CZ2003268A3 - 1,3-Dixolany a farmaceutický prostředek - Google Patents

1,3-Dixolany a farmaceutický prostředek Download PDF

Info

Publication number
CZ2003268A3
CZ2003268A3 CZ2003268A CZ2003268A CZ2003268A3 CZ 2003268 A3 CZ2003268 A3 CZ 2003268A3 CZ 2003268 A CZ2003268 A CZ 2003268A CZ 2003268 A CZ2003268 A CZ 2003268A CZ 2003268 A3 CZ2003268 A3 CZ 2003268A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenylpiperazin
propane
diol
dioxolanes
cyclohexylidene
Prior art date
Application number
CZ2003268A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ301087B6 (cs
Inventor
Marcello Allegretti
Maria Candida Cesta
Roberto Curti
Luigi Pellegrini
Gabriella Melillo
Original Assignee
Dompe' S. P. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dompe' S. P. A. filed Critical Dompe' S. P. A.
Publication of CZ2003268A3 publication Critical patent/CZ2003268A3/cs
Publication of CZ301087B6 publication Critical patent/CZ301087B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

1,3 -Jjioxolany a farmaceutický prostředek
Oblast techniky
Vynález se týká (S)-3-(4-fenyl-l-piperazínyl)-1,2-propandiolových cyklických acetalů, které jsou použitelné jako léčiva, tlumící kašel a jako meziprodukty pro výrobu levodropropizinu a jeho soli. Vynález se rovněž týká způsobu výroby uvedených látek a farmaceutického prostředku s jejich obsahem.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoři 1,3-dioxolany obecného vzorce 1
kde
Ra a Rb, stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, Cl-C6alkyl, fenyl nebo tvoří s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, 4- až 7-členný uhlíkový kruh, popřípadě substituovaný.
Výhodné dioxolany obecného vzorce 1 jsou ty látky, v nichž Ra a Rb znamenají alkylová skupiny, obsahující méně než 6 atomů uhlíku. S výhodou jsou skupiny ve významu Ra a Rb stejné a velmi výhodné je provedení, v němž Ra a Rb znamenají methylové nebo ethylové skupiny nebo tvoří spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, kruh, obsahující 5 až 6 atomů uhlíku.
Součást podstaty vynálezu tvoří rovněž enanciomerně čisté monobazické soli (S)-2,2-substituovaných 1,3-dioxolanů obecného vzorce 1 s farmaceuticky přijatelnými kyselinami. Zvláště výhodnými farmaceuticky přijatelnými kyselinami pro tento účel jsou kyselina octová, propionová, jantarová, fumarová, maleinová, L-jablečná, D- a L-vinná, D- a L-mandlová a L- a D-kafrosulfonová.
Zvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou následující látky:
S (-) -1,2-cyklopentyliden-3 -(4-fenylpiperazin-1-yl) -propan-1,2-diol,
S (-)-1,2-cyklohexyliden-3-(4-fenylpiperazin-l-yl)-propan-1,2-diol,
S (-)-1,2-(2-propyliden)-3 -(4-fenylpiperazin-l-yl)-propan-1,2-diol,
S(-)-1,2-(3-pentyliden)-3 -(4-fenylpiperazin-l-yl)-propan-1,2-diol,
S(-) -1,2-cyklohexyliden-3-(4-fenylpiperazin-l-yl)-propan-1,2-diolmaleát,
S(-)-1,2-cyklohexyliden-3-(4-fenylpiperazin-l-yl)-propan-1,2-diol-L-tartrát,
S(- ) -1,2-cyklohexyliden-3 -(4-fenylpiperazin-l-yl)-propan-1,2-diolfumarát,
S(-)-1,2-cyklohexyliden-3 -(4-fenylpiperazin-1-yl)-propan-1,2-diol-D-10-kafrosulfonát.
Sloučeniny obecného vzorce 1 je možno připravit tak, že se uvede do reakce fenylpiperazin s • · (R)-1,2-glyceryldioxolanem obecného vzorce 2 • · · ·
(2) kde X se volí ze skupiny Cl, Br, I a vhodný zbytek esteru kyseliny sulfonové R-SO3-, kde R znamená Cl-C3alkyl, trifluormethyl, fenyl, p-tolyl nebo p-methoxyfenyl.
Dioxolany obecného vzorce 2 jsou známé látky a/nebo je možno je připravit při použití známých postupů.
