JPS594417B2 - シンキノ １− アリ−ルオキシ −２− ヒドロキシ −３− アルキニルアミノプロパンノ セイゾウホウホウ - Google Patents

シンキノ １− アリ−ルオキシ −２− ヒドロキシ −３− アルキニルアミノプロパンノ セイゾウホウホウ

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JPS594417B2
JPS594417B2 JP49023221A JP2322174A JPS594417B2 JP S594417 B2 JPS594417 B2 JP S594417B2 JP 49023221 A JP49023221 A JP 49023221A JP 2322174 A JP2322174 A JP 2322174A JP S594417 B2 JPS594417 B2 JP S594417B2
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hydrogen
alkyl
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規の置換ラセミ、あるいは光学的に活性なｌ
−アリールオキシ−２−ヒドロキシ−３−アルキニルア
ミノープロパン及びその酸付加塩に関するものであり、
これら新規の化合物の製剤における活性成分としての用
途及びその製造方法に関するものである。
新規の化合物は一般式（１）に該当する。
上記の式において、 Ｒ１は水素又はハロゲン原子、ニトロ基、１ないし５個
の炭素原子を有するアルキル基、１ないし４個の炭素原
子を有するアルコキシ基、２ないし５個の炭素原子を有
するアルケニル又はアルキニル基、各アルキル部分に１
ないし４個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基、シ
アノ基、アミノ基、基一（ＣＨ２）ｘ−０Ｈ（式中ｘは
Ｏ又は１である）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ６（式中Ｒ
６は１ないし４個の炭素原子を有するアルキル基である
）、３ないし６個の炭素原子を有するアルケニルオキシ
基、１ないし４個の炭素原子を有するアシル又はアシル
アミノ基、シクロヘキシル基、基−Ｑ−ＣＯ−ＮＲ７Ｒ
８（式中Ｑは単結合、ＮＨ一又はＣＨ２一基であり、そ
してＲ７およびＲ８は水素又は１ないし４個の炭素原子
を有するアルキル基である）、あるいは置換されていな
いフエニル基であり；Ｒ２は水素又はハロゲン原子、２
ないし４個の炭素原子を有するアシル基、シアノ基又は
アミノ基であるか、あるいはＲ，と一緒になつて３・４
−メチレンジオキシ基を表わし；Ｒ３は水素又はハロゲ
ン原子であり； Ｒ４は１ないし３個の炭素原子を有するアルキル基であ
り；そしてＲ５は１ないし３個の炭素原子を有するアル
キル基であるか、あるいはＲ４と一緒になつて基（ＣＨ
２）５−を表わす〕。
Ｒ１が低級脂肪族アシル基である場合には、例えばアセ
チルプロピオニル、又はブチリル、あるいはイソブチリ
ル基を考慮に人れることができる。
Ｒ１がアシルオキシ又はアシルアミノ基である場合には
、その中のアシル基は上の項において個別的に示された
アシル基であつてよい。新規の化合物は下記の方法で製
造することができる。
（ａ） 一般式（） （式中、 Ｒ１ないしＲ３は式（１）における規定と同様であり、
且つｚは基−ＣＨ−ＣＨ２又は−ＣＨＯＨ−ＣＨ２Ｈａ
Ｉ（Ｈａｌはハロゲン）である）なる化合物を一般式 （式中、Ｒ４及びＲ５は式（ 同様である） なるアミンと反応させる。
（ｂ） 一般式（） １）における規定と （式中、 Ｒ１ないしＲ５は式（Ｉ）における規定と同様であり、
且つＧはテトラヒドロピラニル基である） なる化合物から、そのテトラヒドロピラニル基Ｇを加水
分解により除く。
（ｃ） 一般式（Ｖ） （式中、 Ｒ１ ないしＲ５は式（Ｉ）における規定と同様であり
、且つＳｃｈはアシル基である） なる化合物からそのアシル基を加水分解により除く。
（ｄ） 一般式（） （式中、 Ｒ１ないしＲ５は式（Ｉ）における規定と同様であり、
且つＸは− ＣＯ−、− ＣＨ２−、又はＣＨ−低級ア
ルキル基である）なるオキサゾリジン誘導体を、例えば
水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの水溶液又はアル
コール／水混合物溶液で加水分解させる。
式（Ｉ）の化合物を製造することのできる別の方法は次
のとおりである。
化合物は既に３一アルキニルアミノプロパノール一２−
鎖を有しているが、置換基Ｒ，、Ｒ２又はＲ３の１個は
まだフエニル核に存在していないが相当する基に転化す
ることのできる基であつて、通常の方法に従つてこの基
を基Ｒ，又はＲ２又はＲ３に転化させる。（ｅ）式（ａ
） （式中、 Ｒ２ないしＲ５は式（Ｉ）における規定と同様であり、
且つＡはアミノ基に変換できるニトロ基である）なる化
合物、あるいは一般式（ｂ）（式中、 Ｒ１及びＲ３ないしＲ５は式（Ｉ）における規定と同様
であり、且つＢはヒドロキシカルボニル基に変換できる
アルキルオキシカルボニル基である）なる化合物の、ニ
トロ基Ａを還元によりアミノ基に変換するか、またはア
ルキルオキシカルボニル基Ｂを加水分解によりヒドロキ
シカルボニル基に変換することにより式（Ｉ）の化合物
にする。
更に下記の方法は、Ｒ。
又はＲ３がハロゲン原子である場合の一般式（Ｉ）なる
化合物の製造に適切である。（ｆ）式（） （式中、 Ｒ４及びＲ５は式（Ｉ）における規定と同様であり、且
