ES2219562T3 - 1,3-dioxolanos con actividad antitusigena. - Google Patents
1,3-dioxolanos con actividad antitusigena.Info
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Abstract
Compuestos de fórmula (1) **(fórmula)** en la que: cada uno de los Ra y Rb, que pueden ser el mismo o diferentes, es hidrógeno, alquilo C1-C6, fenilo; o Ra y Rb, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico de 4 a 7 miembros.
Description
1,3-dioxolanos con actividad
antitusígena.
La presente invención se refiere a acetales
cíclicos de
(S)-3-(4-fenil-1-piperazinil)-1,2-propanodiol
útiles como agentes antitusígenos y como sustancias intermedias para
la preparación de levodropropizina y sales de la misma. La invención
también se refiere a un procedimiento para la preparación de dichos
acetales.
Más precisamente, la presente invención se
refiere a
(S)-2,2-sustituidos-1,3-dioxolanos
de fórmula (1):
en la
que:
cada uno de los Ra y Rb, que pueden ser el mismo
o diferentes, es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, fenilo; o
Ra y Rb, tomados junto con el átomo de carbono al
que están unidos, forman un anillo carbocíclico de 4 a 7
miembros.
Los compuestos preferidos de fórmula (1) son
aquellos en los que Ra y Rb son grupos alquilo que contienen menos
de 6 átomos de carbono. Preferentemente, Ra y Rb son el mismo; más
preferentemente, Ra y Rb son metilo o etilo o, junto con el átomo
de carbono al que están unidos, forman un anillo que contiene 5 a 6
átomos de carbono.
La invención también se refiere a las sales
monobásicas enantioméricamente puras de los
(S)-2,2-sustituidos-1,3-dioxolanos
de fórmula (1) con ácidos farmacéuticamente aceptables.
Particularmente, los ácidos farmacéuticamente aceptables preferidos
son los ácidos acético, propiónico, succínico, fumárico, maleico,
L-málico, D- y L-tartárico, D- y
L-mandélico, L- y
D-canforsulfónico.
Los compuestos particularmente preferidos de la
invención son:
S(-)-1,2-ciclopentilideno-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propano-1,2-diol;
S(-)-1,2-ciclohexilideno-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propano-1,2-diol;
S(-)-1,2-(2-propilideno)-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propano-1,2-diol;
S(-)-1,2-(3-pentilideno)-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propano-1,2-diol;
Maleato de
S(-)-1,2-ciclohexilideno-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propano-1,2-diol;
L-tartrato de
S(-)-1,2-ciclohexilideno-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propano-1,2-diol;
Fumarato de
S(-)-1,2-ciclohexilideno-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propano-1,2-diol;
D-10-canforsulfonato
de
S(-)-1,2-ciclohexilideno-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propano-1,2-diol.
Los compuestos de la invención de fórmula (1) se
obtienen haciendo reaccionar fenilpiperazina con un
(R)-1,2-gliceril-dioxolano
de fórmula (2):
en la que X se selecciona del grupo constituido
por Cl, Br, I y un éster sulfónico adecuado
(R-SO_{3}-) y en la que R es alquilo
C_{1}-C_{3}, trifluorometilo, fenilo,
p-tolilo o
p-metoxifenilo.
Los dioxolanos de fórmula(2) son
compuestos conocidos y/o pueden prepararse usando métodos
conocidos.
Más particularmente, los ésteres sulfónicos de
fórmula (2) (X = R-SO_{3}-) se preparan mediante
métodos ordinarios usando un anhídrido o un cloruro de un alquilo
y/o un ácido aril-sulfónico de fórmula (3):
(3)R-SO_{3}H
para esterificar un
(R)-2,2-sustituido-1,3-dioxolano-4-metanol
de fórmula
(4):
en la que Ra y Rb tienen los mismos significados
que los definidos
anteriormente.
