SE411897B - Forfarande for framstellning av nya 1-aryloxi-2-hydroxi-3-alkinylaminopropaner - Google Patents

Description

7402622-0 aalkyl)-aminoalkylgrupp, en grupp med.delformeln -(CH2)x-CN, -(CH2)x-NH2 eller -(CH2)x-OH, varvid x utgör noll eller de hela talen l-3, -COOH, -COOR6,vari'R6 betecknar en alkylgrupp med l-4 kolatomer, en alkenyl- oxi- eller alkinyloxigrupp med 3-6 kolatomer, en lägre alifatisk, aralifatisk eller aromatisk acyl-, acyloxi- eller acylaminogrupp, en cykloalkylgrupp med 3-7 kolatomer, gruppen -Q-CO-NHR7R8, varvid Q betecknar en enkelbindning, en syreatom, en NH-, CH2- eller CH2-NH-grupp och R7 och RB betecknar väte eller lägre alkyl, R2 betecknar en väte- eller halogenatom, en alkyl- eller alkoxi- grupp med 1-4 kolatomer, en acyl- eller en alkenylgrupp med 2-4 kol- atomer, en cyano-, amino- eller nitrogrupp, eller tillsammans med Rl en 3,4-metylendioxigrupp, R3 betecknar en väte- eller halogenatom, en alkyl- eller alkoxi- grupp med l-4 kolatomer, eller tillsammans med R2 grupperingen -CH=CH-CH=CH- eller -(CH2)n- (n = de hela talen 3-5) med bindning av de fria valenserna i o-ställning till varandra, R4 betecknar en väteatom eller en alkylgrupp med l-3 kolatomer och R5 betecknar en alkylgrupp med 1-3 kolatomer, eller tillsammans med R4 gruppen -(CH2)p-, varvid p står för de hela talen 4-6.

När Rl betecknar en lägre alifatisk acylgrupp, ifrågakcmmer härför exempelvis acetyl-, propionyl- eller butyryl- resp. isobuty- rylgruppen. Såsom aralifatisk acylgruppluu1Rl exempelvis utgöra en fenacetylgrupp, som eventuellt är substituerad vid fenylen med en eller flera halogenatomer, alkylgrupper, nitro-, cyano- eller karboxylgrupper. I betydelsen aromatisk acyl kan R1 exempelvis utgöra en eventuelltmcd halogen, lägre alkyl, nitro, cyano eller karboxyl en eller flera gånger substituerad bensoylgrupp; Utgör Rl en acyloxi- eller acylaminogrupp, kan acylgruppen däri eventuellt utgöraeawav de i det föregående enskilt angivna acylgrupperna.

De,nya föreningarna kan framställas på följande sätt: a) Omsättning av en förening med den allmänna formeln II Rl ' -l _ _ II OCH2 Z R 2 R 7402622-0 vari Rl - RB definieras såsom i formel I och Z utgör gruppen -Cií-EJHZ eller -CHOH-CHZ-Hal (Hal = halogen), med en amin med den all- männa formeln NH2-CR4R5-CBCH III vari H4 och H5 har den i formel I angivna betydelsen. b) Avspjälkning av en lätt avspjälkbar skyddsgrupp ur föreningar med den allmänna formeln IV 31 .34 " ' -OCHZ-çfl-CH2-NH~ç-CECH IV OG R az _ s 3 vari RI - R5 definieras såsom i formel I och G betecknar en hydrolytiskt lätt avspjälkbar grupp, exempelvis en acyl- eller en acetalgrupp. c) _ Avspjälkning av en skyddsgrupp ur en förening med den allmän- na formeln V H1 - R .4 -OCH2-CH-CH2-N-ç-CECH V l I OH Schfis R ' 2 H3 vari H1 - R5 definieras såsom i formel I och Sch betecknar en lätt avspjälkbar skyddsgrupp, exempelvis en acylgrupp eller en karbobens- oxigrupp. d) Hydrolys av ett oxazolidinderivat med den allmänna formeln VI 31 -OCH2~çH-QHZ §¿ VI R O N--C-CaCH 2 R *få 5 5 vari Rl - H5 definieras såsom i formel I och X betecknar en -CO-, -GH2- eller -CH-lågalkylgrupp, exempelvis med natrium- eller kalium- 4 7402622-0 hydroxid i vatten eller i en alkohol-vatten-blandning.

Ytterligare förfaringsmöjligheter för framställning av för- eningarna med fonnel I fås därigenom, att vid föreningar, som redan bär jš-alkinylaminopropanol-Q-kedjan, vid vilka dock en av substitu- enterna H1, H2 eller H3 inte ännu finns i fenylkärnan, utan betyder en i motsvarande grupp överförbar grupp, överföras denna grupp på sedvanligt sätt i grupperna Bl resp. BZ resp. R3. Så kan t.ex. e) Föreningar med formeln .VIIa A . få: - / \ -ocuz-on-cxz-Nn-o-cecn vila Ra -- ox n5 n 3 vari H2 - RS definieras såsom i formel I oclí A betecknar en enligt sedvanliga metoder i H1 överförbar grupp såsom t.ex. en -CONHQ- eller -COORQS-gzupp (varvid H6 definieras såsom i fomel I), en alkoxi-, O-aoyl- eller .NOZ-gzupp, eller föreningar med den allmänna formeln VII b _ __ R 1 à . *h ~ / \ -oonz-ou-cnz-nn-o-ceoa vnb B __ ox 115 H3 v vari RI och H3 - H5 definieras såsom i formel I och B betecknar en enligt sedvanliga metoder i H2 överförbar grupp såsom t.ex. en -CONHQ eller NOg-gzupp, överföras i föreningar med formeln I, genom att man använder denför varje tillfälle erforderliga metoden (vattenavspjälk- ning, reduktion, fórtvålning, eterspjällming, alkylering).