つＡｒは部分式 〔式中、Ｒｌ，Ｒ２及びＲ３は上記の規定と同様である
〕．なる基である） なる化合物中に高温において、例えばハロゲン化水素／
過酸化水素の混合物でハロゲン原子を導入する。
その上更に、次の方法がＲ，及びＲ２がＣＮ〔 基であ
る場合の一般式（Ｉ）の化合物を製造するのに適切であ
る。
（ｇ） 一般式（ａ） （式中、 Ｒ４及びＲ５は式（Ｉ）における規定と同様であり、且
つＭは部分式 つて得ることができる。
このように式（）のエポキシドは式 又は 〔式中、 Ｒ１．Ｒ２及びＲ３は式（Ｉ）における規定と同様であ
り、且つＣはアミノ基又はハロゲンである、〕 なる基である） なる化合物中にＣＮ基を導入する。
これはＣがアミノ基である場合にはジアゾ化並びにＫＣ
Ｎのようなシアン化物の存在での煮沸によつて行つても
よく、又Ｃがハロゲンである場合には高沸点の溶剤中に
おいてＣｕ（Ｉ）ＣＮとの反応によつて行つてもよい。
工程（ａ）ないし（ｇ）を行うのに必要な出発物質は既
に部分的には公知であり、一部は公知の方法によ（式中
、Ｒ１ないしＲ３は上記の意味を有し、且つＫｔは水素
又は陽イオン〔例えばアルカリ金属陽イオン〕である）
の相当するフエノールあるいはフェノラードとの反応に
よつて容易に製造することができる。
エポキシドを別の出発物質の製造に使用することができ
、例えばエポキシドを相当するハロゲン化水素と反応さ
せることによつて式（）のハロゲンヒドリンを製造する
ことができる。式（）のアミンは公知であり、且つ主と
して市販品である。
式（）の化合物は式（）のハロゲンヒドリンを保護基Ｇ
を生じる化合物（ビニルエーテル又はジヒドロピランの
ような）と反応させ、且つ得られた式なる化合物を続い
て一般式（）の化合物と反応させることによつて得るこ
とができる。
式（）の第三アミンは一般式（Ｘ）の化合物を一般式（
式中、Ｒ４、Ｒ５及びＳｃｈは上記の規定と同様である
）なる化合物と反応させることによつて得られる。
式（）のオキサゾリジノン（例えばｘがＣＯである化合
物）は、例えば式（）のエポキシドを原料とし、これを
式（式中、Ｒ４及びＲ５は上記の規定に同じ）なるウレ
タン（ギ酸クロルエチル及び式（）のアミンから製造す
ることができる）と反応させることによつて製造するこ
とができる。
式（ａ）、（ｂ）、（）、（ａ）及び （ｂ）の化合物は既に完全なｌ−フエノキシ一２−ヒド
ロキシ−３−アルキニルーアミノプロパン構造を含有し
ており、且つそれ故に相当するフエノールを出発原料と
し式（）のアルキニルアミンと反応させることによつて
相当するｌ−フエノキシ一２・３−エポキシプロパン（
エピクロルヒドリンとの反応によつて製造することがで
きる）を経由して上記の方法（ａ）と同様にして製造す
ることができる。
本発明による化合物はＣＨＯＨ基に不整炭素原子を有し
ており、従つて光学的対掌の形態ではもちろんのことラ
セミ体として生成する。
光学的対掌体は、光学的に活性な出発原料物質も同様に
使用することによつてＤ−３−プロムシヨウノウ８−ス
ルホン酸のジベンゾイル−（又はジ一ｐトルイル−）Ｄ
一酒石酸のような通常の補助の酸でラセミ体を分割する
ことによつて得ることができる。本発明による一般式（
１）のｌ−フエノキシ２−ヒドロキシ−３−アルキニル
ーアミノプロパンを通常の方法でその生理学的に適合し
うる酸付加塩に転化させることができる。
適切な酸は例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、メタ
ンスルホン酸、マレイン酸、酢酸、シユウ酸、乳酸、酒
石酸あるいは８−クロルテオフイリンである。一般式（
１）の化合物、あるいはそれの生理学的に適合しうる酸
付加塩はモルモツトでの動物試験において有益な治療上
の、特に副腎ホルモン分解（ＡｄｒｅｎＯｌｙｔｉｃ）
特性を示し、それゆえに冠状血管の疾病の治療あるいは
予防に使用することができ、且つ人体治療において心臓
不整詠の治療、特に頻詠の治療に使用することができる
。本発明の化合物の血圧減少特性も又治療学的に興昧が
ある。公知のβ一授受体阻止体（β−ＲｅｃｅｐｔＯｒ
ｂｌＯｃｋｅｒ）、例えば市販製品のｌ−（１−ナフチ
ルオキシ）−２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ
プロパンに比較して、本発明の化合物には優秀な作用が
ある上かなり毒性が低いという利点がある。さて、一般
式（）の化合物は、特にＲ４及びＲ５が各メチル基であ
る場合（置換１−フエノキシ一３−（２−メチルブチニ
ル一３−アミノ−２）−２−プロパノール類）有用であ
ることが判明した。
Ｒ１に対する好ましい規定の中でアルケニル（例えばア
リル）、アルキニル（例えばエチニル、プロピニル）、
アルケニルオキシ（例えばアリルオキシ）、アルキニル
オキシ（例えばプロパルギルオキシ）、又はシアノのよ
うな不飽和置換基は、特にそれらがプロパノールアミン
側鎖に対して２位置にある場合に強調されるべきである
。
この場合Ｒ２は好ましくは水素、更に低級アルキル（例
えばメチル）一好ましくはプロパノールアミン側鎖に対
する５位置に一であつてよいが、一方Ｒ３は原則として
水素である。更に好ましい群の化合物はＲ１かヒドロキ
シアルキル、特にヒドロキシメチル基であるか、あるい
はアミノ又はアシルアミノ、特にアセチルアミノ基であ
り、Ｒ２及びＲ３が第一の場合たは水素であり、第二の
場合には水素又は他のハロゲンあるいは低級アルキルで
ある一般式（１）のこのような物質によつて形成される
。特に重要な個々の化合物はｌ（２−シアンーフエノキ
