KR840001840B1 - 1-아릴옥시-3-알킬아미노-2-프로판올류의 제조방법 - Google Patents

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Description

1-아릴옥시-3-알킬아미노-2-프로판올류의 제조방법

본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)의 신규 화합물 및 그의 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.

상기 식에서 R₁은 C₁내지 C₂₀의 직쇄 또는 측쇄 알킬기이며, R₂는 수소 또는 할로겐원자, C₁내지 C₄의 직쇄 또는 측쇄알킬 또는 알콕시기, 또는 기의 양단이 서로에 대해

-위치에 결합되는 2가기-CH=CH-CH=CH-또는 -(CH₂)_n-(이때 n은 3 내지 5의 정수임)이고, R₃는 C₃내지 C₁₀의 직쇄 또는 측쇄알킬기인데, 단, R₁이 에틸이고 동시에 R₂가 수소인 경우 R₃는 3급 부틸이 아니어야 한다.

R₁으로 바람직한 것은 C₁내지 C₇의 직쇄 또는 측쇄알킬기이며 n-펜틸기가 더 바람직하다. R₂로 바람직한 것은 수소이다.

R₃로 바람직한 것은 아미노그룹에 근접한 측쇄알킬기이고, 보다 바람직한 것은 이소프로필 또는 3급 부틸기이다.

상기 일반식(I)의 신규 화합물은 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 아민과 반응시켜 제조할수 있다.

상기 식에서

R₁, R₂및 R₃는 일반식(I)에서 정의와 동일하며,

Z는

또는 -CHOH-CH₂=-Hal(Hal=할로겐)의 기를 의미한다.

일반식(Ⅳ)의 옥사줄리디논(X가 -CO-인 화합물)은 상기 일반식(Ⅱ)의 에폭사이드를 출발물질로 하여 일반식(Ⅶ)의 우레탄(상기 일반식(Ⅲ)의 아민과 에틸 클로로포롬에이트로부터 제조할 수도 있는)과 반응시켜 제조할 수도 있다.

상기 일반식에서 R₃는 앞의 정의와 동일하다.

일반식(Ⅴ)의 페놀과 일반식(Ⅵ)의 아제티디놀들의 출발물질은 관계문헌에 공지된 방법에 따라 제조할 수도 있다.[참조 Chem, Pharm. Bull. (Japan), vol.22(7), 1974, 1490page]

본 발명 화합물은 CHOH기에 비대칭 탄소원자를 함유하는 관계로 라세미체로 수득될 수도 있고 또한 광학적 대장체 형태로 수득될 수 있다. 이들 물질은 디벤조일-(또는 디-p-톨루일)-D-타타르산 또는 D-3-브로모캄프로-8-설폰산과 같은 기존의 보조산으로써 라세미체를 분리해서 얻거나 광학 활성 출발물질을 사용함으로서 수득될 수 있다.

일반식(I)의 1-펜옥시-2-하이드록시-3-알킬아미노프로판은 통상적인 방법에 의해 이들 화합물의 생리학적으로 허용되는 산부가염으로 전환시킬수 있다. 이와같은 산으로 적합한 것은 염산, 브롬산, 황산, 메탄설폰산, 말레산, 아세트산, 옥살산, 락트산, 타타르산 또는 8-클로로데오필린을 들 수 있다.

일반식(I)의 화합물과 생리학적으로 허용되는 이들의 산부가염은 치료제로서 유용성이 있으며, 특히 동물실험결과 β-차단 특성을 나타내므로 의약으로도 사용되는데 예를들면 관상동맥성 심장병, 특히 협심증의 치료 또는 예방에 사용할 수 있으며 또 심부정맥 특히 심계항진 치료에 사용할 수 있다.

본 발명의 일반식(I) 화합물은 혈압강하 작용으로 인해 치료제로서 유용할 뿐 아니라 이외에 우수한 대사특성을 갖는다. 시판되고 있는 유사 구조의 1-(2-아세틸-4-부티로일아미노펜옥시)-2-하이드록시-3-이소프로필-아미노프로판(Acebutolol)과 같은 기존 β-수용체 차단제와 비교할 때 본 발명 화합물은 독성이 아주 감소되고, 활성이 증대되었으며 또 기관선택성이 탁월한 장점을 갖는다.

이와같은 특성은 다음 방법에 따라 측정하였다.