Lämpligt fö rframställning av sådana föreningar med den allmän- na formeln I, vari H2 eller H3 betecknar en halogenatom, 'år ytterli- gare f) Införing av en halogenatom i föreningar med formeln VIII e ih Lr-O-CEZ-CHOH-Ciíz-NH-C-CICH _ VIII 5 vari H4 och Rs definieras såsom i formel I och Ar betecknar en grupp g med delfomeln 31 nl _ eller 7#02622~0 5 (vari Rl, H2 och H3 har ovan angiven betydelse), exempelvis med en blandning av halogenvätesyra/väteperoxid vid förhöjd temperatur.

Lämpligt för framställning av sådana föreningar med den allmän- na fomeln I, vari H1 och H2 betecknar en CN-gzupp är ytterligare g) Inför-ing av en (IN-grupp i föreningar med den allmänna formeln IXa ih I M-O-CHZ-CHOH-CHZ-NH-ç-CEGH Ixa Rs vari 124 och H5 definieras såsom i formel I och M betecknar en grupp med delformeln ' eller / \ R C 2 n 33 3 (vari Rl, H2 och H3 definieras såsom i formel I) och C betecknar en eminogzupp eller halogen.

Denna kan, om C betecknar en aminogrupp, ske genom diazotering och konoentrering genom kokning i närvaro av eyanider såsom KGN och om C betecknar halogen, genom omsättning med Cu(I)CN i ett högkokande lösningsmedel.

De för genomförande av förfarandena a) till g) erforderliga utgångsmaterialen är delvis redan kända, eller kan delvis utvinnas enligt sedvanliga förfaranden. Så. kan exempelvis epoxiden med formeln II lätt framställas genom omsättning med en motsvarande fenol resp. ett fenolat med formeln 31 -ox: H2 n 3 vari El - H3 har ovan angiven betydelse ooh Kt betecknar väte eller en katjon (exempelvis en alkalimetallkatjon). Epoxiden kan å. sin si- da användas för framställning av ytterligare utgàngsmaterial, t.ex. kan halogenhydrinen med formeln II framställas genom omsättning av epoxiden med motsvarande halogenvätesyra. 7402622-o 6 Aminer med formeln III är kända och utgör i de flesta fall handelsprodukter. Föreningar med formeln IV kan utvinnas Qënvm att man omsätter en halogenhydrin med formeln II med en förening som bildar skyddsgruppen G (som en vinyleter eller dihydropyran), och därefter omsätter den erhållna föreningen med formeln nl , p u ~ÛCH2-CH-CH2-H&1 XI Ra med en förening med den allmänna formeln III.

De tertíära aminerna med formeln V erhålles genom att man omsätter en förening med den allmänna formeln X med en förening med den allmänna formeln den ï|i4 z-cxz-n -cix-c-:cn XII vari H4, H5 och Sch har ovan angiven betydelse. Oxazolidinonerna med formeln VII (dvs. föreningar, vari X = CO) kan exempelvis framstäl- las utgående från epoxidema med fomeln II genom att man om- sätter den senare med en (nr klormyrsyraetylester och en emin med formeln II framställbar) uretan med formeln R u 4 HCEO-gl-HN-fi-Oczfls XIII Rs 0 ' vari H4 och Rs har ovan angiven betydelse.

Föreningarna med formeln VIIa, VIIb, VIII, IXa och IXb inne- håller redan den färdiga 1-fenoxi-Z-hydroxi-ffi-alkinylaminopropan- ställningen och kan därför framställas analogt med det ovan beskrivna förfarandet a), utgående från den motsvarande fenolen, över den (fram- ställbar därur genom reaktion med epiklorhydrin) motsvarande l-feno- xi-Zß-epoxipropan genom omsättning med en alkinylamin med formeln III.

Föreningarna enligt uppfinningen har en asymmetrisk kolatom vid CHOH-gruppen och förekommer därför såsom racemat samt även i form av den optiska antipoden. Den senare kan även erhållas genom racemat- spaltning med sedvanliga hjälpsyror såsom dibensoyl- (resp. di-p-tolu- 7402622-0 yl-)D-vinsyra eller D-3-bromkamfer-8-sulfonsyra även genom användning av optiskt aktiva utgångsmaterial. l-fenoxi-2-hydroxi-3-alkinyl aminopropanerna med den allmänna formeln I enligt uppfinningen kan på sedvanligt sätt överföras i sina fysiologiskt fördragbara syraadditionssalter. Lämpliga syror är exempel- vis saltsyra, bromvätesyra, svavelsyra, metansulfonsyra, maleinsyra, ättiksyra, oxalsyra, mjölksyra, vinsyra eller 8-klorteofyllin.

Föreningarna med den allmänna formeln I resp. deras fysiolo- giskt fördragbara syraadditionssalter har vid djurförsök på marsvin visat värdefulla terapeutiska, speciellt B-adrenolytiska egenskaper och kan därför exempelvis användas för behandling eller profylax av sjukdomar i hjärtkranskärlen och för behandling av hjärtarrytmi;'sp@- ciellt takykardi, inom humanmedicinen. Även de blodtryckssänkande egenskaperna hos föreningarna är terapeutiskt intressanta. Föreningar- na har gentemot kända B-receptorblockerare, t.ex. handelsprodukten 1- (l-naftyloxi)-2-hydroxi-3-isopropyl-aminopropan (propranolol) förde- len av en betydligt förminskad toxicitet och överlägsen effekt.