シ）−３−（２−メチルブチニル一３−アミノ−２）−
２−プロパノール及びｌ−（２一主チニルフエノキシ）
−３−（２一メチルブチニル一３−アミノ−２）−２−
プロパノール、１−（２−アリルフエノキシ）−３（２
−メチルブチニル一３−アミノ−２）−２−プロパノー
ル、更にｌ−（３・５−ジブロム−４アミノフエノキシ
）−３−（２−メチルブチニル一３−アミノ−２−）−
２−プロパノール、１（２−ヒドロキシメチルフエノキ
シ）−２（２−メチルブチニル一３−アミノ−２−）−
２プロパノール、Ｉ−（３−クロルーフエノキシ）３−
（２−メチルブチニル一３−アミノ−２−）２−プロパ
ノール及びｌ−（４−アセトアミドフエノキシ）−３−
（２−メチルブチニル一３アミノ−２−）−２−プロパ
ノール、及びこれらの生理学的に適合しうるこれらの酸
付加塩である。
本発明による化合物の１回の投与量は１ないし３００η
、好ましくは５ないし１００ワ（経口的に）、あるいは
１ないし２０η（非経口的に）である。本発明による活
性成分を錠剤、被覆錠剤、溶液、乳剤、粉末、カプセル
、又は持続的に放出する形態のような通常の本草薬物の
投薬形態中に混合することができ、その製造には通常の
製造方法はもちろん普通の製薬用賦形剤を適用すること
ができる。
相当する錠剤は、例えば活性成分を公知の賦形剤、例え
ば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又は乳糖のよう
な不活性希釈剤、トーモロコシデンプン又はアルギン酸
のような崩壊剤、デンプン又はゼラチンのような結合剤
、ステアリン酸マグネシウム又は滑石のような滑沢剤、
及び（又は）カルボキシポリメチレン、カルボキシメチ
ルセルロース、セルロース−アセテートフタレート、又
はポリ酢酸ビニルのような持続的な放出をさせるための
薬剤と混合することによつて製造することができる。
又錠剤を数層で構成してもよい。
ポリビニルピロリドン、あるいはシエラツク、アラビア
ゴム、タルカム、二酸化チタン、又は砂糖のような錠剤
の被覆に通常適用される薬剤で、錠剤と同様にして製造
されたコア（ＣＯｒｅ）を被覆することによつて被覆錠
剤をも同様に製造することができる。持続した放出をさ
せるため、あるいは配合禁いを避けるために、コアが数
層で構成されてもよい。このように持続した放出をさせ
るための錠剤被覆も又数層から成つていてもよく、この
場合、錠剤用の上記の賦形剤を使用してもよい。本発明
による活性成分、あるいは活性成分の組成物の液体には
添加物として味を改良する薬剤、例えばバニリン又はオ
レンジエキスのような香味料はもちろん、サツカリン、
シクラメート、グリセリン、又は砂糖のような甘味剤を
含有してもよい。
その外それらはカルボキシメチルセルロースナトリウム
のような乳濁液助剤、すなわち濃化剤、脂肪族アルコー
ルとエチレンオキシドとの縮合生成物のような湿潤剤、
あるいはｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルのような保護
物質から成つていてもよい。注射溶液は、例えばｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸エステルのような保恒剤、又はコンプ
レクソン（ＣＯｍｐｌｅｘＯｎｅｓ）のような安定剤を
添加して通常の方法で製造し、且つ注射薬びんあるいは
アンプールに充てんする。
活性成分あるいは活性成分組成物を含有するカプセルは
、例えば活性成分を乳糖又はゾルピットのような不活性
担体と混合し、且つこれをゼラチンカプセル中に充てん
することによつて製造することができる。
適切な坐剤は、例えば活性成分又は坐剤用に作られた活
性成分組成物を中性の脂肪、又はポリエチレングリコー
ル、あるいはその誘導体のような通常の担体と混合する
ことによつて製造することができる。
本発明による化合物は例えば冠状動詠拡張剤、交換神経
興奮剤、強心剤グリコシド、あるいは鎮静剤のような他
の薬物学的に活性な物質と配合するのにも適切である。
下記の実施例は本発明を制限するものではなく、これを
説明するものである。
実施例 １ １−α−ナフトキシ一３−（３−エチルペンチニル−４
−アミノ−３）−２−プロパノール・ＨＣｌ（方法（ａ
）による）１−α−ナフトキシ一２・３−エポキシプロ
パン１０７（０．０５モル）をエタノール８０ｍ１に溶
解し、３−エチルペンチッ−４−アミン−３５．５５ｙ
（０．０５モル）を添加し、且つ沸謄温度において２時
間還流させる。
冷却後溶剤を蒸留し去り、残分をエーテルに溶解し、ア
ルコール性塩酸で酸性にする。晶析する化合物を単離し
、アセトニトリルとエタノールとの混合物から再結晶さ
せる。収量：９．５７、融点：１９５−１９６℃。
実施例 ２１−ｍ−トリルオキシ−３−（２−メチルブ
チニル一３−アミノ−２）−プロパノール・ＨＣｌ（方
法（ａ）による） １−ｍ−トリルオキシ−２・３−エポキシプロパン８．
２７（０，０５モル）をエタノール９０ｍｅに溶解し、
且つ２−メチルブチン一３−アミノ−２６．２５ｆ（０
．０７５モル）を添加した後２時間還流させる。
溶剤を留去後残分を石油エーテル添加のもとに酢酸エチ
ルから再結晶させる。結晶塩基をアセトニトリルに溶解
し、アルコール性ＨＣｌを添加し、且つエーテル添下の
もとに結晶化を開始させる。無色の結晶６．５７を得る
が、これはクロマトグラフ法で検査して純粋である。融
点：１３９−１４１℃ｏ 実施例 ３ １−（２−アリルフエノキシ）−３−（２−メチルブチ
ニル一３−アミノ−２）−２−プロパノールーシユウ酸