1. 이소프레나린 심계항진 억제작용(아루드린-길항효과)

방법 : 표준용량의 이소프레날린에 대한 심계항진 억제와 항 β-수용체 차단 용량을 증가 시키면서 정맥주사하여 기본 심박도수에 대한 영향 측정

실험 동물: 체중 270 내지 350g의 암수 기니아 피그 1균을 시험 전까지 표준 사료와 물을 마음대로 먹게한다. 시험 시작 16시간 전부터 사료 공급을 중단한다.

마취 : 에틸우레탄 1.75g/kg을 20% 용액으로 복강내 투여하고 필요한 경우 재차 주사한다.

준비 작업 : 정맥주사를 위하여 외경정맥에 삽관 : 기관 깨뉼라와 인공호흡의 연결 : ECG 기록용 피하바늘 전극, 일반적으로 익스트리미티레드 Ⅱ(Extremity lead Ⅱ) : 기록속도 : 25mm/초 ;체온 측정용 직장온도계, 이 온도계는 자동전자 장치에 의해 가열램프(적외선 라디에터)로써 34 내지 36℃로 일정하게 유지한다.

실험 방법 : 심박도수는 매측정시 기록시간 3 내지 4초에서 ECG로부터의 α파를 측정하여 결정한다. 준비 작업 약 30분 후, 2분 간격으로 정상 심박도수를 5회 측정하고 평균치를 구한다. 이어 아드레나린 흥분제로서 1㎍/kg의 이소프레날린을 정맥주사한후 3분간 매 30초마다 심박도수를 다시 측정한다. 전 실험 기간을 통해서 30분 간격으로 이소프레날린 주시를 반복한다. 자동적 심박도수가 거의 일정하게 유지되고 처음 2차 내지 3차의 이소프레날린 투여에 대한 심계항진 반응이 균일한 경우에는, 앞의 이소프레날린 반응 15분 후 및 차후 이소프레날린 반응 15분 전에 시험물질 제1회 주사량을 정맥주사한다. 이밖에 이소프레날린 심계항진의 억제작용이 현저해질 때까지 60분 간격으로 시험물질 주사량을 일정량씩 증가시켜서 투여한다.

2. 마취하지 않은 기니아피그의 심장선택성 시험

원리 : 디ㆍ던릎 및 알ㆍ지ㆍ샌크[D.Dunlop 및 R.G. Shanks(Brit. J. Pharmacol. 32,201(1968)]의 방법을 사용해서 마취시키지 않은 기니아피그를 치사량의 히스타민 에어로졸에 노출시킨다. 이 동물을 이소프레날린으로 전 처리하여 히스타민에 의한 치사로부터 보호한다.

β-수용체 차단제는 이소프레날린의 작용을 중화시킴으로서 문제의 물질이 심장선택성 물질이 아닐 경우 히스타민 기관지 경련을 방지할 수 없게 한다. 본 시험에서 심장에 효과가 있는 β-수용체차단 물질이 이소프레날린에 대해 길항 작용을 갖지 않는다면(소위 β₁-수용체에 대한) 심장선택성이 인정될 수 있다.

실험 동물 : 체중 350 내지 400g의 암수 기니아피그(1회 투여당 6마리)균을 사용한다. 시험 전까지 물과 먹이를 무한정으로 주고, 시험기 16시간 전에 절식시킨다.

시험 방법 : 6마리균(암수 각각 3마리)에 β-수용체 억제 투여량을 각기 달리하여 5가지 이상의 용량을 피하 투여한다. 15분 후, 0.1mg/kg의 이소프레날린을 피하투여한다. 15분 더 경과한 후 동물을 2ℓ 용량의 원통형 챔버에 넣고 45초간 수성 히스타민 에어로줄(1.25%)에 노출시킨 후 사망율을 계산한다.

평가 : 치사율은 투여량의 로그함수로 주어지며 또 LD₅₀은 제이ㆍ리치필드와 에프ㆍ윌콕슨[J. Litchfield and F. Wilocxon(J. Pharmacol. Exp. Therap. 96,99-113,1949)]의 방법에 의해 측정한다. 선택성지수 LD₅₀/ED₅₀은 본 실험에서의 LD₅₀과 (마취기니아피그에 대한) 이소프레날린 심계항진 억제작용에 대한 시험에서 얻은 심장병 보유 동물의 ED₅₀으로서 측정되며 이지수가 1보다 크게 되는 물질을 심장선택성이 있는 물질로 본다.