Såsom värdefulla har härvid speciellt sådana föreningar med den allmänna formeln I visat sig, varvid R och R vardera utgör en metylgrupp (subetítueradel-fenoxi-3-(2-metylbutinyl-3-amino-2-)-2-pro- paneler). ' I Bland de för Rl föredragna grupperna är de omättade substituen- terna såsom alkenyl (t.ex. allyl), alkinyl (t.ex. etinyl, propinyl), alkenyloxi (t.ex.allyloxi), alkinyloxi (t.ex. propargyloxi) eller cyan speciellt nämnvärda, speciellt då de star i 2-ställning till propanol- aminsidokedjan. R2 kan i detta fall företrädesvis utgöra väte, ytter- ligare även lägre alkyl (t.ex. metyl) - företrädesvis i 5-ställning till propanolamin-sidokedjan -, medan H3 i regel utgör väte. En ytter- ligare föredragen undergrupp bildas av sådana substanser med den all- männa formeln I, vari Rl utgör en hydroxialkyl- speciellt en hydroxi- metylgrupp; ytterligare en amino- eller acylamino-, speciellt acetyl- aminogrupp, varvid R2 och R3 i första hand betecknar väte, i andra hand väte eller även halogen resp. lägre alkyl. Viktiga enskilda för- eningar är speciellt l-(2-cyanofenoxi)-3-(2-metylbutinyl-3-amino-2-)- 2-propanol och 1-(2-etinylfenoxi)-3-(2-metylbutiny1-3-amino-2-)-2-pro- panol, l-(2-allylfenoxi)-3-(2-metylbutinyl-3-amino-2-)-2-propanol, ytterligare l-(3,5-dibrom-4-aminofenoxi)-3-(2-metylbutinyl-3-amino-2-)- 2-propanol, 1-(2-hydroximetylfenoxi)-3-(2-metylbutinyl-3-amino-2-)-2- propanol, l-(3-klorfenoxi)-3-(2-metylbutinyl-3-amino-2-)-2-propfinfll och 1-(4~acetamidofenoxi)-3-(2-metylbutinyl-3-amino-2-)-2-propanol resp. deras fysiologiskt fördragbara syraadditionssalter. 7402622-0 i 8 Engångsdosen hos substanserna enligt uppfinningen ligger vid l-300 mg, företrädesvis 5-100 mg (oral) resp. l-20 mg (parenteral).

De aktiva substanserna enligt uppfinningen kan överföras i sedvanliga galeniska användningsformer, såsom tabletter, dragèer, lösningar, emulsioner, pulver, kapslar eller depåform, varvid för deras framställning sedvanliga farmaceutiska hjälpsubstanser samt sedvanliga beredningsmetoder kan användas. Motsvarande tabletter kan exempelvis framställas genom blandning av den aktiva substansen med kända hjälpsubstanser, exempelvis inerta utspädningsmedel, såsom kalciumkarbonat, kalciumfosfat eller mjölksocker, sprängmedel, såsom majsstärkelse eller alginsyra, bindemedel, såsom stärkelse eller ge- latin, smörjmedel, såsom magnesiumstearat eller talk, och/eller medel för ernående av en depåeffekt, såsom karboxipolymetylen, karboxime- tylcellnlosa, cellulosaaeetatftalat, eller polyvinylacetat.

Tabletterna kan även bestå av flera skikt. På motsvarande sätt kan dragèer framställas genom överdrag av analogt med tabletterna framställda kärnor med sedvanliga vid dragebeläggning använda medel, exempelvis kollidon eller schellaok, gummiarabikum, talk, titandioxid eller socker. För ernående av en depàeffekt eller för förminskning av inkompatibiliteten kan kärnan även bestå av flera skikt. På samma sätt kan även dragehöljet för ernående av en depåeffekt bestå av flera skikt, varvid de ovan vid tablettframställningen använda hjälp- substanserna kan användas.

Safter av de aktiva substanserna resp. kombinationerna av ak- tiva substanser enligt uppfinningen, kan ytterligare innehålla ett sötningsmedel, såsom sackarin, cyklamat, glycerin eller socker, samt ett smakförbättrande medel, t.ex. aromämnen, såsom vanilj eller oran- geextrakt. p De kan dessutom innehålla suspenderhjälpmedel eller förtjock- ningsmedel, såsom natriumkarboximetylcellulosa, vätmedel, exempelvis kondensationsprodukter av fettalkoholer med etylenoxid, eller skydds- ämnen, såsom p-hydroxibensoater. f Injektionslösningar kan framställas på sedvanligt sätt, t.ex. under tillsats av konserveringsmedel, såsom p-hydroxibensoater, eller stabilisatorer, såsom komplexoner, och fyllas i injektionsflaskor eller ampuller.

De aktiva substanserna resp. kombinationerna av aktiva substan- ser innehållande kapslarna kan exempelvis framställas genom att man blandar den aktiva substansen med inerta bärare, såsom mjölksocker eller sorbit, och inkapslar i gelatinkapslar. 7402622-0 9 Lämpliga suppositoria kan exempelvis framställas genom bland- ning av de därför avsedda aktiva substanserna resp. kombinationerna av aktiva substanser med sedvanliga bärarmedel såsom neutralfetter eller polyetylenglykol resp. dess derivat.

