CN1444578A - 具有镇咳活性的1,3－二氧环戊烷 - Google Patents

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Abstract

本发明揭示了(S)－3－(4－苯基－1－哌嗪基)－1，2－丙二醇环缩醛类，其用作镇咳药及作为制备左羟丙哌嗪及其盐类的中间体，本发明还揭示了所述缩醛的制备方法。

Description

具有镇咳活性的1，3-二氧环戊烷
技术领域
本发明涉及(S)-3-(4-苯基-1-哌嗪基)-1，2-丙二醇环缩醛类，其用作镇咳药及作为制备左羟丙哌嗪及其盐类的中间体。本发明还涉及所述缩醛的制备方法。
发明内容
更准确地说，本发明涉及以一般式(1)表示的(S)-2，2-取代的1，3-二氧环戊烷：
Figure A0181345600041
式中：
每个Ra和Rb可以相同或不同，表示氢、C1-C6烷基、苯基，或
Ra和Rb与它们连接的碳原子一起形成可选择性取代的4至7个原子的碳环。
以一般式(1)表示的优选化合物是那些Ra和Rb为含有少于6个碳原子的烷基的化合物。Ra和Rb优选相同；Ra和Rb更优选为甲基或乙基或者，与它们连接的碳原子一起形成含有5至6个碳原子的环。
本发明还涉及以一般式(1)表示的(S)-2，2-取代的1，3-二氧环戊烷的纯对映体一价盐，其含有药学上可接受的酸。特别优选的药学上可接受的酸是乙酸、丙酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、L-苹果酸、D-酒石酸和L-酒石酸、D-扁桃酸和L-扁桃酸、L-樟脑磺酸和D-樟脑磺酸。
本发明特别优选的化合物是：
S(-)-1，2-亚环戊基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇；
S(-)-1，2-亚环己基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇；
S(-)-1，2-(2-亚丙基)-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇；
S(-)-1，2-(3-亚戊基)-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇；
S(-)-1，2-亚环己基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇马来酸盐；
S(-)-1，2-亚环己基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇L-酒石酸盐；
S(-)-1，2-亚环己基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇富马酸盐；
S(-)-1，2-亚环己基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇D-10-樟脑磺酸盐。
以一般式(1)表示的本发明的化合物是以苯基哌嗪与以一般式(2)表示的(R)-1，2-甘油基-二氧环戊烷反应而制成的：
Figure A0181345600051
式中：X选自由氯、溴、碘及适当磺酯(R-SO3-)组成的组，其中R是C1-C3烷基、三氟甲基、苯基、对甲苯基及对甲氧苯基。
以一般式(2)表示的二氧环戊烷为已知化合物和/或可用已知方法制备。
更具体地说，以一般式(2)(X＝R-SO3-)表示的磺酯是按常规方法，用酸酐或用一般式(3)表示的烷基和/或芳基磺酰氯与以一般式(4)表示的(R)-2，2-取代的1，3-二氧环戊烷-4-甲醇经酯化作用而制备。
                        R-SO3H    (3)式中：Ra和Rb的定义同上所述。
以一般式(4)表示的1，3-二氧环戊烷-4-甲醇为已知化合物，其制备方法在许多文献中已有叙述。例如，按照美国专利US5,190,867(02.03.1993)所述的方法，它们可通过发酵拆分以一般式(4)表示的外消旋物而制成，或者，最好基本上按照Borsa等人的欧洲专利EP147，847(07.03.1990)所述的方法，通过D-甘露醇1，2；5，6-双-二氧环戊烷的氧化降解作用而制成，它们用于制备(+)-1，2-异亚丙基-sn-甘油(在一般式(4)中，Ra和Rb是甲基)，及其甲苯磺酸盐(在一般式(3)中，Ra和Rb是甲基，R是对甲苯基)。
在J.Org.Chem.56：4056页(1991)和Synthesis，587(1992)中也公开了制备D-甘露醇1，2；5，6-双-二氧环戊烷及其相应D-甘油醛缩醛的方法，其中特别叙述了以D-甘露醇制备2，3-氧-(3-亚戊基)-D-甘油醛，产率为55％。