エステル（方法（ａ）による）１−（２−アリルフエノ
キシ）−２・３−エポキシプロパン９．５７（０．０５
モル）をメタノール６０ＷＬＩに溶解し、２−メチルブ
チン一３−アミノ−２８．３７（０．１モル）を添加し
、且つこれを３時間還流させる。
溶剤を留去した後、塩基性残分をアセトンに溶解し、且
つシユウ酸６ｆの溶液を添加する。沈殿するシユウ酸塩
結晶をアセトンからもう一度再結晶させる。収量：４．
７ｙ１融点：１４４−１４６℃ｏ実施例 ４１−（２−
シアンフエノキシ）−３−（２−メチルブチニル一３−
アミノ−２）−２−プロパノール・ＨＣｌ（方法（ａ）
による）１−（２−シアンフエノキシ）−２・３−エポ
キシプロパン１７．５７（０．１モル）をエタノール１
３０ｍ１に溶解し、且つ２−メチルブチン一３ーアミノ
−２１６．６７（０．２モル）の添加後２時間還流させ
る。
溶剤を留去し、残つている残分をＨＣｌで酸性にし振盪
溶出させる。不溶解粒子を吸引し去り、ろ液はＮａＯＨ
によつてアルカリ性を調節し、沈殿する塩基をクロロホ
ルムに溶解し、有機相を分離後、Ｎａ２ｓＯ４上で乾燥
させる。ろ過後クロロホルムを留去し、且つ残分を石油
エーテルの添加のもとで酢酸エチルから再結晶させる。
塩基をアセトニトリルに溶解し、且つアルコール性ＨＣ
ｌで酸性にする。無色の塩酸塩が晶析する。収量：１３
．９７（薄層クロマトグラフ検査で、均一物質）、融点
：１６９−１７１℃。
実施例 ５ １−（２−シアンフエノキシ）−３−（１−エチニルシ
クロヘキシルアミノ）−２−プロパノール・ＨＣｌ（方
法（ａ）による）１−エチニルシクロヘキシルアミン９
１（０．０５モル）をｌ−（２−シアンフエノキシ）−
２・３一エポキシプロパン８．７７（０．０５モル）と
一緒にエタノール１００ｍ１に溶解して２時間還流させ
る。
溶剤を留去後残分を酢酸エチルに溶解し希ＨＣｌで振盪
して溶解させる。水性相はＮａＯＨでアルカリ性を調節
し、沈殿した塩基を酢酸エチルで抽出する。有機相を洗
浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、且つ溶剤を留去
する。残つている残分をリグロイン添加のもとに酢酸エ
チルから再結晶させる。無色の塩基の結晶をアルコール
に溶解し、アルコール性ＨＣｌを添加し、且つエーテル
中に滴下させることによつて塩酸塩を結晶化させる。分
離後、塩をもう一度エーテル添加のもとにエタノールか
ら再結晶させる。収量：６．４ｔ、融点：１７６−１７
７℃ｏ実施例１ないし５と同様にして下記の式（１）の
化合物を方法（ａ）に従つて、例えばエタノール中にお
いて式（）による相当する置換１−フエノキシ一２・３
−エポキシプロパンを式（）による相当するアミンと反
応させることによつて製造する：実施例 ６ １−（２−アリルオキシフエノキシ）−３（２−メチル
ブチニル）−３−アミノ−２−）２−プロパノール・Ｈ
Ｃｌ（方法（ｂ）による）１−（２−アリルオキシフエ
ノキシ）−３−ブロム−２−プロパノール６．４２７（
０．０２５モル）及びｐ−トルエンスルホン酸触媒量の
甲に、２０モないし２５℃においてテトラヒドロピラン
２，４７（０．０２５モル）を除々に滴下する。
次に混合物を４０℃に３０分間加熱し、ベンゼン４０ｍ
１に溶解し、且つ２−メチルプチン一３−アミン−２５
ｙ（０，０６モル）をこれに添加する。混合物を２時間
還流させてから溶剤を留去し、且つ残分を希塩酸と共に
８０゜Ｃに１５分間加熱する。冷却後これをエーテルで
抽出し、且つ水性相のアルカリ性をＮａＯＨで調節する
。沈殿する塩基性部分をエーテルに溶解し、有機相をＭ
ｇＳＯ４で乾燥し、且つろ過後エーテルを留去する。残
分を少量のエタノールに溶解し、エーテル性塩酸を添加
し、且つ塩酸塩結晶を二回再結晶させる。融点：９９−
１０２℃。
実施例 ７ １−（４−ニトロフエノキシ）−３−（２−メチルブチ
ニル一３−アミノ−２）−プロパノール・ＨＣｌ（方法
（ｃ）による）１−（４−ニトロフエノキシ）−３−（
Ｎ−アセチル−２−メチルブチニル）−３−アミノ−２
）２−プロパノール２．７７（約０．００８モル）をエ
タノール２５ｍ１１１Ｋ０Ｈ１７と共に２時間還流させ
る。
溶剤を留去した後に粘ちような残分が残るが、これを希
ＨＣｌで処理する。クロロホルムで振盪した後、水性相
のアルカリ性をＮａＯＨで調節し、且つ沈殿するアミン
をクロロホルムに溶解する。Ｎａ２ｓＯ４上において乾
燥後、溶剤を留去し、且つ残分を石油エーテル添下のも
とに酢酸エチルから再結晶させる。収量：１．５７、融
点：１２５−１２７℃（塩基）。
方法（ａ）によつて得られた物質との混合融点：１２６
−１２７℃。実施例 ８ １−（２−シアンフエノキシ）−３−（２−メチルブチ
ン一３−アミノ−２）−２−プロパノーノいＨＣｌ（方
法（ｄ）による）３−（２−メチルブチン一３−イル一
２）−５（２−シアンーフエノキシメチル）−オキサゾ
リジン一２−オン２．８４７（０．０１モル）をエタノ
ール２０ｍ１中において、水６ｍ１１１１Ｋ０Ｈ３７を
添加後３時間還流させる。
溶剤を留去した後、残分を水で処理し、且つクロロホル
ムで抽出する。次にクロロホルム溶液を希ＨＣｌと振盪
し、且つ分離された水性相はＮａＯＨでアルカリ性を調
節する。沈殿した塩基をクロロホルムに溶解し、有機相
を水で洗浄し、且つＮａ２ｓＯ４上において乾燥させる
。ろ過後、クロロホルムを留去し、且つ残分を石油エー
テル添加下に酢酸エチルから再結晶させる。収量：１．
３７、融点：８４−８６℃（塩基）。
同一物質との混合融点：８３−８５゜Ｃ０実施例 ９ １−（４−アミノフエノキシ）−３−（２−メチルブチ