특히 유용한 것으로 입증된 일반식(I)의 화합물은 R₃가 이소프로필 또는 3급부틸기인 화합물(치환된 p-아실아미노-1-펜옥시-3-알킬아미노-2-프로판올)이다. 특히 유용한 화합물은 1-(2-시아노-4-n-헥사노일아미노)-펜옥시-3-3급부틸-아미노-2-프로판올과 1-(2-시아노-4-n-헥사노일아미노)-펜옥시-3-이소프로필아미노-2-프로판올과 이들의 염이다.`

본 발명에 따른 물질의 1회 투여량은 경구 투여시 1 내지 300mg이며, 바람직하게는 5 내지 100mg이고 비경구투여시에는 1 내지 20mg이다.

본 발명의 활성물질은 통상적인 제법과 통상의 약리학적 부형제를 사용해서, 정제, 당의성, 액제, 유제, 산제, 캄셀 또는 지속성 약제와 같은 통상적인 제제를 제조하는데 사용될 수 있다. 정제는 활성물질을 기존 부형제, 예를 들면 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 락토오즈와 같은 불활성 희석제, 콘스타치 또는 알긴산과 같은 붕해제, 전분 또는 젤라틴 같은 결합제, 마그네슘스테아레이트 또는 탈크와 같은 활체 및/또는 카복시폴리메틸렌, 카복시에틸셀루로즈, 셀루로즈아세테이트프탈레이트 또는 폴리비닐 아세테이트 같은 지속성을 얻기 위한 물질과 혼합하여 제조할 수 있다.

정제는 수개의 층으로 구성될 수도 있다.

제피정은 정제와 동일한 방법으로 제조된 당의핵정을 콜리돈 또는 쉘락, 아라비아고무, 탈크, 이산화티타늄 또는 설탕과 같은 제피정용으로 사용되는 통상적인 물질로 피복하여 제조할 수 있다. 지속적인 작용을 얻거나, 부적합성을 배제하기 위해서 당의핵정 또한 수개의 층으로 구성될 수도 있다. 이와 유사하게 정제의 피복은 정제에 대해 상기한 부형제를 사용할 수 있기 때문에 지속적으로 작용할 수 있도록 하기 위해 수개의 층으로 구성될 수 있다.

본 발명에 따른 활성물질이나 이 활성물질을 배합한 시럽은 추가로 사카린, 사이클라메이트, 글리세린 또는 설탕과 같은 감미제와 바닐린 또는 오렌지 추출물 등의 향료같은 향미개선제를 함유할 수도 있다.

이들 시럽은 또한 현탁화제 또는 나트륨 카복시 메틸셀루로즈같은 점증제, 지방족알콜과 에틸렌옥사이드의 축합 생성물과 같은 습윤제 또는 p-하이드록시 벤조에이트와 같은 방부제를 함유할 수도 있다.

주사액은 p-하이드록시벤조에이트와 같은 방부제나 콤프렉손즈와 같은 안정화제를 첨가하는 등의 통상적인 방법에 따라 제조하여 바이알이나 앰플에 주입한다.

활성물질이나 활성물질 배합물을 함유하는 캄셀은 활성물질을 락토오즈나 소르비톨과 같은 불활성 담체와 혼합하고 이어 이혼합물을 제라틴 캅셀에 충진하여 제조할 수 있다.

적합한 좌제는 활성 물질이나 활성물질의 배합물을 중성지방 또는 풀리에틸렌글리콜 또는 이들의 유도체와 같은 통상의 담체와 혼합시켜 제조할 수 있다.

본 발명에 따라 제조된 화합물은 또한 혈관 확장제, 교감신경흥분제, 강심 배당체 또는 신경안정제 등의 약리학적으로 활성인 기타 물질과 함께 사용하기에 적합하다.

다음의 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 본 발명을 제한하려는 의도가 아니다.

A. 제조실시예

[실시예 1]

1-(2-시아노-4-n-부티로일아미노-펜옥시)-3-이소프로필아미노-2-프로판올하이드로클라로이드 13.8g의 1-(2-시아노-4-부티로일아미노펜옥시)-2,3-에폭시프로판올을 150㎖의 에탄올에 용해한 다음 15㎖의 이소프로필아민을 가해서, 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다.