Los
1,3-dioxolano-4-metanoles
de fórmula (4) también son compuestos conocidos, y la preparación
de los mismos se describe ampliamente en la bibliografía. Por
ejemplo, pueden obtenerse mediante resolución fermentativa de los
racematos de fórmula (4) de acuerdo con el procedimiento descrito en
el documento US 5.190.867 (02/03/1993) o, preferentemente, mediante
degradación oxidativa de D-manitol 1,2;
5,6-bis-dioxolanos, siguiendo,
sustancialmente, el procedimiento descrito por Borsa y col., en el
documento EP 147.847 (07/03/1990), usado para la preparación de
(+)-1,2-isopropilideno-sn-glicerol
(fórmula (4) en la que Ra y Rb son metilo) y del tosilato del mismo
(fórmula (3) en la que Ra y Rb son metilo y R es
p-tolilo).
También se pueden encontrar enseñanzas útiles
para la preparación de D-manitol 1,2;
5,6-bis-dioxolanos y de los
correspondientes acetales de D-gliceraldehído en J.
Org. Chem. 56, 4056 (1991) y en Synthesis 587 (1992), en las que se
describe específicamente la preparación de
2,3-O-(3-pentilideno)-D-gliceraldehído
con rendimientos del 55% a partir de D-manitol.
Los
4-halometil-dioxolanos de fórmula
(2) en la que X es Cl, Br o I pueden, a su vez, prepararse
partiendo de los ésteres sulfónicos correspondientes de fórmula (2)
(X = R-SO_{3}-, en la que R es como se define
anteriormente) mediante reacción con un haluro de metal alcalino o
alcalinotérreo (Na, K o Ca) adecuado en un disolvente inerte
seleccionado del grupo constituido por acetona,
metil-etilcetona, tetrahidrofurano, dioxano,
dimetilsulfóxido, acetonitrilo, un alcohol
C_{1}-C_{4} y mezclas de los mismos.
De un modo alternativo, los dioxolanos de fórmula
(2) (X = Cl, Br) pueden prepararse mediante dioxolación de los
3-halo-1,2-propanodioles
correspondientes, como se describe en el documento EP 0.930.311
(21/07/1999). El
3-cloro-propanodiol es
particularmente preferido. Los agentes de acetalización preferidos
son formaldehído, acetaldehído y benzaldehído, acetona,
dietilcetona, benzofenona, ciclohexanona, los acetales o enoléteres
de los mismos tales como 2,2-dimetoxipropano,
2,2-dimetoxietano y
2-metoxi-propeno.
De un modo alternativo, los dioxolanos de fórmula
(2) (X = Cl, Br) también pueden prepararse mediante acetalización
de las epiclorhidrinas o epibromhidrinas quirales o de los
3-halo-propanodioles quirales
correspondientes con una cicloalcanona de acuerdo con el
procedimiento descrito para la preparación de
(\pm)-2-clorometil-1,4-dioxaspiro[4,5]-decano
en el documento FR 1.522.153 o, más generalmente, en Blicke FF. Y
col., J.A.C.S, 74, 1735 (1972) e ibidem, 76, 1226 (1954).
Dichas epiclorhidrinas o epibromhidrinas quirales
y los correspondientes
3-halo-propanodioles son, a su vez,
sustancias intermedias fácilmente disponibles, que se obtienen, por
ejemplo, mediante resolución cinética de los respectivos racematos
[de acuerdo con Furrow y col., J. Org. Chem., 63, 6776, 1998 o, de
un modo alternativo, de acuerdo con T. Takeichi y col., Tetrahedron,
36, 3391 (1980)] o mediante resolución enzimática (véase, Kasai N y
col., JP 02257895 (1990); C.A: 114, 41.064q, 1991).
La fenilpiperazina se alquila con
1,2-gliceril-dioxolano de fórmula
(2) usando condiciones de reacción ordinarias para la conversión de
una amina secundaria en una amina terciaria, usando, por cada mol
de agente de alquilación de fórmula (2), al menos un mol o un
ligero exceso molar de fenilpiperazina en presencia de, al menos,
un mol de una base de carga opuesta.