ニル一３−アミノ−２）−２−プロパノール・ＨＣｌ（
方法（ｅ）による）濃塩酸２０ｍ１中塩化スズ（）８．
１ｙの混合物を６０℃に加熱し、且つｌ−（４−ニトロ
フエノキシ）−３−（２−メチルブチニル一３−アミノ
２）−２−プロパノール２．６２７（０．０１モル）を
少量ずつ添加して、温度が６５℃を越えないようにする
。
添加完了後、これを３０分間かき混ぜ、冷却後ＮａＯＨ
でアルカリ性を調節する。沈殿する塩基性部分をクロロ
ホルムで振盪し、クロロホルム溶液を水洗し、Ｎａ２ｓ
Ｏ４上において乾燥する。クロロホルムを留去した後、
固形の残分が残るが、石油エーテル添加のもとに酢酸エ
チルからこれを再結晶させる。収量：１．４７、融点：
１２２−１２３℃（塩基）。
方法（ｅ）に従つて−３−（２−メチルブチニル一３−
アミノ−２）−２−プロパノール（塩酸塩の融点：１２
６゛℃）を濃塩酸水溶液の存在で加熱することによつて
化合物１−（４−ヒドロキシーフエノキシ）−３−（２
−メチルブチニル一３−アミノ−２）−２−プロパノー
ルを製造した。最終生成物（塩基）の融点は１３６−１
３７．５℃である。実施例 １０ １−（２−シアン−４−クロルフエノキシ）３−（２−
メチルブチニル一３−アミノ−２）一２−プロパノール
・ＨＣｌ（方法（ｆ）による）１−（２−シアンフエノ
キシ）−３−（２−メチルブチニル一３−アミノ−２）
−２−プロパノール３．８７７（０．０１５モル）を濃
塩酸２５ｍ１と混合し、且つ４５℃に加熱する。
冷却しながら３０％過酸化水素水溶液１．７ｙ（０．０
１５モル）を温度が６５℃以上に上昇しないような方法
で滴下する。このバツチを更に３０分間かき混ぜた後、
結晶塊を吸引ろ過し、且つ水洗する。塩酸塩をエタノー
ルから再結晶させる。収量：１．９５ｙ１融点：１７６
−１７７℃。
実施例 １１１−（２−シアンフエノキシ）−３−（２
−メチルブチニル一３−アミノ−２−）−２−プロパノ
ール・ＨＣｌ（方法（ｇ）による）１−（２−プロムフ
エノキシ）−３−（２−メチルブチニル一３−アミノ−
２）−２−プロパノール塩酸塩０．６９７Ｖ（０．００
２モル）をＣｕ（１）ＣＮＯ．３７６７（０．００４２
モル）及びジメチルホルムアミド０．４ｆ７と混合し、
且つ１９０℃に２時間加熱する。
冷却後、これを水で処理し、且つＮａＯＨでアルカリ性
を調節する。塩基性部分をクロロホルムに溶解し、且つ
水洗する。クロロホルムを留去して、残分をシリカゲル
カラム上で精製する。こうして得られた純粋な塩基をア
セトニトリルに溶解し、且つアルコール性ＨＣｌで酸性
にする。晶析した塩酸塩は無色であ ：る。融点：１６
８−１７１℃。
実施例 １２ １−（４−ヒドロキシカルボニルフエノキシ）３−（２
−メチルブチニル一３−アミノ−２）−２−プロパノー
ル・ＨＣｌ（方法（ｅ）による）１−（４−エトキシカ
ルボニルフエノキシ）３−（２−メチルブチニル一３−
アミノ−２）２−プロパノール塩酸塩５７を濃塩酸３０
ｍ１中において２時間還流させる。
冷却後、加水分解によつて生成された結晶塊を吸引ろ過
してエーテル添加のもとにアルコールから２回再結晶さ
せる。収量：３．１７、融点：１５９−１６２℃ｏ実施
例 １３１−（３・５−ジブロム−４−アミノフエノキ
シ）−３−（２−メチルプチニル一３−アミノ−２）−
２−プロパノール・２ＨＣ１（方法（ｆ）による）１−
（４−アミノフエノキシ）−３−（２−メチルブチニル
一３−アミノ−２）−２−プロパノール４．９６７（０
．０２モル）をＨＢｒ（６５％）３０Ｗ１１及び水１０
ＴＩＬＩの混合物中に加えて４５℃に加熱する。
かき混ぜ及び冷却をしながら、３０％Ｈ２Ｏ２４．５４
７（０．０４モル）を温度が６５℃以上に上昇しないよ
うな方法で滴下する。この混合物を更に３０分間約６５
℃に保持した後、結晶物質を冷却した後吸引沢過し、エ
ーテル添加の下にエタノールから再結晶させる。次に塩
酸塩を水に溶解し、ＮａＯＨを添加し、塩基をＣＨＣｌ
３で抽出し、溶剤を蒸発させた後、石油エーテル添加の
もとに酢酸エチルから再結晶させる。クロマトグラフ的
に純粋な塩基をエタノールに溶解し、アルコール性ＨＣ
ｌを添加し、且つ二塩酸塩をエーテル添加のもとに晶析
させる。収量：３．８７、融点：１８３−１８５℃ｏ本
発明は前記特許請求の範囲の項に記載の方法を要旨とす
るものであるが、下記の実施態様をも包含するものであ
る。
（１）光学的に活性な出発原料物質から開始することか
ら成る、一般式（１）なる光学的に活性な化合物の製造
方法。
（２）光学的に活性な一般式（１）の化合物を製造する
に当たつて一般式（１）のラセミ化合物を適切な補助の
酸との反応によつてその偏左右異性体塩に転化させ、且
つ後者を分別結晶析出によつて分離することから成る製
造方法。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中 Ｒ＿１は水素又はハロゲン原子、ニトロ基、１ないし５
    個の炭素原子を有するアルキル基、１ないし４個の炭素
    原子を有するアルコキシ基、２ないし５個の炭素原子を
    有するアルケニル又はアルキニル基、各アルキル部分に
    １ないし４個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基、
    シアノ基、アミノ基、基−（ＣＨ＿２）＿ｘ−ＯＨ（式
    中、Ｘは０又は１である）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ＿
    ６（式中、Ｒ＿６は１ないし４個の炭素原子を有するア
    ルキル基である）、３ないし６個の炭素原子を有するア