Föreningarna enligt uppfinningen är även lämpade för kombina- tion med andra farmakodynamiskt verksamma substanser såsom t.ex. koro- nardilatatorer, sympatikomimetika, hjärtglykosider eller trankvili- seringsmedel.

Uppfinningen åskádliggöres närmare medelst följande exempel, varvid temperaturen avser celsiusgrader: Exempel 1 l-a-naftoxi-3-(3-etylpentinyl-4-amino-3)-2-propanol - H01 §enligt förfarande a) 10 g (0,05 mol) l-a-naftoxi-2,3-epoxipropan löstes i 80 ml etanol, 5,55 g (0,05 mol) 3-etylpentin-4-amin-3 tillsattes och upp- hettades tva timmar under återflödeskylning till kokning. Lösnings- medlet avdestillerades efter avkylning, återstoden löstes i eter och surgjordes med H01/alkohol. Den kristalliserande föreningen isolera- des och omkristalliserades ur en blandning av acetonitril och etanol.

Utbyte: 9,5 g, smä1tpunkt= 195 - 19s°.

Exempel 2 l;m-tolyloxi-3-(2-metylbutinyl-3-amino-2)-pronanol - H01 enli förfarande a) 8,2 g (0,05 mol) 1-m-tolyloxi-2,3-epoxipropan löstes i 90 ml etanol och upphettades efter tillsats av 6,25 g (0,075 mol) 2-metyl- butin-3-amin-2 två timmar under återflöde. Efter avdestillering av lösningsmedlet omkristalliserades återstoden ur ättikester under till- sats av petroleumeter. Den kristallina basen löstes i aoetonitril, HCl/alkohol tillsattes och genom etertillsats sattes kristallisatío- nen igång. Man utvann 6,5 g färglösa kristaller, som var kromatogra- fiskt rena. smä1tpunkt= 139 - 141°.

Exempel 3 l-(2-allylfenoxi)-3-(2-metylbutinyl-3-amino-2)-2-propanoloxalat šenligt förfarande a) 9,5 g (0,05 mol) l-(2-allylfenoxi)-2,3-epoxipropan löstes i 60 ml metanol, 8,3 g (0,1 mol) 2-metylbutin-3-amin-2 tillsattes och upphettades 3 timmar under àterflöde till kokning. Efter avdestille- ring av lösningsmedlet löstes den basiska återstoden i aoeton och en lösning av 6 g oxalsyra i aceton tillsattes.Det kristallina oxala- tet som utfälldes omkristalliserades ännu en gång ur aceton.

Utbyte: 4,7 g, smä1tpunkt= 114 - 14s°. 7402622-0 10 Exemgel 4 1-(z-eyanofenoxn-z-(z-metyibutinyi-3-amin0-2)-2-pr°pan°1 - Hcl enli förfarande a , 17,5 g (0,1 mol) l-(2-cyanofenoxi)-2,3-epoxipropan löstes i 130 ml etanol och upphettades efter tillsats av 16,6 g (0,2 mol) 2-mety1butin~3-amin-2 två timmar till kokning under återflödeskyl- ning. Lösningsmedlet avdestillerades, den kvarblivande återstoden surgjordes med H01 och utskakades. När olösliga andelar avsugits ställdes filtratet alkaliskt med NaOH, den utfallande basen löstes i kloroform och den organiska fasen torkades efter avskiljning över Na2S04. Efter filtrering avdestillerades kloroformen och återstoden omkristalliserades ur ettikester under tillsats av petroleumeter.

Basen löstes i acetonitril och surgjordes med HCI/alkohol. Hydroklo- riden utkristalliserades färglös. s Utbyte: 13,9 g (i tunnskiktskromatogram enhetlig substans), smält- punkt: 169 - 17l°.

Exemgel 5 1-(2-cyanofenoxi)-3-(l-etinylcyklohexylamino)-2epropanol - H01 §enlig§ förfarande a) ' 9 g (0,05 mol) l-etinylcyklohexylamin löstes tillsammans med 8,7 g (0,05 mol) 1-(2-cyanofenoxi)-2,3-epoxipropan i 100 ml etanol och upphettades under återflöde två timmar till kokning. Efter av- destillering av lösningsmedlet löstes återstoden i ättikester och skakades med utspätt H01. Vattenfasen ställdes alkaliskt med NaOH, _ den utfallande basen extraherades med ättikester. Den organiska faé gsen tvättades, torkades över MgSO4, filtrerades och lösningsmedlet avdestillerades. Den kvarblivande återstoden omkristalliserades ur ättikester under tillsats av ligroin. Den färglösa kristallina basen löstes i alkohol, HCI/alkohol tillsattes och hydrokloriden bringades genom tilldroppning av eter till kristallisation. Efter avskiljning omkristalliserades saltet ännu en gång ur etanol under tillsats av eter.

Utbyte: 6,4 g, smäitpmmt: 175 - 177°.