이어 용매를 증류 제거하고 잔유물은 물에 침지시켜 HCl로서 산성화한다. 에틸 아세테이트로 추출한 후 산성의 수층은 NaOH를 사용하여 알카리성으로 만들고 침전된 염기를 에틸아세테이트와 같이 진탕한다. 유기상은 물론 세척한 후 Na₂SO₄상에서 건조하고 이어 여과하여 진공하에서 농축시킨다. 잔유물을 소량의 에탈아세테이트에 용해하고 석유 에테르를 첨가하여 결정화시킨다. 순수한 백색 결정은 흡인여과하여 아세토니트릴에 용해하고 알콜성 HCl을 첨가한 후 에테르를 첨가하여 하이드로클로라이드 결정을 생성시킨다. 흡인여과후 6.2g의 순수한 하이드로 클로라이드가 수득된다. 융점 : 194 내지 196℃

[실시예 2]

1-(2-시아노-4-n-헥사노일아미노-펜옥시)-3-이소프로필아미노-프로판올

10g(0.035몰)의 1-(2-시아노-4-헥사노일아미노펜옥시)-2,3-에폭시프로판올 100㎖의 에탄올에 용해하고 8.3g(0.14몰)의 이소프로필아민을 첨가한 후, 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 용매를 진공 증발 시켜 잔유물을 고형으로 만든다. 이 물질을 아세토니트릴로 2회 재결정시키고 백색결정 염기를 흡인 여과한 다음 건조시킨다.

수율 : 3.8g, 융점 : 115 내지 117℃

[실시예 3]

1-(2-시아노-4-n-아세틸아미노-펜옥시)-3-3급-부틸아미노-2-프로판올

11g의 1-(2-시아노-4-아세틸아미노-펜옥시-2,3-에폭시프로판올 80㎖의 에탄올 중에서 100㎖의 3급 부틸아민과 같이 1.5시간 동안 환류시킨다. 용매를 진공하에서 증발 제거시킨 후에 잔유물을 물에 침지시켜 HCI로 산성화한 후 중성물질을 에틸 아세테이트로 추출한다. 수층은 NaOH로서 알카리성으로 만들고 수득한 아민은 에틸아세테이트중에 수거한다. 유기상을 물로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시킨 후에 용매를 진공하에서 증발 제거시킨다. 잔유물은 아세토니트릴로 재결정시킨다.

수율 : 5.9g

융점 : 122 내지 123℃

TCL : 균일

[실시예 4]

1-(2-시아노-4-n-헥사노일아미노-펜옥시)-3-3급-부틸아미노-2-프로판올 하이드로클로라이드

10g(0.03몰)의 1-(2-시아노-4-헥사노일 아미노펜옥시)-2,3-에폭시프로판올 100㎖의 에탄올에 용해 하고 이어 7.3g(0.1몰)의 3급 부틸아민과 혼합한 후 1시간 동안 환류 가열시킨다. 냉각 후, 용매를 진공증발시키고 잔유물을 실리카겔 칼럼(용매 혼합물 : 에틸아세테이트/이소프로판올/NH₄OH(14:6:1)상에서 정제한다. 균일한 분획을 합하여 회 NaOH 및 H₂O로 세척하고 건조한 다음 건조제는 흡인여과시켜 분리한다. 용매혼합물을 증발시킨후 잔유물을 에테르에 용해하고 알콜성 HCI로써 산성으로 하여 침전된 결정을 흡인여과한다. 생성물은 아세토니트릴중에서 에테르를 첨가하여 재결정 시킨다.

수율 : 4.6g

순수한 백색 하이드로클로라이드는 143 내지 145℃에서 용융된다.

실시예 5 및 6에서 언급되는 화합물은 실시예 4와 유사한 방법으로 제조된다.

[실시예 5]

1-(2-시아노-4-n-옥타노일아미노-펜옥시)-3-3급 부틸아미노-2-프로판올 프로판올 하이드로클로라이드.

10g(0.03몰)의 1-(2-시아노-4-옥타노일아미노-펜옥시)-2,3-에폭시프로판과 7.3g(0.1몰)의 3급 부틸아민으로부터, 2.8g의 염기를 제조한 다음 이로부터 상기 하이드로클로라이드를 제조한다.

융점 : 155 내지 157℃

[실시예 6]

1-[2-시아노-4-(3,3-디메틸부티로일)-아미노-펜옥시]-3-이소부틸아미노-2-프로판올 하이드로클로이드.