    ルケニルオキシ基、１ないし４個の炭素原子を有するア
    シル又はアシルアミノ基、シクロヘキシル基、基−Ｑ−
    ＣＯ−ＮＲ＿７Ｒ＿８（式中、Ｑは単結合、ＮＨ−また
    はＣＨ＿２−基であり、そしてＲ＿７及びＲ＿８は水素
    または１ないし４個の炭素原子を有するアルキル基であ
    る）、あるいは置換されていないフェニル基であり、Ｒ
    ＿２は水素又はハロゲン原子、２ないし４個の炭素原子
    を有するアシル、シアノまたはアミノ基であるか、ある
    いはＲ＿１と一緒になつて３・４−メチレンジオキシ基
    を表わし、Ｒ＿３は水素又はハロゲン原子であり、 Ｒ＿４は１ないし３個の炭素原子を有するアルキル基で
    あり、そしてＲ＿５は１ないし３個の炭素原子を有する
    アルキル基、あるいはＲ＿４と一緒になつて基−（ＣＨ
    ＿２）＿５−を表わす〕 なる化合物、並びにこの化合物の生理学的に適合しうる
    酸付加塩の製造にあたつて、一般式▲数式、化学式、表
    等があります▼（II）〔式中、 Ｒ＿１ないしＲ＿３は式（ I ）について定義したとお
    りであり、そしてＺは▲数式、化学式、表等があります
    ▼、又は−ＣＨＯＨ−ＣＨ＿２−Ｈａｌ（Ｈａｌはハロ
    ゲン）である〕 なる化合物を一般式 ＮＨ＿２−ＣＲ＿４Ｒ＿５−Ｃ≡ＣＨ（III）（式中、
    Ｒ＿４及びＲ＿５は式（ I ）と同一の意味を有する）
    なるアミンと反応させることよりなる方法。 ２ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中 Ｒ＿１は水素又はハロゲン原子、ニトロ基、１ないし５
    個の炭素原子を有するアルキル基、１ないし４個の炭素
    原子を有するアルコキシ基、２ないし５個の炭素原子を
    有するアルケニル又はアルキニル基、各アルキル部分に
    １ないし４個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基、
    シアノ基、アミノ基、基−（ＣＨ＿２）＿ｘ−ＯＨ（式
    中、ｘは０又は１である）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ＿
    ６（式中、Ｒ＿６は１ないし４個の炭素原子を有するア
    ルキル基である）、３ないし６個の炭素原子を有するア
    ルケニルオキシ基、１ないし４個の炭素原子を有するア
    シル又はアシルアミノ基、シクロヘキシル基、基−Ｑ＝
    ＣＯ−ＮＲ＿７Ｒ＿８（式中、Ｑは単結合、ＮＨ−また
    はＣＨ＿２−基であり、そしてＲ＿７及びＲ＿８は水素
    または１ないし４個の炭素原子を有するアルキル基であ
    る）、あるいは置換されていないフェニル基であり、Ｒ
    ＿２は水素又はハロゲン原子、２ないし４個の炭素原子
    を有するアシル、シアノまたはアミノ基であるか、ある
    いはＲ＿１と一緒になつて３・４−メチレンジオキシ基
    を表わし、Ｒ＿３は水素又はハロゲン原子であり、 Ｒ＿４は１ないし３個の炭素原子を有するアルキル基で
    あり、そしてＲ＿５は１ないし３個の炭素原子を有する
    アルキル基、あるいはＲ＿４と一緒になつて基−（ＣＨ
    ＿２）＿５−を表わす〕 なる化合物、並びにこの化合物の生理学的に適合しうる
    酸付加塩の製造にあたつて、一般式▲数式、化学式、表
    等があります▼ （式中、 Ｒ＿１ないしＲ＿５は式（ I ）について定義したとお
    りであり、そしてＧはテトラヒドロピラニル基である） なる化合物においてそのテトラヒドロピラニル基を加水
    分解により除去することよりなる方法。 ３ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中 Ｒ＿１は水素又はハロゲン原子、ニトロ基、１ないし５
    個の炭素原子を有するアルキル基、１ないし４個の炭素
    原子を有するアルコキシ基、２ないし５個の炭素原子を
    有するアルケニル又はアルキニル基、各アルキル部分に
    １ないし４個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基、
    シアノ基、アミノ基、基−（ＣＨ＿２）＿ｘ−ＯＨ（式
    中、Ｘは０又は１である）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ＿
    ６（式中、Ｒ＿６は１ないし４個の炭素原子を有するア
    ルキル基である）、３ないし６個の炭素原子を有するア
    ルケニルオキシ基、１ないし４個の炭素原子を有するア
    シル又はアシルアミノ基、シクロヘキシル基、基−Ｑ−
    ＣＯ−ＮＲ＿７Ｒ＿８（式中、Ｑは単結合、ＮＨ−また
    はＣＨ＿２−基であり、そしてＲ＿７及びＲ＿８は水素
    または１ないし４個の炭素原子を有するアルキル基であ
    る）、あるいは置換されていないフェニル基であり、Ｒ
    ＿２は水素又はハロゲン原子、２ないし４個の炭素原子
    を有するアシル、シアノまたはアミノ基であるか、ある
    いはＲ＿１と一緒になつて３・４−メチレンジオキシ基
    を表わし、Ｒ＿３は水素又はハロゲン原子であり、 Ｒ＿４は１ないし３個の炭素原子を有するアルキル基で
    あり、そしてＲ＿５は１ないし３個の炭素原子を有する
    アルキル基、あるいはＲ＿４と一緒になつて基−（ＣＨ