I analogi med exemplen l - 5 framställdes följande föreningar med formeln I enligt förfarande a), dvs genom reaktion av motsvarande substituerade l-fenoxi-2,3-epoxipropan enligt_formeln II med motsva- rande amín enligt formeln III i etanol: 7402622-0 11 R R R R R smältpurakt för l 2 3 4 5 HCl-saltet, om inget annat anges, 2-CN H H c2H5 c2H9 17o-171° 3~cH H H c H c H. 143-145° 3 2 s 2 > 2-o-cH2-cH=cH2 H H c2H5 c2H5 112-113° 2-cH2-cH=cH2 H H c2H5 c2H> 128-129° - 2,3-cH=cH-cH.cH- H cH3 cH3 159-161° 2-o-cH2-cH=cH2 H H cH3 CH3 løo-1o3° _ _ _ _ O 5 cH3 H H (0H2)5 159 160 O 2-cH2-cH=cH2 H H -(cH2)5- 120-22 2-Hr H H CH3 cH5 138-159° 4-on H H cH3 cH3 194-196° O 4-H02 H H CH5 cH3 183-184 4-cH2oH H H cH3 cH3 Hos-11o° bas) 2-ocH3 H -H cH3 GH3 161-163° 4-coocH5 H H CH3 CH5 127-129° 3,4-(CH2)3- H CH5 CH3 139-14o° 4-:erH.c4H9 _ H H cH3 cH3 fi_ 146-147° 2-1eoc3H7 H H cH3 CH5 157-15s° 2-c=cH H H cH5 cH3 1e5~167° 4~HH-co-HHcH3 H H cH3 CH; Hgv-šo9° 8.5 4-o-co-N (c2H5) 2 H H C213 C143 l25-127° 4-NH-co-NHc2H5 2-cN H C113 C33 JÜÉl-šßfi' 8.8 4-NH-CO-NHCH3 2-CN H C53 CH3 %55_š_570 bas 4-NH-co-NHic3H7 z-cN H cH3 C113 l27-l30° (bas) 4-ca -co-NH H H CH cH 107-11o° 2 2 3 3 (bas) 3-(C2H5)- H H cH3 CH3 J,.34-lg7° \äihy ro- Hloria) 7402622-0 12 *H *H R: H4 H4 HHHHHH: :är i inget annat anges 4-co6H H cH3 cH3 159-162° 4-HH-cocH H H cH cH 137-1§a° 2fCH2oH H H cH3 CH5 150-152° _ ( oxalat) 2-c6Hll H H cH3 CH3 15o-152° 2-c1 4-c1 H cH3' cH3 170-171° 3-c1 H H cH3 cH3 _142-1449 2-coHH2 H H cH3 GH3 250-253° 2-cn 4-c1 H GH3 cH3 176-177° 5-Hr 4-NHZ 5-Br CH3 GH3 183-1a5° (dihydro- kloria) . __. _ _ 0 z-c-c cH¿ H _ H cH3 cH3 164 166 3,4-o-(cH2)-o- H GH3 CH5 175-176° O 4-co-c2H5 H CH3 CH5 149-151 4-oH H H CH3 CH3 136-157,5° (bas) - o 2-ç6H5 H H cH3 CH3 157-158 ¶ 2-01 H H cH5 CH3 150-151° "lt unkt R1 H2 R3 R4 R5 ÉÉÉ1-šalt) 0 4-NH-coc3H7 H H cH3 cH3 129-13ø (bas) 4-NH-coc3H7 6-cocH3 H cH3 cH3 175-177° 2-cocH3 4-HH2 H cH3 cH3 118-119°(bas) ' o 2-c3H7 H H cH3 cH3 140 1410 2-c2H5 H H cH3 cH3 149-151 4-NH-co-c3H7 6-cN H cH3 GH3 137-138°(bas) 2-on 4-HH2 H cH3 CH3 56- 59°(bas) 7402622-0 13 Exemnel 6 1-(2-allyloxifenoxi)-3-(2-metylbutiny1-3-amino-2-)-2-propanol - H01 flenligt förfarande bå Till 6,42 g (0,025 mol) l-(2-allyloxifenoxi)-3-brom-2-propa- nol och en katalytisk mängd p-toluensulfonsyra tilldroppades vid 20 - 25° 2,4 g (0,025 mol) tetrahydropyran långsamt. Därefter uppvärm- des blandningen 30 minuter till 40°, löstes i 40 ml bensen och 5 g (0,06 mol) 2-metylbutin-3-amin-2 tillsattes. Blandningen upphettades 2 timmar under återflöde, därefter avdestillerades lösningsmedlet och återstoden upphettades med utspädd saltsyra 15 minuter till 80°.

Efter avkylning extraherades blandningen med eter och vattenfasen ställdes alkaliskt med NaOH. Den utfallande basiska andelen upptogs i eter, den organiska fasen torkades med MgSO4 och efter filtrering avdestillerades etern. Återstoden löstes i en smula etanol, HCl/eter tillsattes och den kristallina hydrokloriden omkristalliserades ytter- ligare tvà gånger. smäitpunkt: 99 - 1o2°.

Exempel 7 lg(4-nitrofeno$i)-3-(2-metylbutinyl-3-amino-2)-pronanol - H01 fienligt förfarande cl 2,7 g (cirka 0,008 mol) l-(4-nitrofenoxi)-3-(N-acetyl-2-metyl- butinyl-3-amino-2)-2-propanol upphettades i 26 ml etanol med l g KOH två timmar under återflöde till kokning. Efter avdestillering av lös- ningsmedlet kvarblev en viskös återstod, som utrördes med utspätt H01. Efter utskakning med kloroform gjordes den vattenhaltiga fasen alkalisk med NaOH och den utfallande aminen upptogs i kloroform. Efte -torkning över NaS04 avdestillerades lösningsmedlet och återstoden om- kristalliserades ur ättikester under tillsats av petroleumeter.

Utbyte: 1,5 g, smältpunkt: 125 - l27° (bas). Blandsmältpunkt med en- ligt förfarande a utvunnen substans: 126 - l27°.