La base de carga opuesta se selecciona del grupo
constituido por bases inorgánicas finamente divididas tales como
carbonatos o bicarbonatos de metales alcalinos o alcalinotérreos
(Na, K, Mg, Ca) u óxidos de Ca o Mg, o aminas terciarias tales como
trietilamina, dimetil o dietilanilina, aminas aromáticas tales como
piridina, picolina y colidina y, si se desea, la fenilpiperazina en
sí misma que puede ser reciclada subsecuentemente hacia otro ciclo
subsecuente de producción.
La reacción de alquilación puede realizarse en
caliente, opcionalmente, en presencia de disolventes inertes tales
como tolueno y/o xileno que, cuando se opera a reflujo del
disolvente, reducirán, ventajosamente, los tiempos de reacción.
Después de la conclusión de la reacción de
alquilación, se filtra o se separa mediante centrifugación
cualquier sustancia insoluble, seguidamente, las fases orgánicas se
lavan repetidamente con agua para eliminar fácilmente las impurezas
y los productos secundarios, y el disolvente se separa mediante
destilación para obtener, con altos rendimientos, un residuo
constituido por un 1,3-dioxolano sustancialmente
puro de la invención de fórmula (1), que se recupera mediante
cristalización directa o bien después de la salificación con el
ácido farmacéuticamente aceptable deseado.
Los compuestos (1) y las sales de los mismos son,
sorprendentemente, fáciles de cristalizar a partir de disolventes
inusuales: por tanto, el procedimiento de la invención minimiza
cualquier riesgo de contaminación debido a la presencia de restos
de glicidoles y/o epihalohidrinas como impurezas potenciales.
Las sales monobásicas de los compuestos de
fórmula (1) se obtienen mediante métodos ordinarios tales como
salificación con cantidades equimoleculares del ácido deseado en un
disolvente adecuado y cristalización subsecuente de la sal
resultante.
Además, los compuestos de la invención de fórmula
(1) y las sales monobásicas de los mismos son sustancialmente
insípidos y no tienen el típico sabor amargo de la
levodropropizina. Los compuestos (1) son profármacos eficaces de la
levodropropizina porque las soluciones acuosas de los
1,3-dioxolanos de fórmula (1) y de las sales de los
mismos se convierten en levodropropizina mediante hidrólisis
caliente catalizada por un exceso molar de un ácido mineral diluido
tal como ácido clorhídrico, o de un ácido carboxílico miscible en
agua tal como los ácidos acético, malónico o cítrico.
Los compuestos de fórmula (1) y las soluciones
acuosas de las sales monobásicas de los mismos son bastante
estables a pH fisiológico.
Los compuestos de la invención y las sales de los
mismos tienen por sí mismos actividad antitusígena, tal como se
pone en evidencia por los resultados de los análisis comparativos a
través de la vía intravenosa llevados a cabo en comparación con la
levodropropizina por sí misma. Dicha actividad no es debida a la
conversión en levo-
dropropizina.
dropropizina.
Los análisis se llevaron a cabo en cobayas machos
de Dunkin-Hartley (4-6 animales por
grupo), los cuales se sometieron a un aerosol de una solución
acuosa de capsaicina 0,0045% (peso / vol.) [Lavezzo A., Pulm.
Pharmacol., 5, 143-147, 1992; Gallico L y col.,
Br. J. Pharmacol., 112, 795-800, 1994] durante 5
minutos después de la administración intravenosa de 0,5 ml de una
solución de fumarato de
(-)-1,2-ciclohexilideno-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propano-1,2-diol
(DF 1689A, 10 mg / kg) para comparar con 0,5 ml de una solución de
levodropropizina, pH 4,5 (10 mg / kg) y con un volumen igual de
solución salina (control). Se registraron los golpes de tos durante
los 4 minutos de aerosol de capsaicina, poniendo en evidencia, de
este modo, una inhibición significativa (47,3%) de la respuesta al
estímulo tusígeno en comparación con una inhibición del 43,6%
calculada para el control.