7.5g(0.026몰)의 1-[2-시아노-4-(3,3-디메틸부티로일)-펜옥시]-2,3-에폭시프로판올 7.3g(0.1몰)의 이소부틸아민으로 가아미노 분해시키고 반응조작을 완결한 다음 하이드로클로라이드로 침전시켜 1.6g의 염을 제조한다.

융점 : 153 내지 166℃

[실시예 7]

1-[2-시아노-4-(2-에틸헥사노일)-아미노-펜옥시]-3-이소프로필-아미노-2-프로판올 하이드로클로라이드.

15g(0.043몰)의 1-[2-시아노-4-(2-에틸-헥사노일)-아미노-펜옥시]-3-클로로-2-프로판올을 80㎖의 에탄올에 용해하고 14.4㎖(0.17몰)의 이소프로필아민을 첨가하여 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 이어 용매를 증류제거하고 잔유물을 실리카겔 칼럼(용출제 혼합물 : 에틸아세테이트/이소프로판올/NH₄OH, 14:6:1)상에서 정제한다. 수득한 순수한 염기는 에틸아세테이트 중에서 석유 에테르를 가하여 재결정시킨다. 결정은 아세토니트릴 중에서 용해시켜 알콜성 염산으로 산성화하고 에테로를 가하여 결정화시킨다. 결정은 순백색이다.

수득량 : 2.9g

융점 : 169 내지 170℃

실시예 8 내지 16에 기술한 화합물은 실시예 7과 유사한 방법으로 제조한다.

[실시예 8]

1-(2-시아노-6-n-헥사노일아미노-펜옥시)-3-이소프로필아미노-2-프로판올하이드로클로라이드.

12.9g(0.04몰)의 1-(2-시아노-6-헥사노일아미노펜옥시)-3-클로로-2-프로판올과 13.6㎖(0.16몰)의 이소프로필아민으로부터 5.3g의 아미노알콜을 제조하고, 여기에 HCl을 첨가하여 하이드로클로라이드로 전환시킨다.

수득량 : 4.7g

융점 : 107℃

[실시예 9]

1-(2-시아노-6-n-펜타노일아미노-펜옥시)-3-이소프로필아미노-2-프로판올하이드로클로라이드

11g(0.036몰)의 클로로히드린과 9.4㎖(0.11몰)의 이소프로필아민으로부터, 염산을 첨가하여 2.9g의 하이드로클로라이드를 제조한다.

융점 : 105 내지 107℃

[실시예 10]

1-(2-시아노-6-n-펜타노일아미노-펜옥시)-3-3급-부틸아미노-2-프로판올 하이드로클로라이드

11g(0.036몰)의 클로로히드린과 11.6㎖(0.11몰)의 3급 부틸아민으로부터, HCl을 첨가하여 2.6g의 하이드로클로라이드를 제조한다.

융점 : 123 내지 124℃

[실시예 11]

1-[2-시아노-4-(2-에틸헥사노일)-아미노펜옥시]-3-3급-부틸아미노-2-프로판올 하이드로클로라이드

15g(0.043몰)의 클로로히드린과 18㎖(0.17몰)의 3급 부틸아민으로부터, 아미노알콜에 HCl을 염가하여 4.9g의 하이드로클로라이드를 제조한다.

융점 : 179 내지 181℃

[실시예 12]

1-[2-시아노-4-(2,2-디메틸프로피오닐)-아미노-펜옥시]-3-3급-부틸아미노-2-프로판올 하이드로클로라이드

10.5g(0.032몰)의 클로로히드린 및 8.7g(0.12몰)의 3급 부틸아민으로부터, HCl을 첨가하여 6.8g의 하이드로클로라이드를 제조한다.

융점 : 225 내지 228℃

[실시예 13]

1-[2-시아노-4-(2,2-디메틸프로피오닐)-아미노-펜옥시]-3-이소프로필아미노-2-프로판올하이드로클로라이드

10.5g(0.032몰)의 클로로히드린 및 13㎖(0.15몰)의 이소프로필아민으로부터, 아미노알콜에 HCl을 첨가하여 5.7g의 하이드로클로라이드를 제조한다.

융점 : 177 내지 180℃

[실시예 14]

1-(2-시아노-6-이소부티로일아미노-펜옥시)-3-이소프로필아미노-2-프로판올 옥살레이트

14.7g(0.05몰)의 클로로히드린과 8.5㎖(0.1몰)의 이소프로필아민으로부터, 아미노-알콜에(아세트니트릴에 용해한) 옥살산을 첨가하여 3.7g의 옥살레이트를 제조한다.