    ＿２）＿５−を表わす〕 なる化合物、並びにこの化合物の生理学的に適合しうる
    酸付加塩の製造にあたつて、一般式▲数式、化学式、表
    等があります▼（Ｖ）（式中、 Ｒ＿１ないしＲ＿５は式（ I ）について定義のとおり
    であり、そしてＳｃｈはアシル基である） なる化合物においてそのアシル基を加水分解により水素
    で置換することよりなる方法。 ４ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中 Ｒ＿１は水素又はハロゲン原子、ニトロ基、１ないし５
    個の炭素原子を有するアルキル基、１ないし４個の炭素
    原子を有するアルコキシ基、２ないし５個の炭素原子を
    有するアルケニル又はアルキニル基、各アルキル部分に
    １ないし４個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基、
    シアノ基、アミノ基、基−（ＣＨ＿２）＿ｘ−ＯＨ（式
    中ｘは０または１である）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ＿
    ６（式中Ｒ＿６は１ないし４個の炭素原子を有するアル
    キル基である）、３ないし６個の炭素原子を有するアル
    ケニルオキシ基、１ないし４個の炭素原子を有するアシ
    ル又はアシルアミノ基、シクロヘキシル基、基−Ｑ−Ｃ
    Ｏ−ＮＲ＿７Ｒ＿８（式中Ｑは単結合、ＮＨ−またはＣ
    Ｈ＿２−基で、あり、そしてＲ＿７及びＲ＿８は水素ま
    たは１ないし４個の炭素原子を有するアルキル基である
    ）、あるいは置換されていないフェニル基であり、Ｒ＿
    ２は水素又はハロゲン原子、２ないし４個の炭素原子を
    有するアシル、シアノまたはアミノ基であるか、あるい
    はＲ＿１と一緒になつて３・４−メチレンジオキシ基を
    表わし、Ｒ＿３は水素又はハロゲン原子であり、 Ｒ＿４は１ないし３個の炭素原子を有するアルキル基で
    あり、そしてＲ＿５は１ないし３個の炭素原子を有する
    アルキル基、あるいはＲ＿４と一緒になつて基−（ＣＨ
    ＿２）＿５−を表わす〕 なる化合物、並びにこの化合物の生理学的に適合しうる
    酸付加塩の製造にあたつて、一般式▲数式、化学式、表
    等があります▼（VI）（式中、 Ｒ＿１ないしＲ＿５は式（ I ）について定義したとお
    りであり、そしてＸは−ＣＯ−、−ＣＨ＿２−、又は−
    ＣＨ低級アルキル基である）なるオキサゾリジン誘導体
    を加水分解することよりなる方法。 ５ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中 Ｒ＿１は水素又はハロゲン原子、ニトロ基、１ないし５
    個の炭素原子を有するアルキル基、１ないし４個の炭素
    原子を有するアルコキシ基、２ないし５個の炭素原子を
    有するアルケニル又はアルキニル基、各アルキル部分に
    １ないし４個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基、
    シアノ基、アミノ基、基−（ＣＨ＿２）＿ｘ−ＯＨ（式
    中ｘは０又は１である）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ＿６
    （式中Ｒ＿６は１ないし４個の炭素原子を有するアルキ
    ル基である）、３ないし６個の炭素原子を有するアルケ
    ニルオキシ基、１ないし４個の炭素原子を有するアシル
    又はアシルアミノ基、シクロヘキシル基、基−Ｑ−ＣＯ
    −ＮＲ＿７Ｒ＿８（式中Ｑは単結合、ＮＨ−またはＣＨ
    ＿２−基であり、そしてＲ＿７及びＲ＿８は水素または
    １ないし４個の炭素原子を有するアルキル基である）、
    あるいは置換されていないフェニル基であり、Ｒ＿２は
    水素又はハロゲン原子、２ないし４個の炭素原子を有す
    るアシル、シアノまたはアミノ基であるか、あるいはＲ
    ＿１と一緒になつて３・４−メチレンジオキシ基を表わ
    し、Ｒ＿３は水素又はハロゲン原子であり、 Ｒ＿４は１ないし３個の炭素原子を有するアルキル基で
    あり、そしてＲ＿５は１ないし３個の炭素原子を有する
    アルキル基、あるいはＲ＿４と一緒になつて基−（ＣＨ
    ＿２）＿５−を表わす〕 なる化合物、並びにこの化合物の生理学的に適合しうる
    酸付加塩の製造にあたつて、一般式▲数式、化学式、表
    等があります▼（VIIａ）式中、 Ｒ＿２ないしＲ＿５は式（ I ）について定義したとお
    りであり、そしてＡはアミノ基に変換できるニトロ基で
    ある）なる化合物、あるいは式▲数式、化学式、表等が
    あります▼（VIIｂ）（式中、 Ｒ＿１及びＲ＿３ないしＲ＿５は式（ I ）に定義した
    とおりであり、そしてＢはヒドロキシカルボニル基に変
    換できるアルキルオキシカルボニル基である）なる化合
    物の、ニトロ基Ａを還元によりアミノ基に変換するか、
    あるいはアルキルオキシカルボニル基Ｂを加水分解によ
    りヒドロキシカルボニル基に変換することによつて一般
    式（ I ）なる化合物を生成させることよりなる方法。 ６ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中 Ｒ＿１は水素又はハロゲン原子、ニトロ基、１ないし５
    個の炭素原子を有するアルキル基、１ないし４個の炭素