以一般式(2)表示的4-卤甲基-二氧环戊烷，式中X是氯、溴或碘，也可以以一般式(2)表示的相应磺酸盐(X＝RSO3-，其中R同上所述)为原料，通过在惰性溶剂中与适当碱或碱土金属(钠、钾或钙)的卤化物反应而制成，而惰性溶剂选自由丙酮、甲乙酮、四氢呋喃、二恶烷、二甲基亚砜、乙腈、C1-C4醇及它们的混合物组成的组。
另外，以一般式(2)(X为氯、溴)表示的二氧环戊烷也可以如欧洲专利EP0,930,311(21.07.1999)所述那样，通过相应3-卤-1，2丙二醇进行二氧环戊烷化作用而制成。特别优选为3-氯-丙二醇。优选缩醛剂是甲醛、乙醛和苯甲醛、丙酮、二乙酮、二苯甲酮、环己酮、缩醛或其烯醇酯，如2，2-二甲氧丙烷、2，2-二甲氧乙烷、2-甲氧基-丙烯。
此外，以一般式(2)(X为氯、溴)表示的二氧环戊烷也可以按照法国专利FR1,522,153或更一般地说，按照Blicke FF等人在J.A.C.S(74：1735页，1972年及76：1226页，1954年)所述制备(±)2-氯甲基-1，4-二螺[4，5]-癸烷的方法，以手性表氯醇或表溴醇或相应的手性3-卤-丙二醇与环烷酮进行缩醛作用而制成。
所述手性表氯醇或表溴醇及相应3-卤-丙二醇也都是容易得到的中间体，例如，其各自的外消旋物通过动态拆分[按照Furrow等人，J.Org.Chem.，63：6776页，(1998)或还可以按照T.Takeichi等人，Tetrahedron，36：3391页，(1980)]或通过酶拆分[参见Kasai N等人，JP02257895(1990)；C.A：114，41064q，(1991)]都可以得到这些化合物。
在仲胺转化成叔胺的常规反应条件下，每摩尔以一般式(2)表示的烷基化剂配至少1摩尔或稍稍过量的苯基哌嗪，在至少1摩尔中和碱的存在下使苯基哌嗪与以一般式(2)表示的1，2-甘油基-二氧环戊烷进行烷基化反应。
中和碱选自由磨细的无机碱，如碱或碱土金属(钠、钾、镁、钙)的碳酸盐或碳酸氢盐或钙或镁的氧化物，或叔胺，如三乙胺、二甲苯胺或二乙苯胺，芳香胺，如吡啶、甲基吡啶和可力丁，以及若有需要，苯基哌嗪本身组成的组，而苯基哌嗪可在以后再循环进入后续生产循环。
甲基化反应可在加热，选择性地可在诸如甲苯和/或二甲苯等惰性溶剂中进行，当反应在溶剂回流的条件下进行时，有利于缩短反应时间。
甲基化反应完成后，过滤或通过离心去掉任何不溶性物质，然后用水反复洗涤有机相直至容易除去杂质和副产物，馏出溶剂以得到高产率的残余物，其由以一般式(1)表示的本发明的基本纯1，3-二氧环戊烷组成，通过直接结晶或与所需药学上可接受的酸进行成盐作用之后都可以回收该化合物。
化合物(1)及其盐均很容易从常规溶剂结晶析出：因此，本发明的方法使由于微量缩水甘油和/或表卤代醇以潜在杂质存在的污染危险减至最小。
以一般式(1)表示的化合物的一价盐可通过常规方法制备，如以等分子量所需要的酸在一适当溶剂中进行成盐作用，然后结晶析出所生成的盐。
此外，以一般式(1)表示的本发明的化合物及其一价盐基本上是无味的，在尝过常见左羟丙哌嗪后也不会有苦味。化合物(1)是左羟丙哌嗪的有效前驱约，这是因为一般式(1)表示的1，3-二氧环戊烷及其盐的水溶液通过热水解并在过量1摩尔稀释无机酸，如盐酸，或可溶于水的羧酸，如乙酸、丙二酸或柠檬酸的促进下可转化成左羟丙哌嗪。
以一般式(1)表示的化合物及其一价盐的水溶液在生理酸碱值中都很稳定。
本发明的化合物及其盐本身具有镇咳活性，这已由通过静脉途径进行的与左羟丙哌嗪自身相比较的对比测试的实验结果所证实。所述活性并不是因转化成左羟丙哌嗪而产生的。
测试是在雄性Dunkin-Hartley豚鼠(每组有4至6只动物)身上进行，使它们施以0.0045％(p/v)辣椒素水溶液的气溶胶[Lavezzo A.，Pulm.Pharmacol.，5：143-147页，(1992)；GallicoL等人，Br.J.Pharmacol.，112：795-800页，(1994)]，五分钟后，静脉输入0.5ml(-)-1，2-亚环己基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇富马酸盐溶液(DF 1689A，10mg/kg)，与静脉输入0.5ml pH值为4.5的左羟丙哌嗪(10mg/kg)和等体积生理盐水(对照)进行比较。记录4分钟辣椒素气溶胶施加期间咳嗽发作的次数，从而证实与对照组动物计算得到的43.6％抑制作用相比，本发明的化合物对咳嗽的刺激有显著抑制作用(47.3％)。
事实上，所记录的咳嗽发作的次数如下：
对照组动物为9.17±1.01，
用左羟丙哌嗪治疗过的动物为5.17±0.54，
用本发明的化合物DF 1689A治疗过的动物为4.83±0.54。
镇咳作用还表现为长效性：实际上，在静脉输注后15和30分钟，计算出因辣椒素水溶液的气溶胶施用而诱发刺激咳嗽的抑制值为34.6％和27.3％。