융점 : 196 내지 198℃

[실시예 15]

1-(2-시아노-6-이소부티로일아미노-펜옥시)-3-3급-부틸아미노-2-프로판올 옥살레이트

14.7g(0.05몰)의 클로로히드린과 10.5㎖(0.1몰)의 3급 부틸아민으로부터, 아미노-알콜에 옥살산을 첨가하여 4.7g의 옥살레이트를 제조한다.

융점 : 232 내지 234℃

[실시예 16]

1-(2-시아노-6-n-헥사노일아미노-펜옥시)-3-3급 부틸아미노-2-프로판올 옥살레이트

10g(0.03몰)의 클로로히드린과 12.6㎖의 3급 부틸아민으로부터 아미노-알콜에 옥살산을 첨가하여 5.6g의 옥살레이트를 제조한다.

융점 : 143 내지 144℃

[실시예 17]

1-(2-시아노-4-n-헥사노일아미노-펜옥시)-3-2급 부틸아미노-2-프로판올

10g(0.035몰)의 1-(2-시아노-4-n-헥사노일아미노-펜옥시)-2,3-에폭시프로판올 100㎖의 에탄올에 용해하고, 7.3g(0.1몰)의 2급 부틸아민을 첨가하여 1시간 동안 환류 가열한다. 용매를 진공하에서 증류제거하고, 잔류물을 실시예 7에 기술한 방법에 따라 칼럼 크로마토그래프로서 정제한다. 이같이 수득한 염기를 에틸아세테이트에 용해하고, 회 NaOH 및 물로서 세척, 건조하고 증발건조 시킨다. 잔유 시험 물질은 에틸아세테이트 중에서 석유 에테르를 가하여 재결정시킨다. 아크릴로니트릴 중에서 재차 재결정시켜 2.4g의 순수한 백색의 결정성 염기를 수득한다.

융점 : 72 내지 74℃

이후의 실시예 18 내지 20에 기술한 화합물은 유사한 방법으로 제조된다.

[실시예 18]

1-(2-시아노-4-n-옥타노일아미노-펜옥시)-3-2급 부틸아미노-2-프로판올

10g(0.0314몰)의 에폭사이드와 7.3g(0.1몰)의 2급 부틸아민으로부터 3.7g의 염기가 제조된다.

융점 : 83 내지 86℃

[실시예 19]

1-[2-시아노-4-(3,3-디메틸부티로일)-아미노-펜옥시]-3-2급 부틸아미노-2-프로판올

14g(0.0485몰)의 에폭사이드와 11.7g(0.16몰)의 2급 부틸아민으로부터, 6.0g의 염기가 제조된다.

[실시예 20]

1-(2-시아노-4-n-펜타노일아미노-펜옥시)-3-3급 부틸아미노-2-프로판올

10g의 에폭사이드와 6g의 3급 부틸아민으로 5.8g의 순수 아민을 제조한다.

융점 : 108 내지 109℃

[실시예 21]

1-(2-시아노-4-이소부티로일아미노-펜옥시)-3-이소프로필아미노-2-프로판올

7.8g(0.03몰)의 1-(2-시아노-4-이소부티로일아미노-펜옥시)-2,3-에폭시프로판올 100㎖의 에탄올에 용해한 다음 100㎖의 이소프로필아민과 같이 1시간 동안 환류 가열한다. 용매를 증류 제거한 후 잔유물을 HCl로서 산성화하고 에테르로 세척한 다음, 수층은 NaOH로 알카리성으로 만들고 침전된 염기를 에틸아세테이트로 추출한다. 유기추출물을 H₂O로서 중성이 될때까지 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조한 후 진공하에서 증발건조시킨다. 잔유물은 활성탄을 사용하여 2회 재결정시켜, 3.4g의 순수한 백색 결정성 염기를 분리한다.

융점 : 126 내지 127℃

이후의 실시예 22 내지 25에 기술된 화합물은 유사한 방법으로 제조한다.

[실시예 22]

1-(2-시아노-4-이소부티로일아미노-펜옥시)-3-n-부틸아미노-2-프로판올

7.8g(0.03몰)의 에폭사이드와 10㎖의 n-부틸아민으로부터, 2.8g의 염기를 제조한다.