Estery sulfonové kyseliny obecného vzorce 2, v nichž X = R-SO3- je možno připravit běžnými postupy při použití anhydridu nebo chloridu alkylsulfonové a/nebo arylsulfonové kyseliny obecného vzorce 3 R-SO3H (3) k esterifikací (R)-2,2 - substituovaného 1,3-dioxolan-4-methanolu obecného vzorce 4
kde Ra a Rb mají svrchu uvedený význam.
1,3-dioxolan-4-methanoly obecného vzorce 4 jsou rovněž známé sloučeniny a jejich příprava je široce popsána v literatuře. Tyto látky je například možno ······ ·· · · · · · · připravit fermentativním dělením racemátů obecného vzorce 4 způsobem, popsaným v dokumentu US 5190867 z 2. března 1993 nebo s výhodou oxidativní degradací D-mannitol-1,2;5,6-bis-dioxolanů v podstatě způsobem podle dokumentu Borsa a další, EP 147847 ze 7. března 1990, postup je užit pro přípravu ( + )-1,2-isopropyliden-sn-glycerolu obecného vzorce 4, v němž Ra a Rb znamenají methyl a odpovídajícího tosylátu obecného vzorce 3, kde Ra a Rb znamenají methyl a R znamená p-tolyl.
Údaje o přípravě D-mannitol-1,2;5,6-bis-dioxolanů a odpovídajících D-glyceraldehydacetalů je možno nalézt také v publikaci J. Org. Chem. 56, 4056 (1991) a
Synthesis 587 (1992), v těchto publikacích je specificky popsána příprava 2,3-0-(3-pentylíden) -D-glyceraldehydu ve výtěžku 55 % z D-mannitolu.
4-halogenmethyldioxolany obecného vzorce 2, v němž X znamená atom chloru, bromu nebo jodu je možno připravit tak, že se vychází z odpovídajících esterů kyseliny sulfonové obecného vzorce 2, kde X = RSO3- kde R má svrchu uvedený význam, reakcí s vhodným halogenidem alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin (Na, K nebo Ca) v inertním rozpouštědle, které se volí ze skupiny aceton, methylethylketon, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylsulfoxid, acetonitril, alkohol o 1 až 4 atomech uhlíku a ze směsí těchto látek.
Dioxolany obecného vzorce 2, v němž X znamená atom chloru nebo bromu, je možno také připravit dioxolanací odpovídajícího 3-halogen-1,2-propandiolu, jak je popsáno v EP 930311 z 21. července 1999. Zvláště výhodný je • · • · ·
3-chlorpropandiol. Výhodnými acetalačními činidly jsou formaldehyd, acetaldehyd a benzaldehyd, aceton, diethylketon, benzofenon, cyklohexanon, acetaly nebo enolethery těchto látek, jako 2,2-cimethoxypropan,
2.2- dimethoxyethan a 2-methoxypropen.
Dioxolany obecného vzorce 2, v němž X znamená atom chloru nebo bromu je také možno připravit acetalací chirálních epichlorhydrinů nebo epibrom hydrinů nebo odpovídajících chirálních 3-halogenpropandiolů působením cykloalkanonu způsobem, popsaným pro přípravu ( + ) 2-chlormethyl-1,4-dioxaspiro[4,5] -děkanu v dokumentu FR 1522153 nebo obecněji v publikaci Blicke FF a další, J.A.C.S., 74, 1735, 1972, a tamtéž, 76, 1226, 1954.
Svrchu uvedené chírální epichlorhydriny nebo epibromhydriny a odpovídající 3-halogenpropandioly jsou snadno dostupné meziprodukty, které je možno získat například kinetickým dělením odpovídajících racemátů způsobem podle publikace Furrow a další, J, Org. Chem.
63, 6776, 1998 nebo také podle T. Takeichi a další, Tetrahedron, 36, 3391, 1980 nebo enzymatickým dělením podle dokumentu Kasař N. a další JP 02257895, 1990, C.A: 114, 41064q, 1991.
Fenylpiperazin je možno alkylovát působením
1.2- glyceryldioxolanu obecného vzorce 2 při použití běžných reakčních podmínek pro přeměnu sekundárního aminu na terciární amin, přičemž se na každý mol alkylačního činidla obecného vzorce 2 užije alespoň 1 mol nebo mírný molární přebytek fenylpiperazinu v přítomnosti alespoň mol opačného iontu.
• · ·
Sloučeniny s obsahem opačného iontu se volí ze skupiny jemně práškových anorganických baží, například uhličitanů nebo hydrogenuhličitanů alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako sodíku, draslíku, hořčíku nebo vápníku nebo z oxidů vápníku nebo hořčíku, nebo je možno použít terciární aminy, jako triethylamin, dimethylanilin nebo diethylanilin, aromatické aminy, jako pyridin, pikolin nebo kollidin a popřípadě také fenylpiperazin, který je pak možno recyklovat a použít pro následující reakci.