De hecho, los golpes de tos registrados fueron
los siguientes:
9,17 \pm 1,01 para los animales control,
5,17 \pm 0,54 para los animales tratados con
levodropropizina,
4,83 \pm 0,54 para los animales tratados con el
compuesto de la invención DF 1689A.
La acción antitusígena se caracterizó
adicionalmente por un largo efecto duradero: los valores de
inhibición del 34,6 y del 27,3% sobre el estímulo tusígeno inducido
por la administración del aerosol de la solución de capsaicina
fueron calculados, de hecho, 15 y 30 minutos después de la
administración intravenosa.
Los compuestos de fórmula (1) y las sales de los
mismos también pueden administrarse adecuadamente por medio de un
aerosol; de hecho, los cobayas machos de
Dunkin-Hartley que se sometieron a un aerosol con
soluciones acuosas al 1% (peso / vol.) de DF 1689A y de
levodropropizina durante diez minutos y mostraban una reducción
notable en el número de golpes de tos inducidos por los dos
medicamentos en comparación con los controles (aerosol de la
solución salina) con un efecto inhibidor del, aproximadamente, 35%
para ambos medicamentos.
Para el uso como agentes antitusígenos, los
compuestos (1) se formularán en composiciones farmacéuticas de
acuerdo con las técnicas ordinarias y con excipientes para la
administración a través de las vías oral, parenteral o aerosol, por
ejemplo, en la forma de cápsulas, comprimidos resistentes a los
jugos gástricos, jarabes y formulaciones de liberación
controlada.
La dosis diaria media dependerá de diversos
factores tales como la frecuencia y la gravedad de los golpes de
tos y del estado general del paciente (edad, sexo y peso). La dosis
diaria para un adulto que pese 60 kg variará de, aproximadamente,
10 mg a 1500 mg de los compuestos de fórmula (1) diariamente,
opcionalmente, distribuido en administraciones múltiples. Los
compuestos de la invención también pueden administrarse a niños,
incluso durante mucho tiempo, ajustando adecuadamente las dosis,
gracias a su baja toxicidad.
Finalmente, los compuestos de la invención son
sustancias intermedias útiles para la preparación de
levodropropizina y de las sales de la misma.
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente
la invención.
Se añade una suspensión de peryodato potásico
(7,95 g) y bicarbonato potásico (0,32 g) en agua (50 ml) en 10
minutos a una solución de 13,8 g de 1,2:
5,6-Di-O-(3-pentilideno)-D-manitol
húmedo, preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en
Synthesis, 587, 1992, en tetrahidrofurano (THF) enfriado a
20-25ºC. La mezcla se agita vigorosamente durante
tres horas, se enfría hasta 5ºC y se filtra. El yodato potásico
precipitado se lava con acetato de etilo y las dos fases combinadas
se dejan para calentar hasta temperatura ambiente. La fase acuosa se
trata con NaCl y se extrae repetidamente con acetato de etilo. Se
añaden las fases orgánicas conminadas, con agitación fuerte, con
una solución de 3,2 g de NaBH_{4} y 1,88 g de bromuro de
tetrabutilamonio en 120 ml de agua. Se hace reaccionar la mezcla
durante 3 horas a temperatura ambiente, se separan las fases, se
extrae la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 30 ml), se filtran,
se seca sobre sulfato sódico, y el disolvente se separa mediante
evaporación al vacío. El residuo aceitoso resultante se destila a
presión reducida para obtener 7,12 g de
2,3-O-(3-pentilideno)-D-glicerol,
[\alpha]_{D} = + 17,2 (EtOH).
A una solución de 6,45 g de este alcohol en
acetato de etilo (18 ml) se añaden, en sucesión, 6 ml de
trietilamina, seguidamente, agitando y con enfriamiento externo,
una solución de 7,76 g de cloruro de
p-toluensulfonilo en AcOEt (18 ml). Se agita la
mezcla durante 12 horas a temperatura ambiente, seguidamente, se
diluye con agua (10 ml), se separan las fases y se lavan
repetidamente con agua (3 x 10 ml), se seca sobre sulfato sódico, se
filtra y se evapora hasta sequedad a presión reducida para obtener
11,98 g de tosilato de
2,3-O-(3-pentilideno)-D-glicerol,
[\alpha]_{D} = -4 (DMF).