Exemgel 8 l-(2-cyanofenoxi)-3-(2-metylbutin-3-amin-2)-Zgpropanol - HCl genligt förfarande d) 2,84 g (0,0l mol) 3-(2-metylbutin-3-yl-2)-5-(2-cyanofenoxime- tyl)-oxazolidin~2-on upphettades i 20 ml etanol efter tillsats av 3 g KOH i 6 ml H20 tre timmar vid àterflöde till kokning. Efter avdestil- lering av lösningsmedlet utrördes återstoden med H20 och extraherades med kloroform. Kloroformlösningen skakades därefter med utspätt H01 och den avskilda vattenfasen ställdes alkalisk med NaOH. Den utfallan de basen upptogs i kloroform, den organiska fasen tvättades med H20 och torkades över Na2SO4. Efter filtrering avdestillerades CHCl3 och 14 återstoden omkristalliserades ur ättikester under tillsats av petro- leumeter.

Utbyte: 1,3 g, smä1tpunkt= a4 - 86° (bas). Bianasmäitpunkt med iden- tisk substans: 83 - 85°.

Exemgel 9 l-(4-aminofenoxi)-3-(2-metylbutinyl-3-amino-2)-2-propanol ~ H01 genligt förfarande e) En blandning av 8,1 g tenn-II-klorid i 20 ml kono. HCl upphet- tades till 60° och portionsvis infördes 2,62 g (0,0l mol) l-(4-nitro- fenoxi)-3-(2-metylbutinyl-3-amino-2)-2-propanol, så att temperaturen inte översteg 65°. Efter avslutad tillsats omrördes ytterligare i 30 minuter och blandningen ställdes efter avkylning alkalisk med NaOH.

Den utfallande basiska andelen skakades med kloroform, kloroformlös- ningen tvättades med H20 och torkades över Na2S04. Efter avdestille- ring av CHCl3 kvarblev en fast återstod, som omkristalliserades ur ättíkester under tillsats av petroleumeter.

Utbyte: 1,4 g, smä1tpunkt= 122,- 123° (bas).

Enligt förfarande c) kan även 1-(4-hydroxifenoxi)-3-(2-metyl- butinyl-2-amino-2-)-2-propanol utvinnas ur l-(4-dietylaminokarbonyl- oxifenoxi)-3-(2-metylbutinyl-3-amino-2)-2-propanol (smältpunkt för hydrokloriden: l26°) genom upphettning med koncentrerad saltsyra. smeitpwmt: 136 - 137,s° (bes).

Exemnel 10 l-(2-cyano-4-klorfenoxi)-3-(2-metylbutinyl-3-amino-2)-2-propanol - HC1 enlí förfarande f 3,87 g (0,0l5 mol) l-(2-cyanofenoxi)-3-(2-metylbutinyl-3-amino -2)-2-propanol infördes i 25 ml konc. HCl och uppvärmdes till 45°.

Under kylning tilldroppades 1,7 g (0,0l5 mol) 30 %-igt HZOZ, så att temperaturen inte översteg 65°. När satsen omrörts ytterligare 30 mi- nuter avsögs den grötliknande kristallmassan och tvättades med H20.

Hydrokloriden omkristalliserades ur etanol.

Utbyte: 1,95 g, smä1tpunkt= 176 - 177°.

Exemgel ll l-(2-cyanofenoxi)-3-(2-metylbutinyl-3-amino-2)-2-pronanol - H01 enli förfarande 0,697 g (O',002 mol) l-(2-bromfenoxi)-3-(2-metylbutinyl-3-amino -2)-2-propanolhydroklorid blandades med 0,376 (0,0042 mol) Cu(I)CH och 0,4 g dimetylfonmamíd och upphettades två timmar till 190°. Efter avkylning utrördes blandningen med H20 och ställdes alkalisk med Na0H.

Den basiska andelen upptogs i CHCl3 och tvättades med vatten.K1orofor~ men avdestillerades och återstoden renades över en kiselgelkolonn. 7402622-0 15 Den så utvunna rena basen löstes i acetonitril och surgjordes med H01/alkohol. Hydrokloriden utkristalliserades färglös. smsitpurmt: 168 - 171°.

Exemgel 12 1-(4-hydroxikarbonylfenoxi)-3-(2-mety1butinyl-3-amino-2)-2-propanol - H01 (enligt förfarande e) 5 g l-(4-etoxikarbonylfenoxi)-3-(2-mety1butiny1-3-amino-2)-2- propanolhydroklorid kokades i 3o ml konc.HC1 två timmar vid áterflöde.

Efter avkylning avsögs den genom hydrolys bildade kristallina massan och omkristalliserades ur etanol under tillsats av eter två gånger.

Utbyte: 3,1 g, smäitpunkt: 159 - 1s2°. ' Exemgel 13 4 l-(3,5-dibrom-4-aminofenoxi)-3-(2-metylbutinyl-3-amino-2-)-2-propanol - 2 H01 (enligt förfarande f) 4,96 g (0,02 mol) 1-(4-aminofenoxi)-3-(2-metylbutinyl-3-amino- 2)-2-propanol infördes i en blandning av 30 ml HBr (65 %-igt)och 10 ml H20 och uppvärmdes till 45°. Under omrörning och kylning till- droppades därefter 4,54 g (0,04 mol) H2O2, 30 %-ig så, att tempera- turen inte översteg 65°. Därefter hölls blandningen ytterligare i 30 minuter vid 65°, den kristallina substansen avsögs efter avkylning och omkristalliserades ur etanol under tillsats av eter. Hydrokloridez löstes därefter i vatten, NaOH tillsattes, basen extraherades med CHCI och omkristalliserades efter indunstning av lösningsmedlet ur ättikester under tillsats av petroleumeter. Den kromatografiskt rena basen löstes i etanol, Hül/alkohol tillsattes och di-hydrokloriden bringades genom tillsats av eter till kristallisation.