Alkylační reakci je možno uskutečnit při vyšší teplotě, popřípadě v přítomnosti inertních rozpouštědel, například toluenu a/nebo xylenu, s výhodou při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem, čímž je možno zkrátit dobu reakce.
Po ukončení alkylační reakce se jakýkoliv nerozpustný podíl odstraní filtrací nebo odstředěním, pak se organická fáze opakovaně promyje vodou k odstranění nečistot a vedlejších produktů a rozpouštědlo se oddestiluje, čímž se ve vysokém výtěžku získá zbytek, který je tvořen v podstatě čistým 1,3-dioxolanem obecného vzorce 1 podle vynálezu. Tento produkt se izoluje přímou krystalizací nebo po vytvoření soli s požadovanou farmaceuticky přijatelnou kyselinou.
Sloučeniny obecného vzorce 1 a jejich soli překvapivé snadno krystalizují z běžných rozpouštědel. Z tohoto důvodu způsob podle vynálezu snižuje na nejmenší možnou míru riziko znečištění, zejména přítomností glycidolů a/nebo epihalogenhydrinů jako potenciálních nečistot.
Soli sloučenin obecného vzorce 1 je možno získat běžnými způsoby, například tvorbou soli při použití ekvimolárního množství požadované kyseliny ve vhodném rozpouštědle s následnou krystalizaci vytvořené soli.
Mimoto jsou sloučeniny obecného vzorce 1 a jejich monobazické soli v podstatě bez chuti a nemají hořkou příchutí, která je typická pro levodropropizin. Sloučeniny obecného vzorce 1 jsou proto účinnými prekurzory levodropropizinu. Vodné roztoky 1,3-dioxolanů obecného vzorce 1 a jeho solí je možno převést na levodropropizin hydrolýzou při vyšší teplotě, katalyzovanou molárním přebytkem zředěné anorganické kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové nebo s vodou mísitelné karboxylové kyseliny, například kyseliny octové, malonové nebo citrónové.
Sloučeniny obecného vzorce 1 a jejich vodné roztoky i roztoky monobazických solí těchto látek jsou stálé při fyziologické hodnotě pH.
Sloučeniny podle vynálezu a jejich soli mají samy osobě schopnost tlumit kašel, jak je možno prokázat výsledky srovnávacích zkoušek, při nichž byly tyto látky podávány nitrožilně a jejich účinek byl srovnáván s účinkem levodropropizinu. Účinnost těchto látek nespočívá v tom, že sloučeniny jsou přeměněny na levodropropizin.
Zkoušky byly prováděny na morčatech, samcích kmene Dunkin-Hartley (4-6 zvířat ve skupině), zvířata byla podrobena působení aerosolu s obsahem 0,0045% (p/v) vodného roztoku kapsaicinu podle publikace Lavezzo A.,
Pulm. Pharmacol., 5, 143-147, 1992 a Gallico L. a další, Br. J. Pharmacol., 112, 795-800, 1994. Aerosol byl podán 5 minut po nitrožilním podání 0,5 ml roztoku (-)-1,2-cyklohexyliden-3-(4-fenylpiperazin-l-yl) -propan-1,2-diolfumarátu (DF 1689A, 10 mg/kg) ve srovnání s 0,5 ml roztoku levodropropizinu o pH 4,5 (10 mg/kg) a se stejným objemem fyziologického roztoku chloridu sodného (kontrola). Záchvaty kašle byly zaznamenány v průběhu 4 minut po podání kapsaicínového aerosolu, bylo možno pozorovat statisticky významnou inhibici (47,3 %) odpovědi na podráždění ve srovnání s 43,6% inhibici pro kontrolní látku.
Počet záchvatů kašle byl následující:
9.17 + 1,01 u kontrolních zvířat
5.17 ± 0,54 u zvířat po podání levodropropizinu a
4,83 ± 0,54 u zvířat po podání sloučeniny podle vynálezu DF 1689A.
Účinek na tlumení kašle je dále charakterizován svým dlouhým trváním. Hodnoty inhibice 34,6 a 27,3 % po vyvolání kašle roztokem kapsaicinu byly získány 15 a 30 minut po nitrožilním podání účinné látky.