융점 : 103 내지 104℃

[실시예 23]

1-(2-시아노-4-이소부티로일아미노-펜옥시)-3-2급 부틸아미노-2-프로판올

7.8g(0.03몰)의 에폭사이드와 10㎖의 2급 부틸아민으로부터, 31g의 염기를 제조한다.

융점 : 107 내지 108℃

[실시예 24]

1-(2-시아노-4-n-옥타노일아미노-펜옥시)-3-이소프로필아미노-2-프로판올

10g(0.0314몰)의 에폭사이드를 6.5g(0.11몰)의 이소프로필아민과 반응시켜, 4.0g의 순수한 염기를 분리한다.

융점 : 116 내지 118℃

[실시예 25]

1-(2-시아노-4-이소부티로일아미노-펜옥시)-3-3급 부틸아미노-2-프로판올

10g의 에폭사이드를 10㎖의 3급 부틸아민과 반응시켜, 3.7g의 순수한 염기를 제조한다.

융점 : 118 내지 121℃

[실시예 26]

1-[2-시아노-4-(2-에틸부티로일)-아미노-펜옥시)-3-3급부틸-아미노-2-프로판올 하이드로클로라이드

14g(0.0485몰)의 1-[2-시아노-4-(2-에틸부티로일)-아미노펜옥시]-2,3-에폭시프로판을 100㎖의 에탄올에 용해하고 14.6g(0.2몰)의 1급 부틸아민을 첨가한 후에, 혼합물을 1시간 동안 환류가열시킨다. 용매를 진공하에서 증류 제거한 후 잔유물을 HCl로 산성화하고, 에테르로 추출한 다음 수층을 목탄상에서 여과하고 또 NH₄OH로서 알카리성으로 만든다. 오일상으로 침전된 염기를 에틸아세테이트 중에 취하여 물로 세척한 후 MgSO₄상에서 건조한다. 여과후 용매를 증류 제거하고, 잔유물을 소량의 아세토니트릴 중에서 재결정시킨다. 순수한 백색결정염기를 아세토니트릴중에 용해하고, 알콜성 HCl을 첨가하여, 침전된 결정을 흡인 여과한다. 생성물을 에탄올 중에서 에테르를 첨가하여 한번 더 재결정시킨다. 4.8g의 순수한 물질을 수득하여 이의 융점은 214 내지 217℃이다.

다음의 실시예 27 내지 33에 기술한 화합물은 실시예 26과 유사한 방법으로 제조된다.

[실시예 27]

1-[2-시아노-4-(2-에틸부티로일)-아미노-펜옥시]-3-2급부틸-아미노-2-프로판올 하이드로클로라이드

14g(0.0485몰)의 에폭사이드를 11.7g(0.16몰)의 2급 부틸아민과 반응시키고 HCl을 첨가하여 4.9g의 하이드로클로라이드를 수득한다.

융점 : 185 내지 188℃

[실시예 28]

1-[2-시아노-4-(2-에틸부티로일)-아미노-펜옥시]-3-이소프로필-아미노-2-프로판올 하이드로클로라이드

14g(0.0485몰)의 에폭사이드와 11.8g(0.2몰)의 이소프로필아민과 이어서 HCl을 첨가함으로서, 5.2g의 하이드로클로라이드가 수득된다.

융점 : 216 내지 218℃

[실시예 29]

1-[2-시아노-4-(3,3-디메틸부티로일)-아미노-펜옥시]-3-이소프로필아미노-2-프로판올 하이드로클로라이드

14g(0.0485몰)의 에폭사이드와 11.8g(0.2몰)의 이소프로필아민을 반응시킨 다음 HCl을 첨가하여, 6.5g의 하이드로클로라이드를 제조한다.

융점 : 135 내지 137℃

[실시예 30]

1-[2-시아노-4-(3,3-디메틸부티로일)-아미노-펜옥시]-3-3급 부틸아미노-2-프로판올 하이드로클로라이드

14g(0.0485몰)의 에폭사이드와 11.6g(0.16몰)의 3급 부틸아민을 반응시킨 다음 HCl을 첨가하여 5.3g의 하이드로 클로라이드를 제조한다.

융점 : 207 내지 210℃

[실시예 31]

1-(2-시아노-4-n-부티로일아미노-펜옥시)-3-3급 부틸아미노-2-프로판올 하이드로클로라이드

18g의 에폭사이드와 20㎖의 3급 부틸아민과 반응시킨 후 HCl을 첨가하여 8.6g의 하이드로클로라이드를 수득한다.