Utbyte: 3,8 g, smältpunkt: 183 - l85°. geredningsexemgel l. Tabletter l-(2-cyanofenoxi)-3-(2-metylbutinyl- 3-amino-2)-2-propanol - HCl 40,0 mg majsstärkelse 164,0 mg sek.kalciumfosfat 240,0 mg magnesiumstearat 1,0 mg 445,0 må Framställning: De enskilda beståndsdelarna blandades inten- sivt med varandra och blandningen granulerades på sedvanligt sätt.

Granulatet pressades till tabletter med 445 mg vikt, av vilka var och en innehöll 40 mg aktiv substans.

I stället för den i detta exempel nämnda aktiva substansen kan även substanserna l-(2-cyanofenoxi)-3-(1-etinylcyklohexylamino)~2~ 7402622-0 16 propanol ~ H01 och l-(2-cyano-4-klorfenoxi)-3-(2-metylbutinyl-3- amino-z-qL-a-propanoi - Hcl användas i samma mangaer. 2. Gelatinkagslar Innehållet i gelatinkapslarna sammansattes enligt följande: l-(2-etinylfenoxi)-3-(2-metylbutinyl- 3-amino-2)-2-propanol - HCl 25,0 mg majsstärkelse 175,0 mg i 200,0 mg Framställníng: Beståndsdelarna i kapselinnehállet blandades intensivt och 200 mg-portioner av blandningen fylldes i gelatin- kapslar av lämplig storlek. Varje kapsel innehöll 25 mg aktiv sub- stans. 3. Injektionslösning Lösningen framställdes ur följande beståndsdelar: 1-(2-cyano-5-metylfenoxi)-3-(2-metyl- butinyl-3-amino-2)-2-propanol - H01 2,5 delar natriumsalt av EDTA (ety1endiaminte- traättiksyra 0,2 delar dest.vatten ad 100,0 delar Framställning: Den aktiva substansen och EDTA-saltet löstes i tillräckligt mycket vatten och fylldes med vatten till önskad volym. Lösningen fíltrerades fri från suspenderade partiklar och fylldes i lccm3-ampuller under aseptiska betingelser. Till sist steriliserades och förslöts ampullerna. Varje ampull innehöll 25 mg aktiv substans.

I stället för den i detta exempel nämnda aktiva substansen kan även 1-(2-hydroximetylfenoxi)-3-(2-metylbutinyl-3-amino-2-)-2- propanql . H01 eller l-(2-allylfenoxi)-3-(2-metylbutinyl-3-amíno-2) -2-propanol - HCl användas i samma mängder. 0 4. Degådrageer Kärna: (-)-l-(2-cyanofenoxi)-3-(2-metyl- butinyl-3-amino-2)-2-propanol - H01 25,0 g karboximetylcellulosa (GMC) 295,0 g stearinsyra a 20,0 g cellulosaacetatftalat (CAP) 40,0 g 380,0 g Framställning: Den aktiva substansen, GMC och stearinsyran blandades intensivt och blandningen granulerades på sedvanligt sätt' varvid man använder en lösning av CAP i 200 ml av en blandning av '7402622-0 17 etanol/etylacetat. Granulatet pressades därefter till 380 mg-kärnor, som på sedvanligt sätt överdrogs med en sockerhaltig 5 %-ig lösning av polyvinylpyrrolidon i vatten. Varje dragé innehöll 25 mg aktiv substans. 5. Tabletter l-a-naftoxi-3-(3-etylpentinyl-4-amino-3-) 2-propanol ~ H01 35,0 g 2,6-bis-(dietanolamino)-4,8-dipiperi- ainopyrimiaø [S , 4-a]-pyrimiain 75 ,o g mjölksocker ' 164.0 g majsstärkelse 194,0 g kolloidal kiselsyra 14,0 g polyvinylpyrrolidon 6,0 g magnesiumstearat 2,0 g löslig stärkelse 10,0 5 500,0 g I stället för den i detta exempel nämnda B-adrenolytiska ak- tiva substansen kan även substansen l-(2-allyloxifenoxi)-3-(2-mety1- butinyl-3-amino-2)-2-propanol ' H01 och l-(2-propargyloxífenoxi)-3- (2-metylbutinyl-3-amino-2)-2-propanol ' H01 användas i samma mängd.

Framställning: Den aktiva substansen granulerades tillsammans med mjölksockret, majsstärkelsen, den kolloidala kiselsyran och po- lyvinylpyrrolidonen efter intensiv genomblandning på sedvanligt sätt varvid man använde en vattenlösning av den lösliga stärkelsen. Gra- nulatet blandades med magnesiumstearatet och pressades till 1000 ta- bletter av vardera 500 mg vikt, som vardera innehöll 35 mg av den första och 75 mg av den andra aktiva substansen.

