-)-1,2-cykloheksylideno-3-(4-fenylopiperazyn-1-ylo)propano-1,2-diol.
63-64°C, [a]D = -7,8 (1% MeOH).
1H NMR 7,26 (t, 2H, J = 7,4 Hz); δ 6,95 (d, 2H, J = 8,9 Hz); δ 6,85 (t, 1H, J = 7,28 Hz); δ 4,3 (m, 1H, J = 6,1 Hz); δ 4,1 (dd, 1H, J1 = 8,0 Hz, J2 = 6,1 Hz); δ 3,65 (dd, 1H, J1 = 8,0 Hz, J2 = 7,1 Hz); δ 3,2 (t, 4H, J = 5,05 Hz); δ 2,9, 2,55 (m, 6H); δ 1,7, 1,3 (m, 10H).
PL 206 307 B1
P r z y k ł a d 4
Sposobem opisanym w przykładach 1 i 3, przez reakcję 1,3-dioksolanu wybranego z grupy obejmującej:
p-toluenosulfonian 2S-1,4-dioksaspiro[4.4]nonano-2-metanolu;
2S-1,4-dioksaspiro[4.4]nonano-2-chlorometyl; trifluorometanosulfonian 2S-1,4-dioksaspiro[4.5]dekano-2-metanolu; 2S-1,4-dioksaspiro-[4.5]dekano-2-chlorometyl;
2S-1,3-dioksolano-4-chlorometylo-2,2-dimetyl;
2S-1,3-dioksolano-4-jodo-metylo-2,2-dimetyl; z fenylopiperazyną , wytworzono nastę pują ce zwią zki: S(-)-1,2-cyklopentylideno)-3-(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-propano-1,2-diol; S(-)-1,2-cykloheksylideno-3-(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-propano-1,2-diol;
S(-)-1,2- (2-propylideno)-3-(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-propano-1,2-diol.
P r z y k ł a d 5
Do roztworu S(-)-1,2-cykloheksylideno-3-(4-fenylopiperazyn-1-ylo) propano-1,2-diolu (0,632 g) w absolutnym etanolu (8 ml) podczas mieszania dodano 0,232 g fumarowego. Mieszaninę, mieszano aż do całkowitego rozpuszczenia, po czym rozpuszczalnik odparowano pod próżnią i stałą pozostałość krystalizowano z acetonu, uzyskując krystaliczną substancję stałą, fumaran S(-)-1,2-cykloheksylideno-3-(4-fenylopiperazyn-1-ylo)propano-1,2-diolu (DF1689A, 0,52 g), temp. topn. 162-164°C,
[a]D = -15,7 (c = 1%, CH3OH).
1H NMR δ 7,5 (dd, 2H, J1 - 8,7, J2 = 7,3); δ 7,2 (m, 3H); δ 6,75 (s, 2H); δ 4,8 (m, 1H); δ 4,35 (dd, 1H, J1 = 8,9 Hz, J2 = 6,7 Hz); δ 3,86 (dd, 1H, J1 = 8,9 Hz, J2 = 5,8 Hz); δ 3,6-3,4 (m, 10H); δ 1,8-1,48 (m, 10H).
P r z y k ł a d 6
Wytworzono sole S(-)-1,2-cykloheksylideno-3-(4-fenylopiperazyn-1-ylo)propano-1,2-diolu z kwasem L-winowym, kwasem maleinowym, kwasem D(+)-10-kamforosulfonowym i kwasem L-migdałowym, i otrzymano następujące związki:
L-winian S(-)-1,2-cykloheksylideno-3-(4-fenylopiperazyn-1-ylo)propano-1,2-diolu, temp. topn.
130-132°C, [a]D = -9,7° (c = 1%; MeOH);
maleinian S(-)-1,2-cykloheksylideno-3-(4-fenylopiperazyn-1-ylo)propano-1,2-diolu, temp. topn.
160-162°C, [a]D = -23,6° (c = 1%, CH3OH);
D(+)-10-kamforosulfonian S(-)-1,2-cykloheksylideno-3-(4-fenylopiperazyn-1-ylo)propano-1,2-diolu, temp. topn. 110-115°C, [a]D = -3,9° (c = 1%, CH3OH);