Sloučeniny obecného vzorce 1 a jejich soli je možno podávat také ve formě aerosolu. V případě, že byl morčecím samcům kmene Dunkin-Hartley podán aerosol s 1% vodným roztokem sloučeniny podle vynálezu DF 1689A a levodropropizin v průběhu 10 minut, došlo k význačnému snížení počtu záchvatů kašle ve srovnání s kontrolní skupinou, jíž byl podán pouze aerosol s obsahem fyziologického roztoku chloridu sodného. U obou účinných látek byl inhibiční účinek přibližně 35 %.
• · ······ ···· ·
V případě použití proti kašli je možno zpracovat sloučeniny obecného vzorce 1 na farmaceutické prostředky běžnými postupy pří použití běžných pomocných látek, tyto prostředky je možno podávat perorálně, parenterálně nebo ve formě aerosolu, například ve formě kapslí, enterosolventních tablet, sirupů nebo prostředků s řízeným uvolňováním účinné látky.
Průměrná denní dávka uvedených látek bude záviset na různých okolnostech, například na častosti a závažnosti záchvatů kašle a na celkovém stavu nemocného a také na jeho věku, pohlaví a hmotnosti. Denní dávka pro dospělého s hmotností 60 kg bude přibližně v rozmezí 10 až 1500 mg sloučeniny obecného vzorce 1 denně, tato dávka může být podána rozděleně v několika dílčích dávkách. Sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné také pro podávání dětem, a to i po delší dobu vzhledem ke své nízké toxicitě.
Konečně jsou sloučeniny podle vynálezu cennými meziprodukty pro přípravu levodropropizinu a jeho solí.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
K roztoku 13,8 g vlhkého 1,2:5,6-Di-O-(3 -pentyliden)-D-mannitolu, připraveného způsobem podle publikace Synthesis, 587, 1992 v tetrahydrofuranu, THF, ίο ......
zchlazenému na 20 až 25 °C, se v průběhu 10 minut přidá suspenze 7,95 g jodistanu draselného a 0,32 g hydrogenuhličitanu draselného v 50 ml vody. Směs se energicky míchá 3 hodiny, pak se zchladí na 5 °C a zfiltruje. Vysrážený jodičnan draselný se promyje ethylacetátem a spojené fáze se nechají zteplat na teplotu místnosti. K vodné fázi se přidá chlorid sodný a vodná fáze se opakovaně extrahuje ethylacetátem.
Organické fáze se spojí a přidají se za energického míchání k roztoku 3,2 g hydroborátu sodného a 1,88 g tetrabutylamoniumbromidu ve 120 ml vody. Směs se nechá reagovat 3 hodiny při teplotě místnosti, pak se fáze oddělí, vodná fáze se extrahuje 2 x 30 ml ethylacetátu. Pak se směs zfiltruje, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Výsledný olej ovitý odparek se destiluje za sníženého tlaku, čímž se získá 7,12 g 2,3-O-(3-pentyliden)-D-glycerolu, [a]D = +17,2 (EtOH).
K roztoku 6,45 g získaného alkoholu v 18 ml ethylacetátu se postupně přidává 6 ml triethylaminu a pak za míchání a zevního chlazení roztok 7,76 g p-toluensulfonylchloridu v 18 ml ethylacetátu. Směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti, pak se zředí 10 ml vody a fáze se oddělí a opakovaně promyjí 3 x 10 ml vody, vysuší síranem sodným, zfiltrují a odpaří do sucha za sníženého tlaku, čímž se získá 11,98 g 2,3-0-(3-pentyliden)-D-glyceroltosylátu, [a] D = -4 (DMF).
K roztoku získaného tosylátu v 70 ml n-butanolu se postupně přidá za energického míchání 4,5 g jemně práškového uhličitanu sodného a 6 ml fenylpiperazinu.
Směs se za stálého míchání vaří pod zpětným chladičem a • · • ·
za těchto podmínek se nechá reagovat celkem 20 hodin. Pak se butanol odpaří za sníženého tlaku, odparek se rozpustí ve vodě a roztok se opakovaně extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se spojí, vysuší a zfiltrují a pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Výsledný odparek se nechá krystalizovat z vodného methanolu, čímž se získá 8,95 g S (-) -1,2- (3-pentyliden) -3- (4-fenylpiperazin-l-yl) -propan-1,2-diolu, který je také označován jako
-fenylpiperazin, 1-(2,2-diethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyl).
Příklad 2
Postupuje se způsobem, popsaným v příkladu 1 při použití 2,3-O-(2-propyliden)-D-glyceroltosylátu, čímž se získá S(-)-1,2- (2-propyliden)-3-(4-fenylpiperazin-l-yl)propan-1,2-diol, který je také označován jako
-fenylpiperazin, 1-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyl).