以一般式(1)表示的化合物及其盐类也可通过气溶胶适量施用；实际上，雄性Dunkin-Hartley豚鼠以1％(重量/体积)DF 1689A和左羟丙哌嗪水溶液气溶胶施用10分钟，与对照组动物(生理盐水溶液气溶胶)相比，显示由两种药物诱发咳嗽发作的次数大幅减少，两种药物的抑制作用大约为35％。
当化合物(1)用作镇咳药时，可用常规技术和赋形剂配制成用于口服、肠道外或气溶胶途径给药的药物组合物，如胶囊、肠溶片剂、糖衣片、控释制剂等形式。
每日平均剂量将取决于各种因素，如咳嗽发作的次数和严重程度以及患者的一般情况(年龄、性别和体重)。对于体重为60公斤的成年受试者，每日剂量在约10mg至1500mg以一般式(1)表示的化合物之间的范围内变化，最好分成多次给药。本发明的化合物也可给小孩服用，甚至长期服用，但由于其低毒性需要适当调整剂量。
最后，本发明的化合物也可用作制备左羟丙哌嗪及其盐类的中间体。
具体实施方式
以下，结合实施例对本发明作进一步说明。实施例1
在10分钟内，将高碘酸钾(7.95g)和碳酸氢钾(0.32g)与水(50ml)的悬浮液加入到按在Synthesis，587，(1992)所述方法，冷却至20-25℃的四氢呋喃(THF)溶液中配制成含有13.8g湿1，2：5，6-二-氧-(3-亚戊基)-D-甘露醇的溶液中。混合物强烈搅拌3小时，冷却至5℃，过滤。用乙酸乙酯洗涤沉淀的碘酸钾，将混合两相加热至室温。水相用氯化钠处理，并用乙酸乙酯反复萃取。边强烈搅拌边向混合有机相加入120ml含有3.2g氢硼化钠和1.88g溴化四丁基铵的水溶液。混合物在室温下反应3小时，分离有机相和水相，水相用乙酸乙酯萃取(2×30ml)，过滤，用硫酸钠干燥，并在真空条件下蒸发掉溶剂。所得的油状残余物在减压下蒸馏，得到7.12g 2，3-氧-(3-亚戊基)-D-甘油，[α]D＝+17.2(乙醇)。
向6.45g这种醇的乙酸乙酯(18ml)溶液连续加入6ml三乙胺，然后在搅拌和外部冷却的条件下，加入7.76g对甲苯磺酰氯的乙醇锕溶液(18ml)。混合物在室温下搅拌12小时，再用水(10ml)稀释，分离有机相和水相，并用水反复洗涤(3×10ml)，用硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下蒸干，得到11.98g 2，3-氧-(3-亚戊基)-D-甘油甲苯磺酸盐，[α]D＝-4[二甲基甲酰胺(DMF)]。
边强烈搅拌边向甲苯磺酸盐的正丁醇(70ml)溶液按顺序加入4.5g磨细的碳酸钠和6ml苯基哌嗪。混合物在搅拌条件下回流，并在回流温度下反应20小时。然后，在减压下蒸发掉正丁醇，用水使残余物溶解，用乙酸乙酯反复萃取。干燥和过滤混合有机相，再在真空条件下蒸发溶剂，将所得的残余物在含水甲醇中结晶析出，得到8.95gS(-)1，2-(3-亚戊基)-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇，也称为4-苯基哌嗪、1-(2，2-二乙基-1，3-二氧环戊烷-4-基-甲基)。实施例2
按实施例1所述步骤，用2，3-氧-(2-亚丙基)-D-甘油甲苯磺酸盐制成S(-)1，2-(2-亚丙基)-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇，也称为4-苯基哌嗪、1-(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4-基-甲基)。实施例3
在惰性气氛中，向3.1g 2，3-氧-(3-亚环己基)-D-甘油，[α]D＝+15.6(乙醇锕)的二氯甲烷(10ml)溶液加入2.8ml三乙胺，然后冷却至大约15℃，一滴一滴加入2ml含有1.44ml甲磺酰氯的二氯甲烷溶液，以防止反应混合物的内部温度超过30℃。所得悬浮液在室温下搅拌1小时，再用冰水稀释。分离有机相，用水洗涤，用活性炭脱色，在真空条件下蒸发得到4.3g残余物，即2，3-氧-(3-亚环己基)-D-甘油甲苯磺酸盐，[α]D＝-3.3(三氯甲烷)。
1H-NMRδ4.37(m，1H)；δ4.24(m，2H)；δ4.1(dd，1H，J1＝8.7Hz，J2＝6.4Hz)；
δ3.8(dd，1H，J1＝8.7Hz，J2＝5.4Hz)；δ3.1(s，3H)；δ1.7，1.3(m，10H)。
向甲磺酸盐的甲苯溶液(16mL)加入5.45ml苯基哌嗪。然后，使反应混合物回流直至反应完成(约8小时)。将反应混合物冷却至大约50℃，加入10ml水，强烈搅拌至少10分钟。分离有机相和水相，并用水反复洗涤有机相。蒸发掉溶剂，得到溶解在加热异丙醇(15mL)的粘稠油品。所得溶液再缓慢地冷却，分离出结晶固体，即S(-)-1，2-亚环己基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)丙-1，2-二醇。