L-migdalan S(-)-1,2-cykloheksylideno-3-(4-fenylopiperazyn-1-ylo)propano-1,2-diolu, [a]D = +26,8° (c = 1%; CH3OH).
P r z y k ł a d 7
Zawiesinę 3,5 g S(-)-1,2-cykloheksylideno-3-(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-propano-1,2-diolu w 70 ml wodnego roztworu kwasu cytrynowego (10% wag./obj.) ogrzewano do wrzenia pod ) chłodnicą zwrotną przez 2 godziny, a następnie w celu oddestylowania cykloheksanonu, który się wyodrębnił, mieszaninę barbotowano parą wodną. Fazę wodną zobojętniono do pH 7 dodatkiem 10% roztworu NaOH, a następnie oziębiono do temperatury 5-10°C i otrzymano 2,05 g (-)-3-(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-propanodiolu, temp. topn. 102-103°C, [a]D = -23,5° (2,8% CH2Cl2).
P r z y k ł a d 8
Alternatywnie, do 36% roztworu kwasu solnego (36 ml) w 45 ml wody podczas mieszania w porcjach dodano 0,35 równoważnika molowego jednej z pochodnych 1,3-dioksolanu, opisanych w przykładach 1-4, a mianowicie S(-)-1,2-(2-propylideno)-3-(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-propano-1,2-diolu, S(-)-1,2-cyklopentylideno-3-(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-propano-1,2-diolu, S(-)-1,2-cykloheksylideno-3-(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-propano-1,2-diolu, S(-)-1,2-(propylideno)-3-(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-propano-1,2-diolu, a następnie zawiesinę ogrzewano do temperatury 80 °C i otrzymano klarowny roztwór. Roztwór utrzymywano w tej temperaturze jeszcze przez 30 minut, następnie oziębiono do temperatury 20-25°C i fazę wodną kilka razy ekstrahowano dichlorometanem (3 x 15 ml), po czym dodano n-butanolu (0,5 1). Dwufazową mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, prowadząc destylację azeotropową woda-n-butanol i odzyskując około 300 ml destylatu, a następnie oziębiono go w celu wykrystalizowania chlorowodorku (-)-3-(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-propanodiolu (85 g).
Roztwór chlorowodorku w 12 5 ml wody odbarwiono przez ogrzewanie przez 15 minut w temperaturze 50°C z aktywnym węglem drzewnym (2,2 g), przesączono, a następnie zobojętniono dodatPL 206 307 B1 kiem wodnego roztworu wodorotlenku amonu (30% wag./wag.). Roztwór krótko ogrzewano do temperatury 50°C i zainicjowano krystalizację przez dodanie kryształów (-)-3-(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-propanodiolu. Zawiesinę pozostawiono do samoistnego oziębienia, a następnie utrzymywano w temperaturze +2 - +4°C przez 2 godziny, po czym przesączono i otrzymano 70-72 g (-)-3-(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-1,2-propanodiolu.