Příklad 3
Roztok 3,1 g 2,3-0-(3-cyklohexyliden)-D-glycerolu [a]D = +15,6 (EtOH) v 10 ml dichlormethanu se přidá v atmosféře inertního plynu ke 2,8 ml triethylaminu a pak se po zchlazení na přibližně 15 °C přidá ještě roztok 1,44 ml methansulfonylchloridu ve 2 ml dichlormethanu po kapkách tak, aby vnitřní teplota reakční směsi nepřekročila 30 °C. Výsledná suspenze se ještě 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a pak se zředí směsí ledu a vody. Organická fáze se oddělí, promyje se vodou, odbarví se aktivním uhlím a odpaří ve vakuu, čímž se jako odparek získá 4,3 g 2,3-O-(3-cyklohexyliden)-D-glycerolmesylát, [0t]D = -3,3 (CHC13) · ΧΗ NMR δ 4,37 (m, 1H), δ 4,24 (m, 2H), δ 4,1 (dd, 1H, Ji = 8,7 Hz, J2 = 6,4 Hz), δ 3,8 (dd, 1H, Ji = 8,7 Hz, J2 = 5,4 Hz), δ 3,1 (s, 3H), δ 1,7, 1,3 (m, 10H).
K roztoku získaného mesylátu v 16 ml toluenu se přidá 5,45 ml fenylpiperazinu a směs se vaří pod zpětným chladičem až do ukončení reakce, přibližně 8 hodin. Pak se reakční směs zchladí na teplotu přibližně 50 °C, přidá se 10 ml vody a směs se energicky míchá ještě alespoň 10 minut. Pak se fáze oddělí a organická fáze se opakovaně promyje vodou. Rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá hustá olejovitá kapalina, která se za horka rozpustí v 15 ml isopropanolu. Vzniklý roztok se pomalu zchladí, čímž se vyloučí krystalická pevná látka, kterou je výsledný S(-)-1,2-cyklohexyliden-3 -(4 -fenylpiperazin-1-yl)-propan-1,2-diol, s teplotou tání 63 až 64 °C, [a]D = -7,8° (1% MeOH).
A NMR δ 7,26 (t, 2H, J=7,4 Hz), δ 6,95 (d, 2H, J=8,9 Hz), δ 6,85 (t, 1H, J=7,28 Hz), δ 4,3 (m, 1H, J=6,l Hz), δ 4,1 (dd, 1H, J1=8,0 Hz, J2=6,l Hz), δ 3,65 (dd, 1H,
Ji = 8,0, J2=7,l Hz), δ 3,2 (t, 4H, J=5,05 Hz)., δ 2,9, 2,55 (m, 6H) , δ 1,7, 1,3 (m, 10H) .
Příklad 4
Postupuje se způsobem, popsaným v příkladech 1 a 3, k reakci se použije 1,3-dioxolan ze skupiny 2S-1,4-díoxaspiro[4.4]nonan-2-methanol-p-toluensulfonát, 2S-1,4-díoxaspiro[4.4]nonan-2-chlormethyl, • ·
2S-1,4-dioxaspiro[4.5]dekan-2-methanoltrifluormethansulfonát,
2S-1,4-dioxaspiro[4.5]dekan-2-chlormethyl,
2S-1,3-dioxolan-4-chlormethyl-2,2-dimethyl,
2S-1,3-dioxolan-4 -j odmethyl-2,2dimethyl, při použití fenylpiperazinu je možno připravit následující sloučeniny:
S (-)-1,2-cyklopentyliden-3 -(4-fenylpiperazin-l-yl)-propan-1,2-diol,
S(-)-1,2-cyklohexyliden-3 -(4-fenylpiperazin-1-yl)-propan-1,2-diol,
S(-)-1,2-(2-propyliden)-3-(4-fenylpiperazin-l-yl)-propan-1,2-diol.
Přiklad 5
0,232 g kyseliny fumarové se za míchání přidá k roztoku 0,632 g S(-)-1,2-cyklohexyliden-3- (4-fenylpiperazin-1-yl)-propan-1,2-diolu v 8 ml absolutního ethanolu. Směs se míchá až do úplného rozpuštění, pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a pevný odparek se nechá krystalizovat s acetonem, čímž se získá 0,52 g krystalického pevného S(-)-l,2-cyklohexyliden-3-(4-fenylpiperazin-l-yl)-propan-1,2-diolfumarátu s teplotou tání 162 až 164 °C. (DF 1689A). [a]D = -15,7 (c = 1 %, CH3OH) .