63-64℃，[α]D＝-7.8°(1％甲醇)；
1H-NMRδ7.26(t，2H，J＝7.4Hz)；δ6.95(d，2H，J＝8.9Hz)；δ6.85(t，1H，J＝7.28Hz)；δ4.3(m，1H，J＝6.1Hz)；δ4.1(dd，1H，J1＝8.0Hz，J2＝6.1Hz)；δ3.65(dd，1H，J1＝8.0，J2＝7.1Hz)；δ3.2(t，4H，J＝5.05Hz)；δ2.9，2.55(m，6H)；δ1.7，1.3(m，10H)。实施例4
按实施例1和3所述步骤，以1，3-二氧环戊烷，其选自下列组成的组：
2S-1，4-二螺-[4，4]壬烷-2-甲醇，对甲苯磺酸盐；
2S-1，4-二螺-[4，4]壬烷-2-氯甲基；
2S-1，4-二螺-[4，5]癸烷-2-甲醇三氟甲磺酸盐；
2S-1，4-二螺-[4，5]癸烷-2-氯甲基；
2S-1，3-二氧环戊烷-4-氯甲基-2，2-二甲基；
2S-1，3-二氧环戊烷-4-碘-甲基-2，2-二甲基；
与苯基哌嗪反应，生成下列化合物：
S(-)-1，2-亚环戊基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇；
S(-)-1，2-亚环己基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇；
S(-)-1，2-(2-亚丙基)-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇。实施例5
边搅拌边向S(-)-1，2-亚环己基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)丙-1，2-二醇(0.632g)的无水乙醇(8ml)溶液加入0.232g富马酸。混合物搅拌至完全溶解，然后，在真空条件下蒸发掉溶剂，将固体残余物在丙酮中结晶析出，得到结晶固体S(-)-1，2-亚环己基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)丙-1，2-二醇富马酸盐(DF1689A，0.52g)，熔点为162-164℃，[α]D＝-15.7(c＝1％；甲醇)；
1H-NMRδ7.5(dd，2H，J1＝8.7，J2＝7.3)；δ7.2(m，3H)；δ6.75(s，2H)；δ4.8(m，1H)；δ4.35(dd，1H，J1＝8.9Hz，J2＝6.7Hz)；δ3.86(dd，1H，J1＝8.9Hz，J2＝5.8Hz)；δ3.6-3.4(m，10H)；δ1.8-1.48(m，10H)。实施例6
使S(-)-1，2-亚环己基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)丙-1，2-二醇与L-酒石酸、马来酸、D(+)-10-樟脑磺酸、L-扁桃酸进行成盐反应，生成下列化合物：
S(-)-1，2-亚环己基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)丙-1，2-二醇，L-酒石酸盐，熔点为130-132℃，[α]D＝-9.7°(c＝1％；甲醇)；
S(-)-1，2-亚环己基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)丙-1，2-二醇，马来酸盐，熔点为160-162℃，[α]D＝-23.6(c＝1％；甲醇)；
S(-)-1，2-亚环己基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)丙-1，2-二醇，D(+)-10-樟脑磺酸盐，熔点为110-115℃，[α]D＝-3.9(c＝1％；甲醇)；
S(-)-1，2-亚环己基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)丙-1，2-二醇，L-扁桃酸盐，[α]D＝+26.8(c＝1％；甲醇)。实施例7
使70ml含水乙酸(10％重量/体积)与3.5g S(-)-1，2-亚环戊基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇的悬浮液回流2小时，使悬浮液中的蒸气冒泡，馏出环戊酮，从而达到分离的目的。加入10％氢氧化钠溶液使水相中和至pH值等于7，然后冷却至5-10℃，得到2.05g(-)3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙二醇，熔点为102-103℃，[o]D＝-23.5°(2.8％二氯甲烷)。实施例8