Claims (8)

1. 2, 2-podstawione 1,3-dioksolany o wzorze (1) w którym:
każdy Ra i Rb, które mogą być takie same lub różne, oznacza wodór, C1-C6-alkil, fenyl lub
Ra i Rb razem z atomem C, z którym są związane, tworzą 4- do 7-członowy pierścień karbocykliczny.
2. Związki według zastrz. 1, w którym Ra i Rb mają takie samo znaczenie.
3. Związki według zastrz. 1 albo 2, w którym Ra i Rb oznaczają metyl lub etyl.
4. Związki według zastrz. 1, wybrane z grupy obejmującej:
S(-)-1,2-cyklopentylideno-3-(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-propano-1,2-diol;
S(-)-1,2-cykloheksylideno-3-(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-propano-1,2-diol;
S(-)-1,2-(2-propylideno)-3-(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-propano-1,2-diol;
S(-)-1,2-(3-pentylideno)-3-(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-propano-1,2-diol;
maleinian S(-)-1,2-cykloheksylideno-3-(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-propano-1,2-diolu;
L-winian S(-)-1,2-cykloheksylideno-3-(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-propano-1,2-diolu; fumaran S(-)-1,2-cykloheksylideno-3-(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-propano-1,2-diolu; D-10-kamforosulfonian S(-)-1,2-cykloheksylideno-3-(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-propano-1,2-diolu.
5. Sposób wytwarzania związków o wzorze (1), znamienny tym, że obejmuje reakcję fenylopiperazyny z (R)-1,2-glicerylo-dioksolanem o wzorze (2):
w którym
X jest wybrany z grupy obejmuj ą cej Cl, Br, I i odpowiedni ester sulfonowy (R-SO3-), gdzie R oznacza C1-C3-alkil, trifluorometyl, fenyl, p-tolil lub p-metoksyfenyl, a każdy Ra i Rb, które mogą być takie same lub różne, oznacza wodór, C1-C6-alkil, fenyl lub
Ra i Rb razem z atomem C, z którym są związane, tworzą 4- do 7-członowy pierścień karbocykliczny.
6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w obecności zasady, stosując toluen lub ksylen jako rozpuszczalnik.
7. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związki określone w zastrz. 1-4 w mieszaninie z odpowiednimi noś nikami.
8. Zastosowanie związków określonych w zastrz. 1-4 do wytwarzania leku o działaniu przeciwkaszlowym.
PL361172A 2000-07-28 2001-07-18 2,2-podstawione 1,3-dioksolany, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie PL206307B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2000MI001734A IT1318650B1 (it) 2000-07-28 2000-07-28 1,3-diossolani ad attivita' antitosse.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL361172A1 PL361172A1 (pl) 2004-09-20
PL206307B1 true PL206307B1 (pl) 2010-07-30

Family

ID=11445591

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL361172A PL206307B1 (pl) 2000-07-28 2001-07-18 2,2-podstawione 1,3-dioksolany, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6835734B2 (pl)
EP (1) EP1307441B1 (pl)
JP (1) JP5107497B2 (pl)
KR (1) KR100781403B1 (pl)
CN (1) CN1204135C (pl)
AT (1) ATE266018T1 (pl)
AU (1) AU2001287638A1 (pl)
BR (1) BR0112765A (pl)
CZ (1) CZ301087B6 (pl)
DE (1) DE60103164T2 (pl)
DK (1) DK1307441T3 (pl)
EE (1) EE05178B1 (pl)
ES (1) ES2219562T3 (pl)
HK (1) HK1058797A1 (pl)
HU (1) HUP0301497A3 (pl)
IL (2) IL153515A0 (pl)
IT (1) IT1318650B1 (pl)
MX (1) MXPA02012920A (pl)
PL (1) PL206307B1 (pl)
PT (1) PT1307441E (pl)
RS (1) RS50861B (pl)
RU (1) RU2276149C2 (pl)
SI (1) SI21040A (pl)
SK (1) SK286794B6 (pl)
TR (1) TR200401315T4 (pl)
UA (1) UA73789C2 (pl)
WO (1) WO2002010149A1 (pl)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1318651B1 (it) * 2000-07-28 2003-08-27 Dompe Spa Sintesi di (+-)1,3-diossolani e loro risoluzione ottica.
TWI496776B (zh) * 2007-11-15 2015-08-21 Astrazeneca Ab 製備(3aR,4S,6R,6aS)-6-胺基-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇之純非對映異構性之二苯甲醯-L-酒石酸鹽之方法
EP2070915A1 (en) * 2007-12-03 2009-06-17 A.M.S.A. ANONIMA MATERIE SINTETICHE E AFFINI S.p.A. New process for the synthesis of moguisteine