    原子を有するアルコキシ基、２ないし５個の炭素原子を
    有するアルケニル又はアルキニル基、各アルキル部分に
    １ないし４個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基、
    シアノ基、アミノ基、基−（ＣＨ＿２）＿ｘ−ＯＨ（式
    中ｘは０又は１である）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ＿６
    （式中Ｒ＿６は１ないし４個の炭素原子を有するアルキ
    ル基である）、３ないし６個の炭素原子を有するアルケ
    ニルオキシ基、１ないし４個の炭素原子を有するアシル
    又はアシルアミノ基、シクロヘキシル基、基−Ｑ−ＣＯ
    −ＮＲ＿７Ｒ＿８（式中Ｑは単結合、ＮＨ−またはＣＨ
    ＿２−基であり、そしてＲ＿７及びＲ＿８は水素または
    １ないし４個の炭素原子を有するアルキル基である）、
    あるいは置換されていないフェニル基であり、Ｒ＿２は
    水素又はハロゲン原子、２ないし４個の炭素原子を有す
    るアシル、シアノ又はアミノ基であるか、あるいはＲ＿
    １と一緒になつて３・４−メチレンジオキシ基を表わし
    、Ｒ＿３は水素又はハロゲン原子であり、 Ｒ＿４は１ないし３個の炭素原子を有するアルキル基で
    あり、そしてＲ＿５は１ないし３個の炭素原子を有する
    アルキル基、あるいはＲ＿４と一緒になつて基−（ＣＨ
    ＿２）＿５−を表わす〕 なる化合物、並びにこの化合物の生理学的に適合しうる
    酸付加塩の製造にあたつて、一般式▲数式、化学式、表
    等があります▼（VIII）（式中、 Ｒ＿４及びＲ＿５は式（ I ）に定義したとおりであり
    、そしてＡｒは部分式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３は上記の規定と同様
    である〕なる基である）なる化合物中にハロゲン原子を
    導入することよりなる方法。 ７ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中 Ｒ＿１は水素又はハロゲン原子、ニトロ基、１ないし５
    個の炭素原子を有するアルキル基、１ないし４個の炭素
    原子を有するアルコキシ基、２ないし５個の炭素原子を
    有するアルケニル又はアルキニル基、各アルキル部分に
    １ないし４個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基、
    シアノ基、アミノ基、基−（ＣＨ＿２）＿ｘ−ＯＨ（式
    中ｘは０又は１である）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ＿６
    （式中Ｒ＿６は１ないし４個の炭素原子を有するアルキ
    ル基である）、３ないし６個の炭素原子を有するアルケ
    ニルオキシ基、１ないし４個の炭素原子を有するアシル
    又はアシルアミノ基、シクロヘキシル基、基−Ｑ−ＣＯ
    −ＮＲ＿７Ｒ＿８（式中Ｑは単結合、ＮＨ−またはＣＨ
    ＿２−基であり、そしてＲ＿７及びＲ＿８は水素又は１
    ないし４個の炭素原子を有するアルキル基である）、あ
    るいは置換されていないフェニル基であり、Ｒ＿２は水
    素又はハロゲン原子、２ないし４個の炭素原子を有する
    アシル、シアノまたはアミノ基であるか、あるいはＲ＿
    １と一緒になつて３・４−メチレンジオキシ基を表わし
    、Ｒ＿３は水素又はハロゲン原子であり、 Ｒ＿４は１ないし３個の炭素原子を有するアルキル基で
    あり、そしてＲ＿５は１ないし３個の炭素原子を有する
    アルキル基、あるいはＲ＿４と−緒になつて基Ｏ−（Ｃ
    Ｈ＿２）＿５−を表わす〕 なる化合物、並びにこの化合物の生理学的に適合しうる
    酸付加塩の製造にあたつて、一般▲数式、化学式、表等
    があります▼（IXａ）〔式中、 Ｒ＿４及びＲ＿５は式（ I ）に定義したとおりであり
    、そしてＭは部分式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は （式中、 Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３は式（ I ）に定義したとお
    りであり、そしてＣはアミノ基又はハロゲンである）な
    る基であある〕なる化合物のＣなる基をシアノ基を変換
    することからなる方法。
JP49023221A 1973-02-28 1974-02-27 シンキノ １− アリ−ルオキシ −２− ヒドロキシ −３− アルキニルアミノプロパンノ セイゾウホウホウ Expired JPS594417B2 (ja)

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DE19742403809 DE2403809C2 (de) 1974-01-26 1974-01-26 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-alkinylaminopropane und Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate

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