ΧΗ NMR δ 7,5 (dd, 2H, Ji = 8,7, J2=7,3), δ 7,2 (m, 3H) , δ 6,75 (s, 2H), δ 4,8 (m, 1H), δ 4,35 (dd, 1H, Jx = 8,9 Hz J2 = 6,7), δ 3,86 (dd, 1H, J1=8,9 Hz, J2 = 5,8 Hz), δ 3,6-3,4 (m, 10H), δ 1,8-1,48 (m, 10H)
Příklad 6
Vytvořením solí S(-)-l,2-cyklohexyliden-3-(4-fenylpiperazin-1-yl)-propan-1,2-diolu s kyselinou L-vinnou, maleinovou, D(+)-10-kafrosulfonovou a Lmandlovou se získají následující sloučeniny:
S(-)-1,2-cyklohexyliden-3-(4-fenylpiperazin-l-yl)-propan-1,2-diol-L-tartrát s teplotou tání 130 až 132 °C, [a]D =
-9,7° (c = 1 %, MeOH),
S (-) -1,2-cyklohexyliden-3-(4-fenylpiperazin-1-yl)-propan-1,2-diolmaleát s teplotou tání 160 až 162 °C, [a]D =
-23,6° (c = 1 %, CH3OH),
S (-)-1,2-cyklohexyliden-3 -(4-fenylpiperazin-l-yl)-propan-1,2-diol-D(+)-10-kafrosulfonát s teplotou tání 110 až 115 °C, [oc]D = -3,9° (c = 1 %, MeOH),
S(-)-1,2-cyklohexyliden-3-(4-fenylpiperazin-1-yl)-propan-1,2-diol-L-mandelát, [a] D = 26,8° (c = 1 %, MeOH)
Příklad 7
Suspenze 3,5 g S(-)-l,2-cyklohexyliden-3-(4-fenylpiperazin-l-yl)-propan-1,2-diolu v 70 ml vodné kyseliny octové s obsahem 10 g/100 ml se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem, načež se do směsi vhání pára k destilaci cyklohexanonu, který se oddělí. Vodná fáze se neutralizuje na pH 7 přidáním 10% roztoku hydroxidu sodného, pak se zchladí na 5 až 10 °C, čímž se získá 2,05 g (-)-3-(4-fenylpiperazin-l-yl)-propandiolu s teplotou tání 102 až 103 °C, [a] D = -23,5° (2,8 %,
CH2C12) .
Příklad 8 • ·
Je také možno postupovat tak, že se 0,35 molárního ekvivalentu některého z 1,3-dioxolanových derivátů, popsaných v příkladech 1 až 4, to znamená
S (-)-1,2-(2-propyliden)-3 -(4-fenylpiperazin-1-yl)-propan-1,2-diol, S ( -)-1,2-cyklopentyliden-3 -(4-fenylpiperazin-1-yl)-propan-1,2-diol, S(-)-1,2-cyklohexyliden-3 - (4 -fenylpiperazin-1-yl)-propan-1,2-diol, přidá po částech k 36 ml roztoku kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 36 % ve 45 ml vody za stálého míchání. Suspenze se zahřeje na 80 °C, čímž se vytvoří čirý roztok, který se na této teplotě udržuje dalších 30 minut a pak se zchladí na 20 až 25 °C. Vodná fáze se opakovaně extrahuje dichlormethanem (3 x 15 ml) a pak se přidá 0,5 litru n-butanolu. Dvoufázová směs se vaří pod zpětným chladičem k oddestilování azeotropní směsi vody a n-butanolu, získá se přibližně 300 ml destilátu, načež se směs zchladí k vyvolání krystalizace, čímž se získá 85 g (-)-3-(4-fenylpiperazin-1-yl)-propandiolhydrochloridu.
Roztok tohoto hydrochloridu ve 125 ml vody se odbarví přidáním 2,2 g aktivního uhlí a zahřátím na 15 minut na 50 °C, filtrací a následnou neutralizací přidáním vodného roztoku hydroxidu amonného s koncentrací 30 % hmotnostních. Po krátkém zahřátí na 50 °C se zahájí krystalizace přidáním krystalků (-)- 3 -(4-fenylpiperazin-1-yl)-propandiolu. Suspenze se nechá samovolně zchladnout a pak se udržuje 2 hodiny na teplotě +2 až 4 °C, načež se zfiltruje, čímž se získá 70 až 72 g (-)-3-(4-fenylpiperazin-1-yl)-propandiolu.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 1,3-dioxolany obecného vzorce 1 kde
    Ra a Rb, stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, Cl-C6alkyl, fenyl nebo tvoří s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, 4- až 7-členný uhlíkový kruh, popřípadě substituovaný.