A una solución del tosilato en
n-butanol (70 ml) se añade por orden y con
agitación fuerte 4,5 g de carbonato sódico finamente dividido y 6 ml
de fenilpiperazina. La mezcla se pone a reflujo con agitación y
seguidamente, se hace reaccionar a la temperatura de reflujo
durante 20 horas. Seguidamente, se separa mediante evaporación el
butanol a presión reducida, el residuo se captura con agua y se
extrae repetidamente con acetato de etilo. Las fases orgánicas
combinadas se secan y se filtran y seguidamente, se separa mediante
evaporación el disolvente al vacío. El residuo resultante se
cristaliza a partir de metanol acuoso para obtener 8,95 g de
S(-)-1,2-(3-pentilideno)-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propano-1,2-diol,
también denominado, 4-fenilpiperazina,
1-(2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il-metil).
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo
1, usando tosilato de
2,3-O-(2-propilideno)-D-glicerol,
se obtiene
S(-)-1,2-(2-propilideno)-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propano-1,2-diol,
también denominado 4-fenilpiperazina,
1-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il-metil).
Se añade una solución de 3,1 g de
2,3-O-(3-ciclohexilideno)-D-glicerol,
[\alpha]_{D} = + 15,6 (EtOH) en diclorometano (10 ml),
en una atmósfera de gas inerte, con 2,8 ml de trietilamina y,
seguidamente, después de enfriar hasta, aproximadamente, 15ºC, con
una solución de 1,44 ml de cloruro de metansulfonilo en 2 ml de
diclorometano, gota a gota, impidiendo que la temperatura interna
de la mezcla de reacción excediera de 30ºC. Se agita la suspensión
resultante durante 1 hora a temperatura ambiente y, seguidamente,
se diluye con hielo-agua. La fase orgánica se
separa, se lava con agua, se decolora con carbón activo y se
evapora al vacío para proporcionar un residuo de 4,3 g de mesilato
de
2,3-O-(3-ciclohexilideno)-D-glicerol,
[\alpha]_{D} = -3,3 (CHCl_{3}).
^{1}H RMN \delta 4,37 (m, 1 H); \delta 4,24
(m, 2 H); \delta 4,1 (dd, 1 H, J_{1} = 8,7 Hz, J_{2} = 6,4
Hz); \delta 3,8 (dd, 1 H, J_{1} = 8,7 Hz, J_{2} = 5,4 Hz);
\delta 3,1 (s, 3 H); \delta 1,7, 1,3 (m, 10 H).
Se añade una solución del mesilato en tolueno (16
ml) con 5,45 ml de fenilpiperazina y, seguidamente, la mezcla se
pone a reflujo hasta la conclusión de la reacción (aproximadamente,
8 horas). Se enfría la mezcla de reacción hasta, aproximadamente,
50ºC, se añade con 10 ml de agua y se mantiene con agitación fuerte
durante, al menos, 10 minutos. Se separan las fases y,
seguidamente, se lava repetidamente la fase orgánica con agua. El
disolvente se separa mediante evaporación para obtener un aceite
espeso que se disuelve mientras se calienta en isopropanol (15 ml).
Seguidamente, se enfría lentamente la solución para separar un
sólido cristalino de
S(-)-1,2-ciclohexilideno-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propano-1,2-diol.
Punto de fusión = 63-64ºC,
[\alpha]_{D} = -7,8 (MeOH 1%).
^{1}H RMN \delta 7,26 (t, 2H, J = 7,4Hz);
\delta 6,95 (d, 2H, J = 8,9Hz); \delta 6,85 (t, 1H, J =
7,28Hz); \delta 4,3 (m, 1H, J = 6,1Hz); \delta 4,1 (dd, 1H,
J_{1} = 8,0 Hz, J_{2} = 6,1 Hz); \delta 3,65 (dd, 1H, J_{1}
= 8,0, J_{2} = 7,1Hz); \delta 3,2 (t, 4H, J = 5,05 Hz);
\delta 2,9, 2,55 (m, 6H); \delta 1,7, 1,3 (m, 10H).