융점 : 154 내지 156℃

[실시예 32]

1-(2-시아노-4-n-부티로일아미노-펜옥시)-3-3급 펜틸아미노-2-프로판올 하이드로클로라이드

18g의 에폭사이드와 15㎖의 3급 펜틸아민으로부터 염산 첨가후에 7.6g의 하이드로클로라이드를 수득한다.

융점 : 144 내지 146℃

[실시예 33]

1-(2-시아노-4-아세틸아미노-펜옥시)-3-이소프로필아미노-2-프로판올 하이드로클로라이드

11g의 에폭사이드와 10g의 이소프로필아민을 반응시킨 후 HCl을 첨가하여 3.8g의 순수한 하이드로클로라이드를 제조한다.

융점 : 137 내지 138℃

B. 제제실시예

1. 정제

제법 : 각 성분을 잘 혼합하여 이 혼합물을 통상적인 방법에 따라 과립화한다. 과립을 각각 40mg의 활성 성분을 함유하는 중량 445mg의 정제로 타정한다.

실시예에서 언급한 활성성분 대신에 1-(2-시아노-6-이소부티로일아미노-펜옥시)-3-(이소프로필아미노)-2-프로판올 옥살레이트와 1-(2-시아노-6-(n-헥사노일)아미노펜옥시)-3-(3급부틸아미노)-2-프로판올 옥살레이트를 동일량 사용할 수 있다.

2. 젤라틴 캅셀

캅셀 성분은 다음 조성을 갖는다.

제조방법 : 캅셀의 조성성분 모두를 충분히 혼합하여 이 혼합물 200mg을 적합한 크기의 젤라틴 캅셀에 주입한다. 각 캅셀은 25mg의 활성성분을 함유한다.

3. 주사액

주사액은 다음 조성물로 부터 제조된다.

로 만든다.

제조방법 : 활성성분과 EDTA염을 충분량의 물에 용해하고 또 물을 가해 필요한 부피로 만든다. 이 용액을 여과하여 현탁입자들을 제거하고 무균 상태하에서 1cc앰풀에 주입한다. 최종적으로 앰풀을 살균하여 밀봉한다. 각 앰풀은 25mg의 활성 성분을 함유한다.

4. 지속성 당의정

핵정:

제조방법 : 활성성분, CMC 및 스테아르산을 충분히 혼합한 다음 200㎖의 에탄올/에틸아세이트 혼합물에 CAP를 용해한 용액을 사용하여 혼합물을 통상적인 방법으로 과립화한다. 이어 이 임상물질을 타정하여 중량 380mg의 핵정을 제조한 다음 설탕물에 폴리비닐 피롤리돈을 용해한 5% 용액을 사용하여 통상적인 방법으로 피복한다. 각 당의정은 25mg의 활성성분을 함유한다.

5. 정제

본 실시예에서 언급된 β-수용체차단 활성물질 대신에, 동일량의 1-(2-시아노-6-이소부티로일아미노-펜옥시)-3-(이소프로필아미노)-2-프로판올 옥살레이트를 또한 사용할 수 있다.

제조방법 : 활성 성분을 락토오즈, 콘 스타치, 콜로이드성 규산 및 풀리비닐피롤리돈과 완전히 혼합하고 또 이어 가용성 전분의 수용액을 사용하여 통상적 방법으로 과립화한다. 입상 물질을 마그네슘 스테아레이트와 혼합한 다음 타정하여 각개중량 500mg이며, 첫번째 활성성분 35mg과 두번째 활성 성분 75mg을 함유하는 정제 1000정을 제조한다.

Claims (1)

1. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 아민과 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 산부가염을 제조하는 방법.

   

   상기식에서 R₁은 C₁내지 C₂₀의 직쇄 또는 측쇄알킬기이며, R₂는 수소 또는 할로겐원자, C₁내지 C₄의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 알콕시기, 또는 기의 양단이 서로에 대해 0-위치에 결합되는 2가지 -CH=CH-CH=CH- 또는 -(CH₂)_n-(이때 n은 3 내지 5의 정수임)이고, R₃는 C₃내지 C₁₀의 직쇄 또는 측쇄알킬기인데, 단, R₁이 에틸이고 동시에 R₂가 수소인 경우 R₃는 3급부틸이 아니어야 하며, Z는

   

   또는 -CHOH-CH₂-Hal(여기서 Hal은 할로겐을 나타낸다)의 기이다.