  2. 2. 1,3-dioxolany podle nároku 1, obecného vzorce 1, v němž významy symbolů Ra a Rb jsou totožné.
  3. 3. 1,3-dioxolany podle nároku 1 nebo 2, obecného vzorce 1, v němž významy symbolů Ra a Rb jsou methyl nebo ethyl.
  4. 4. 1,3-dioxolany podle nároku 1, obecného vzorce 1 ze skupiny:
    S(-) -1,2-cyklopentyliden-3-(4-fenylpiperazin-l-yl)-propan-1,2-diol,
    S(-) -1,2-cyklohexyliden-3 -(4 - fenylpíperazin-1-yl)-propan-1,2-diol,
    S (-) -1,2-(2-propyiiden)-3-(4 -fenylpíperazin-1-yl)-propan-1,2-diol,
    S(-) -1,2-(3-pentyliden)-3-(4-fenylpíperazin-1-yl)-propan• · • · · ·
    -1,2-diol,
    S ( -) -1,2 -cyklohexyliden-3 - (4-fenylpiperazin- 1-yl) -propan-1,2-diolmaleát,
    S (-) -1,2-cyklohexyliden-3 - (4-fenylpiperazin-l-yl) -propan-1,2-diol-L-tartrát,
    S ( -) -1,2 - cyklohexyliden-3 - (4-fenylpiperazin-l-yl) -propan-1,2-diolfumarát,
    S ( -) -1,2 -cyklohexyliden-3 - (4-fenylpiperazin-l-yl) -propan-1,2-diol-D-10-kafrosulfonát.
  5. 5. Způsob výroby 1,3-dioxolanů podle nároku 1, obecného vzorce 1,vyznačující se tím, že se nechá reagovat fenylpiperazin s (R)-l,2glyceryldioxolanem obecného vzorce 2 kde X se volí ze skupiny Cl, Br, I a vhodného esteru kyseliny sulfonové R-SO3~, kde R znamená Cl-C3alkyl, trifluormethyl, fenyl, p-tolyl nebo p-methoxyfenyl.
  6. 6. Způsob podle nároku 5,vyznačuj ící se tím, že se reakce provádí v přítomnosti baze a pří použití toluenu nebo xylenu jako rozpouštědel.
  7. 7. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t i m, že jako svou účinnou složku obsahuje
    1,3-dioxolany obecného vzorce 1 podle některého z nároků 1 až 4 ve směsi s farmaceutickými nosiči.
    99 9 9
  8. 8. Použití 1,3-dioxolanů podle nároků 1 až 4, obecného vzorce 1 pro výrobu farmaceutického prostředku, určeného pro tlumení kašle.
CZ20030268A 2000-07-28 2001-07-18 1,3-dioxolany a farmaceutický prostredek CZ301087B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2000MI001734A IT1318650B1 (it) 2000-07-28 2000-07-28 1,3-diossolani ad attivita' antitosse.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2003268A3 true CZ2003268A3 (cs) 2003-06-18
CZ301087B6 CZ301087B6 (cs) 2009-11-04

Family

ID=11445591

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20030268A CZ301087B6 (cs) 2000-07-28 2001-07-18 1,3-dioxolany a farmaceutický prostredek

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6835734B2 (cs)
EP (1) EP1307441B1 (cs)
JP (1) JP5107497B2 (cs)
KR (1) KR100781403B1 (cs)
CN (1) CN1204135C (cs)
AT (1) ATE266018T1 (cs)
AU (1) AU2001287638A1 (cs)
BR (1) BR0112765A (cs)
CZ (1) CZ301087B6 (cs)
DE (1) DE60103164T2 (cs)
DK (1) DK1307441T3 (cs)
EE (1) EE05178B1 (cs)
ES (1) ES2219562T3 (cs)
HK (1) HK1058797A1 (cs)
HU (1) HUP0301497A3 (cs)
IL (2) IL153515A0 (cs)
IT (1) IT1318650B1 (cs)
MX (1) MXPA02012920A (cs)
PL (1) PL206307B1 (cs)
PT (1) PT1307441E (cs)
RS (1) RS50861B (cs)
RU (1) RU2276149C2 (cs)
SI (1) SI21040A (cs)
SK (1) SK286794B6 (cs)
TR (1) TR200401315T4 (cs)
UA (1) UA73789C2 (cs)
WO (1) WO2002010149A1 (cs)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1318651B1 (it) * 2000-07-28 2003-08-27 Dompe Spa Sintesi di (+-)1,3-diossolani e loro risoluzione ottica.