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4049660A (en) * 1971-06-18 1977-09-20 Delalande S.A. N-substituted derivatives of 4 (N-piperazinylmethyl) spiro dibenzocycloheptadi- (or tri-) ene-5, 2-dioxolane (1,3) their method of preparation and their application in therapeutics
IT1203721B (it) * 1983-12-29 1989-02-23 Dompe Farmaceutici Spa Composti otticamente attivi ad attivita' antitosse e sedativa centrale,procedimento per la preparazione e composizioni che li contengono
NL8801622A (nl) * 1988-06-25 1990-01-16 Stamicarbon Bereiding van enantiomeren van dropropizine.
IT1226570B (it) * 1988-08-01 1991-01-24 Bidachem Spa Procedimento di preparazione della levo- e destro-dropropizina
IT1254452B (it) * 1992-02-14 1995-09-25 Dompe Farmaceutici Spa N-ossidi ed n,n'-diossidi di 3-(piperazin-1-il)-propan-1,2-dioli
IT1254993B (it) * 1992-06-24 1995-10-11 Procedimento per la preparazione degli enantiomeri della dropropizina
IL111730A (en) * 1993-11-29 1998-12-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
IT1318651B1 (it) * 2000-07-28 2003-08-27 Dompe Spa Sintesi di (+-)1,3-diossolani e loro risoluzione ottica.

Also Published As

Publication number Publication date
PL361172A1 (pl) 2004-09-20
HK1058797A1 (en) 2004-06-04
JP2004505073A (ja) 2004-02-19
IL153515A0 (en) 2003-07-06
IL153515A (en) 2006-12-10
WO2002010149A1 (en) 2002-02-07
DE60103164D1 (de) 2004-06-09
MXPA02012920A (es) 2004-04-20
SI21040A (sl) 2003-04-30
RU2276149C2 (ru) 2006-05-10
DE60103164T2 (de) 2005-05-04
EE05178B1 (et) 2009-06-15
YU3003A (sh) 2006-05-25
CN1444578A (zh) 2003-09-24
PT1307441E (pt) 2004-09-30
KR20030016425A (ko) 2003-02-26
CN1204135C (zh) 2005-06-01
JP5107497B2 (ja) 2012-12-26
AU2001287638A1 (en) 2002-02-13
US6835734B2 (en) 2004-12-28
ITMI20001734A0 (it) 2000-07-28
EE200300036A (et) 2004-10-15
SK892003A3 (en) 2003-09-11
CZ301087B6 (cs) 2009-11-04
ATE266018T1 (de) 2004-05-15
KR100781403B1 (ko) 2007-12-03
CZ2003268A3 (cs) 2003-06-18
US20040038989A1 (en) 2004-02-26
TR200401315T4 (tr) 2004-07-21
UA73789C2 (en) 2005-09-15
HUP0301497A2 (hu) 2003-09-29
DK1307441T3 (da) 2004-08-09
HUP0301497A3 (en) 2005-08-29
EP1307441A1 (en) 2003-05-07
EP1307441B1 (en) 2004-05-06
RS50861B (sr) 2010-08-31
BR0112765A (pt) 2004-01-13
ES2219562T3 (es) 2004-12-01
IT1318650B1 (it) 2003-08-27
ITMI20001734A1 (it) 2002-01-28
SK286794B6 (sk) 2009-05-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6835734B2 (en) 1,3-dioxolanes with antitussive activity
US8507696B2 (en) Intermediates in the synthesis zearalenone macrolide analogs
EP1307440B1 (en) 2,2-disubstituted 1,3-dioxolanes as antitussive agents
PL82037B1 (pl)
JPH054949A (ja) 光学活性シクロブチルアミン類の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20120718