另外，边搅拌边把0.35摩尔当量的实施例1至4所述的其中一种1，3-二氧环戊烷衍生物，即：S(-)-1，2-(2-亚丙基)-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇、S(-)-1，2-亚环戊基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇、S(-)-1，2-亚环己基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)丙-1，2-二醇、S(-)-1，2-(2-亚丙基)-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)丙-1，2-二醇，分批加到45ml水中含有36％盐酸(36ml)的溶液中；悬浮液加热至80℃，得到澄清溶液，在该温度再保持30分钟，然后冷却至20-25℃。用二氯甲烷(3×15ml)反复萃取水相，再加入正丁醇(0.5L)。使二相混合物回流，蒸馏出水和正丁醇共沸物，回收大约300ml馏出液，然后冷却以加快(-)3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙二醇氢氯化物的结晶析出(85g)。
使125ml氢氯化物的水溶液在50℃加热15分钟，并用活性炭(2.2g)脱色，过滤后，再加入氢氧化铵水溶液(30％重量/重量)中和。迅速加热至50℃之后，加入(-)3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙二醇晶体，溶液就开始结晶。同时，让悬浮液自身冷却，在+2-+4℃保持2小时，过滤后得到70-72g(-)3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-1，2-丙二醇。

Claims (8)

1.以一般式(1)表示的化合物，其特征在于：一般式(1)表示如下
Figure A0181345600021
式中，
每个Ra和Rb可以相同或不同，表示氢、C1-C6烷基、苯基，或
Ra和Rb与它们连接的碳原子一起形成可选择性取代的4至7个原子的碳环。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：Ra和Rb相同。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于：Ra和Rb是甲基或乙基。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述化合物选自以下化合物：
S(-)-1，2-亚环戊基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇；
S(-)-1，2-亚环己基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇；
S(-)-1，2-(2-亚丙基)-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇；
S(-)-1，2-(3-亚戊基)-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇；
S(-)-1，2-亚环己基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇马来酸盐；
S(-)-1，2-亚环己基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇L-酒石酸盐；
S(-)-1，2-亚环己基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇富马酸盐；
S(-)-1，2-亚环己基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇D-10-樟脑磺酸盐。
5.一种用苯基哌嗪与以一般式(2)表示的(R)1，2-甘油基-二氧环戊烷反应制备以
一般式(1)表示的化合物的方法，其特征在于：所述方法中所用以一般式(2)
表示的化合物如下
Figure A0181345600022
式中，X选自由氯、溴、碘及适当磺酯(R-SO3-)组成的组，其中R是C1-C3烷基、三氟甲基、苯基、对甲苯基及对甲氧苯基。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于：以甲苯或二甲苯为溶剂在碱的存在下进行反应。
7.药物组合物，其特征在于：所述药物组合物含有如权利要求1-4所述化合物及混合有适当载体。
8.如权利要求1-4所述化合物作为制备具有镇咳活性的药物的应用。
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