TWI496776B (zh) * 2007-11-15 2015-08-21 Astrazeneca Ab 製備(3aR,4S,6R,6aS)-6-胺基-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇之純非對映異構性之二苯甲醯-L-酒石酸鹽之方法
EP2070915A1 (en) * 2007-12-03 2009-06-17 A.M.S.A. ANONIMA MATERIE SINTETICHE E AFFINI S.p.A. New process for the synthesis of moguisteine

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4049660A (en) * 1971-06-18 1977-09-20 Delalande S.A. N-substituted derivatives of 4 (N-piperazinylmethyl) spiro dibenzocycloheptadi- (or tri-) ene-5, 2-dioxolane (1,3) their method of preparation and their application in therapeutics
IT1203721B (it) * 1983-12-29 1989-02-23 Dompe Farmaceutici Spa Composti otticamente attivi ad attivita' antitosse e sedativa centrale,procedimento per la preparazione e composizioni che li contengono
NL8801622A (nl) * 1988-06-25 1990-01-16 Stamicarbon Bereiding van enantiomeren van dropropizine.
IT1226570B (it) * 1988-08-01 1991-01-24 Bidachem Spa Procedimento di preparazione della levo- e destro-dropropizina
IT1254452B (it) * 1992-02-14 1995-09-25 Dompe Farmaceutici Spa N-ossidi ed n,n'-diossidi di 3-(piperazin-1-il)-propan-1,2-dioli
IT1254993B (it) * 1992-06-24 1995-10-11 Procedimento per la preparazione degli enantiomeri della dropropizina
IL111730A (en) * 1993-11-29 1998-12-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
IT1318651B1 (it) * 2000-07-28 2003-08-27 Dompe Spa Sintesi di (+-)1,3-diossolani e loro risoluzione ottica.

Also Published As

Publication number Publication date
RS50861B (sr) 2010-08-31
IL153515A (en) 2006-12-10
SK286794B6 (sk) 2009-05-07
DE60103164T2 (de) 2005-05-04
MXPA02012920A (es) 2004-04-20
RU2276149C2 (ru) 2006-05-10
CZ301087B6 (cs) 2009-11-04
TR200401315T4 (tr) 2004-07-21
UA73789C2 (en) 2005-09-15
EE05178B1 (et) 2009-06-15
WO2002010149A1 (en) 2002-02-07
US20040038989A1 (en) 2004-02-26
HUP0301497A2 (hu) 2003-09-29
IL153515A0 (en) 2003-07-06
YU3003A (sh) 2006-05-25
EE200300036A (et) 2004-10-15
IT1318650B1 (it) 2003-08-27
AU2001287638A1 (en) 2002-02-13
KR20030016425A (ko) 2003-02-26
KR100781403B1 (ko) 2007-12-03
HK1058797A1 (en) 2004-06-04
BR0112765A (pt) 2004-01-13
PL361172A1 (en) 2004-09-20
SK892003A3 (en) 2003-09-11
DE60103164D1 (de) 2004-06-09
JP5107497B2 (ja) 2012-12-26
DK1307441T3 (da) 2004-08-09
EP1307441B1 (en) 2004-05-06
ITMI20001734A0 (it) 2000-07-28
PT1307441E (pt) 2004-09-30
HUP0301497A3 (en) 2005-08-29
EP1307441A1 (en) 2003-05-07
CN1204135C (zh) 2005-06-01
SI21040A (sl) 2003-04-30
ATE266018T1 (de) 2004-05-15
JP2004505073A (ja) 2004-02-19
ITMI20001734A1 (it) 2002-01-28
PL206307B1 (pl) 2010-07-30
ES2219562T3 (es) 2004-12-01
CN1444578A (zh) 2003-09-24
US6835734B2 (en) 2004-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2016246068B2 (en) Xanthine-substituted alkynyl carbamates/reverse carbamates as A2b antagonists
CA2795408C (en) Methods for producing viloxazine salts and novel polymorphs thereof
JPS594417B2 (ja) シンキノ １− アリ−ルオキシ −２− ヒドロキシ −３− アルキニルアミノプロパンノ セイゾウホウホウ
CZ2003268A3 (cs) 1,3-Dixolany a farmaceutický prostředek
FR2549058A1 (fr) Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
CZ2003269A3 (cs) 2,2-Disubstituované 1,3-dioxolany
EP0005091B1 (fr) Nouvelles pipérazines monosubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
WO1993016056A1 (en) 3-(piperazin-1-yl)-propane-1,2-diol n-oxydes and n,n'-dioxides

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20120718