Siguiendo el procedimiento descrito en los
ejemplos 1 y 3, haciendo reaccionar un
1,3-dioxolano seleccionado del grupo constituido
por:
p-toluensulfonato de
2S-1,4-dioxaspiro[4.4]nonano-2-metanol;
2S-1,4-dioxaspiro[4.4]nonano-2-clorometilo;
trifluorometansulfonato de
2S-1,4-dioxaspiro[4.5]decano-2-metanol;
2S-1,4-dioxaspiro[4.5]decano-2-clorometilo;
2S-1,3-dioxolano-4-clorometil-2,2-dimetilo;
2S-1,3-dioxolano-4-yodometil-2,2-dimetilo;
con fenilpiperazina, se obtuvieron los siguientes
compuestos:
S(-)-1,2-ciclopentilideno-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propano-1,2-diol;
S(-)-1,2-ciclohexilideno-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propano-1,2-diol;
S(-)-1,2-(2-propilideno)-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propano-1,2-diol.
Se añadieron 0,232 g de ácido fumárico a una
solución de
S(-)-1,2-ciclohexilideno-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propano-1,2-diol
(0,632 g) agitando en etanol absoluto (8 ml). La mezcla se agitó
hasta concluir la disolución y, seguidamente, el disolvente se
separó mediante evaporación al vacío y el residuo sólido se
cristalizó a partir de acetona para obtener un sólido cristalino de
fumarato de
S(-)-1,2-ciclohexilideno-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propano-1,2-diol
(DF1689A, 0,52 g); punto de fusión = 162-164ºC,
[\alpha]_{D} = -15,7 (c = 1%; CH_{3}OH).
^{1}H RMN \delta 7,5 (dd, 2H, J_{1} = 8,7
J_{2} = 7,3); \delta 7,2 (m, 3H); \delta 6,75 (s, 2H);
\delta 4,8 (m, 1H); \delta 4,35 (dd, 1H, J_{1} = 8,9 Hz,
J_{2} = 6,7 Hz); \delta 3,86 (dd, 1H, J_{1} = 8,9 Hz, J_{2}
= 5,8 Hz); \delta 3,6-3,4 (m, 10H); \delta
1,8-1,48 (m, 10H).
Mediante salificación de
S(-)-1,2-ciclohexilideno-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propano-1,2-diol
con los ácidos L-tartárico, maleico,
D(+)-10-canforsulfónico y
L-mandélico, se obtuvieron los siguientes
compuestos:
L-tartrato de
S(-)-1,2-ciclohexilideno-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propano-1,2-diol;
punto de fusión = 130-132ºC, [\alpha]_{D}
= -9,7º (c = 1%; MeOH);
Maleato de
S(-)-1,2-ciclohexilideno-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propano-1,2-diol;
punto de fusión = 160-162ºC, [\alpha]_{D}
= -23,6º (c = 1%; CH_{3}OH);
D(+)-10-canforsulfonato
de
S(-)-1,2-ciclohexilideno-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propano-1,2-diol;
punto de fusión = 110-115ºC, [\alpha]_{D}
= -3,9º (c = 1%; CH_{3}OH);
L-mandelato de
S(-)-1,2-ciclohexilideno-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propano-1,2-diol;
[\alpha]_{D} = +26,8º (c = 1%; CH_{3}
OH).
OH).
Se pone a reflujo una suspensión de 3,5 g de
S(-)-1,2-ciclohexilideno-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propano-1,2-diol
en 70 ml de ácido acético acuoso (10% peso / vol.) durante 2 horas
y, seguidamente, se hace burbujear vapor en ella para destilar
ciclohexanona, que se separa. Se neutraliza la fase acuosa hasta pH
7 mediante la adición de una solución de NaOH 10% y, seguidamente,
se enfría hasta 5-10ºC para obtener 2,05 g de
(-)-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propanodiol;
punto de fusión = 102-103ºC,
[\alpha]_{D} = -23,5º (CH_{2}Cl_{2} 2,8%).