Claims (3)

7402622-0 1 8 PATENTKRAV l. Förfarande för framställning av föreningar med den allmänna formeln El

1.14 / \ -OCHZ-CHOH-CEZ-NH-ç-GEGH I H2 "I H5 R 3 vari RI betecknar en väte- eller halogenatom, en nitrogrupp, en alkylgrupp med l-S kolatomer, en alkoxigrupp med l-4 kolatomer, en alkenyl-eller alkinylgrupp med 2-5 kolatomer, en lägre alkyl- (resp. dialkyl)-aminogrupp, en lägre alkoxialkylgrupp eller en lägre alkyl- (resp. dialkyl)-aminoalkylgrupp, en grupp med delformeln -(CH2)x-CN, -(CH2)x-NH2 eller -(CH2)x-OH, varvid x utgör noll eller de hela talen l-3, -COOH,-COOR6, vari R6 betecknar en alkylgrupp med l-4 kolatomer, en alkenyloxi- eller alkinyloxigrupp med 3-6 kolatomer, en lägre alifatisk, aralifatisk eller aromatisk acyl-, acyloxi- eller acylamino- grupp, en cykloalkylgrupp med 3-7 kolatomer, gruppen -Q-CO-NR7R8, varvid Q betecknar en enkelbindning, en syreatom, en NH-, CH2- eller CH2-NH-grupp och R7 och R8 betecknar väte eller lägre alkyl, R2 betecknar en väte- eller halogenatom, en alkyl- eller alkoxigrupp med l-4 kolatomer, en acyl- eller en alkenylgrupp med 2-4 kolatomer, en cyano-, amino- eller nitrogrupp, eller tillsammans med Rl en 3,4-metylendioxigrupp, R3 betecknar en väte- eller halogenatom, en alkyl- eller alkoxigrupp med l-4 kolatomer, eller tillsammans med R2 grupperingen -CH=CH-CH=CH- eller -(CH2)n-(n = de hela talen 3-5) med bindning av de fria valenserna i o-ställning till varandra, R4 betecknar en väteatom eller en alkylgrupp med 1-3 kolatomer och R5 betecknar en alkylgrupp med l-3 kolatomen eller tillsammans med R4 gruppen -(CH2)p-, varvid p står för de hela talen 4-6, och deras fysiologiskt fördragbara syraadditionssalter och optiskt aktiva derivat, k ä n n e t e c k n a t därav, att man a) omsätter en förening med den allmänna formeln 31 / \ -OCHZ-Z II _¿__ . R 3 7402622-0 19 vari Rl-R3 definieras såsom i formel I och Z betecknar gruppen -0%-EH2 eller -CHOH-CH2-Hal (Ha1 = halogen), med en amin med den allmänna formeln NH2-CR4R5-CECH III vari R4 och R5 har den i formel I angivna betydelsen, eller att man b) i en förening med den allmänna formeln l 34 OG R H2 5 3 vari Rl-R5 definieras såsom i formel I och G betecknar en hydro- lytiskt lätt avspjälkbar grupp, ersätter gruppen G med väte, eller att man c) i en förening med den allmänna formeln Rl R -47 -OCH?-çfl-CH2-§-9-CECH V o a R A H ScfR5 2 R5 vari Bl-R5 definieras såsom i formel Ioch Sch betecknar en lätt avspjälkbar skyddsgrupp, ersätter gruppen Sch med väte, eller att man d) hydrolyserar ett oxazolidinderivat med den allmänna formeln Ei ' VI -ßßflz-QH-PHZ au 0 u - c-c :en \ / R2 R, X R5 Ü vari Rl-R5 definieras såsom i formel I och X betecknar en -C0~, -CH2- eller -CH-lâgalkylgrupp, eller att man 7402622-0 20 e) överför en förening med formeln Å I É4 /' '\\ -ucuz-ou-exe-NH-o-csvu vïla R2 -1- on ns a 3 vari 'Ez-Rs definieras såsom i formel I och A betecknar en i Rl överförbar gruppeller en förening med den allmänna formeln R 1 å» _ ,/ \\ -ocxz-en-cfiz-NH-c-caca vila -4"' on ns B ä., vari Bl och 113-315 definieras såsom i formel I och B betecknar en i Ra överförbar grupp, genom omvandling av A i El resp. B i H2 till en förening med den allmänna. formeln I, eller att man f) i en förening med den allmänna formeln n 4 Ar-o-cxz-cflox-cnz-NH-É-csca V11: 5 vari 1-24 och H5 definieras såsom i formel I och Ar betecknar en grupp med delformeln ' R dl 1 eller RS vari Bl, Ra och H3 har ovan angiven betydelse, inför en halogenatom, eller att man g g) i en förening med den allmänna formeln " åcggfl IXa 5 bI-O-CHQ-CHOH-Ciíz-NH- :U-O-ifl 7402622-0 21 vari H4 och H5 definieras såsom i formel I och M betecknar en grupp med delformeln eller / \ vari Rl, H2 och R3 definieras såsom i formel I och C betecknar en aminogrupp eller halogen, utbyter gruppen C mot en cyanogrupp.

2. Förfarande för framställning av optiskt aktiva föreningar med den allmänna formeln I enligt patentkravet l, k ä n n e t e o k n a t därav, att man utgår från optiskt aktiva utgångsmaterial.

3. Förfarande för framställning av optiskt aktiva föreningar med den allmänna formeln I enligt patentkravet l, k ä. n n e t e c k n a t därav, att man överför de racemiska föreningarna med den allmänna formeln I genom omsättning med lämpliga hjälpsyror i deras diastereomera salter och separerar de senare genom fraktionerad kristallisation. ANFÖRDA PUBLIKATIONER: Sverige patentansökan 17 013/73, 314 682 (12 q:32/01) Finland 40 802 Tyskland 1 618 723