De un modo alternativo, se añaden 0,35
equivalentes molares de uno de los derivados de
1,3-dioxolano descritos en los ejemplos
1-4, a saber,
S(-)-1,2-(2-propilideno)-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propano-1,2-diol;
S(-)-1,2-ciclopentilideno-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propano-1,2-diol;
S(-)-1,2-ciclohexilideno-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propano-1,2-diol;
S(-)-1,2-(2-propilideno)-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propano-1,2-diol,
en porciones a una solución de ácido clorhídrico 36% (36 ml) en 45
ml de agua agitando; la suspensión se calienta hasta 80ºC para
obtener una solución clara que se mantiene a esta temperatura
durante 30 minutos adicionales y, seguidamente, se enfría hasta
20-25ºC. La fase acuosa se extrae repetidamente con
diclorometano (3 x 15 ml) y, seguidamente, se añade
n-butanol (0,5 litros). La mezcla bifásica se pone
a reflujo para destilar la mezcla aceotrópica de
agua-n-butanol, recuperando,
aproximadamente, 300 ml del destilado y, seguidamente, se enfría
para promover la cristalización de clorhidrato de
(-)-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propanodiol
(85 g).
Se decolora una solución del clorhidrato en 125
ml de agua con carbón activo (2,2 g) calentando a 50ºC durante 15
minutos, se filtra y, subsecuentemente, se neutraliza mediante la
adición de una solución acuosa de hidróxido amónico (30% peso /
peso). Después de calentar brevemente a 50ºC, se inicia la
cristalización mediante la adición de cristales de
(-)-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propanodiol.
Se deja que la suspensión se enfríe espontáneamente y, seguidamente,
se mantiene durante 2 horas a +2/+4ºC y se filtra para proporcionar
70-72 g de
(-)-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-1,2-propanodiol.
Claims (8)
1. Compuestos de fórmula (1)
en la
que:
cada uno de los Ra y Rb, que pueden ser el mismo
o diferentes, es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, fenilo; o
Ra y Rb, tomados junto con el átomo de carbono al
que están unidos, forman un anillo carbocíclico de 4 a 7
miembros.
2. Compuestos según la reivindicación 1, en los
que Ra y Rb son el mismo.
3. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en
los que Ra y Rb son metilo o etilo.
4. Compuestos según la reivindicación 1,
seleccionados entre:
S(-)-1,2-ciclopentilideno-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propano-1,2-diol;
S(-)-1,2-ciclohexilideno-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propano-1,2-diol;
S(-)-1,2-(2-propilideno)-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propano-1,2-diol;
S(-)-1,2-(3-pentilideno)-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propano-1,2-diol;
Maleato de
S(-)-1,2-ciclohexilideno-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propano-1,2-diol;
L-tartrato de
S(-)-1,2-ciclohexilideno-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propano-1,2-diol;
Fumarato de
S(-)-1,2-ciclohexilideno-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propano-1,2-diol;
D-10-canforsulfonato
de
S(-)-1,2-ciclohexilideno-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propano-1,2-diol.
5. Un procedimiento para la preparación de los
compuestos de fórmula (1) haciendo reaccionar fenilpiperazina con
un
(R)-1,2-gliceril-dioxolano
de fórmula (2):
en la que X se selecciona del grupo constituido
por Cl, Br, I y un éster sulfónico adecuado
(R-SO_{3}-) y en la que R es alquilo
C_{1}-C_{3}, trifluorometilo, fenilo,
p-tolilo o
p-metoxifenilo.
6. Un procedimiento según la reivindicación 5, en
el que la reacción se lleva a cabo en presencia de una base y
usando tolueno o xileno como disolventes.
7. Composiciones farmacéuticas que contienen los
compuestos según las reivindicaciones 1-4, mezclados
con vehículos adecuados.
8. El uso de los compuestos según las
reivindicaciones 1-4, para la preparación de
medicamentos con actividad antitusígena.
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