FI74273C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-aryloxi-3-alkylamino-2-propanoler. - Google Patents

Description

! 74273

Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden l-aryylioksi-3-alkyyliamino-2-propanolien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla l-aryloxi-3-alkyl-amino-2-propanoler

Keksinnön kohteena on menetelmä farmakologisesti arvokkaiden l-aryylioksi-3-alkyyliamino-2-propanolien valmistamiseksi, joiden kaava (I) on

CN

Rl-CO-NH —P y-0-CH2-CH-CH2-NH-R3 (I)

OH

jossa

Rl on suoraketjuinen alkyyliryhmä, jossa on 5 - 7 hiili-atomia, R3 on isopropyyli tai tert.butyyli, sekä niiden happoaddi-tiosuolojen valmistamiseksi.

Kaavan I mukaiset uudet yhdisteet voidaan keksinnön mukaisesti valmistaa seuraavalla tavalla: yleiskaavan (II) mukainen yhdiste

CN

Rl-CO-NH —^ ^-OCH2-Z (II) jossa Ri tarkoittaa samaa kuin kaavassa (I) ja Z on ryhmä -CH-CH2 tai -CHOH-CH2-Hal (Hai = halogeeni), 0 saatetaan reagoimaan yleiskaavan (III) mukaisen amiinin kanssa 2 74273 NH2-R3 (III) jossa R3 tarkoittaa samaa kuin kaavassa (I).

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on asymmetrinen hiiliatomia CHOH-ryhmässä ja ne esiintyvät sen vuoksi rasemaattina ja myös optisina antipodeina. Jälkimmäiset voidaan myös saada erottamalla rasemaatti tavanomaisilla apuhapoilla, kuten dibentsoyyli-(tai di-p-toluyyli-) D-viinihapolla tai D-3-bromi-kamferi-8-sulfonihapolla ja myös käyttämällä optisesti aktiivista lähtöainetta.

Uudet yleiskaavan I mukaiset l-fenoksi-2-hydroksi-3-alkyyli-aminopropaanit voidaan tavalliseen tapaan muuntaa fysiologisesti sopiviksi happoadditiosuoloikseen. Sopivia happoja ovat esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, metaanisulfonihappo, maleiinihappo, etikkahappo, oksaalihappo, maitohappo, viinihappo tai 8-klooriteofyliini.

Yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä tai niiden fysiologisesti sopivilla happoadditiosuoloilla on eläinkokeissa osoittautunut olevan arvokkaita terapeuttisia, erityisesti β-adrenolyyttisiä ominaisuuksia ja niitä voidaan sen vuoksi käyttää esimerkiksi koronaaristen sydäntautien, erityisesti Anqina pectoriksen hoitoon tai profylaksiaan ja sydänarrytmioiden, erityisesti takykardian hoitoon ihmislääketieteessä.

Myös yhdisteiden verenpainetta alentavat ominaisuudet ovat terapeuttisesti mielenkiintoisia ja lisäksi kaavan I mukaisilla yhdisteillä on suotuisia metabolisia ominaisuuksia. Tunnettuihin (3 -reseptorisalpaa jiin, esimerkiksi rakenteeltaan samankaltaiseen kaupalliseen tuotteeseen 1-(2-asetyyli-4-butyroyyliaminofenoksi)-2-hydroksi-3-isopropyyli-aminopro-paaniin (asetobutyloli) verrattuna näillä yhdisteillä on 3 74273 etuna huomattavasti pienempi toksisuus, parempi vaikutus ja huomattava elinselektiivisyys.

Nämä parametrit mitattiin tällöin seuraavasti: 1. Isoprenaliinitakykardian estokyky (aludriiniantagonistin vaikutus)

Menetelmä: Isoprenaliinin standardiannoksen aiheuttaman takykardiareaktion estokyky ja vaikutus sydämen sykinnän perustaajuuteen /3-adrenolyytin nousevilla i-v. annoksilla.

Eläinmateriaali: Kumpaakin sukupuolta olevat marsut, paino 270 - 350 g, pito rymissä, standardi dietti ja vesi kokeen alkamiseen asti ad libitum. 16 tuntia ennen kokeen alkamista rehu poistetaan.

Narkoosi: Etyyliuretaani 1,75 g/kg 20-prosenttisena liuoksena intraperitoneaalisesti, mahdollisesti jälki-injisointina.

Valmistelu: Vena jugularis exterior kanylisoidaan intrave-nöösiä injisointia varten: Trakeaalikanyyli sidotaan ja keinotekoinen hengitys; EKG:n rekisteröinti subkutaaneilla neulaelektrodeilla ekstermiteettialueella II, rekisteröinti-nopeus 25 mm/sek.; kehon lämpötila kontrolloidaan rektaali-lämpömittarilla ja lämpötila pidetään vakiona 34 - 36°C:ssa lämpölampulla (infrapunasäteilijä) elektronisen automatiikka-laitteiston avulla.

Kokeen kulku: Sydämen lyöntitaajuus mitataan laskemalla EKG:n R-sakarat, kulloinkin 3-4 sekunnin pitkänä rekisteröinti-aikana. Noin 30 minuutin kuluttua valmistelun jälkeen mitataan viisi kertaa normaali sydämen lyöntitaajuus 2 minuutin välein. Tämän jälkeen injisoidaan i.v. 1 pg/kg isoprenaliinia anener- 4 74273 giinisena stimulanttina ja 3 minuutin kuluttua rekisteröidään uudelleen sydämen lyöntitaajuus 30 sekunnin ajan. Isoprenalii-nin injisointi uudistetaan 30 minuutin välein koko kokeen ajan. Jos spontaani lyöntitaajuus pysyy suurin piirtein vakiona ja jos takykardiareaktio pysyy tasaisena ensimmäisenä 2-3 iso-prenaliinin antokertana, injisoidaan ensimmäinen annos tutkittavaa ainetta i.v. 15 minuuttia viimeisen isoprenaliinireaktion jälkeen 15 minuuttia ennen seuraavaa. Tutkittavaa ainetta annetaan nousevina annoksina geometrisessa sarjassa 60 minuutin välein, kunnes isoprenaliinin takykardia estyy selvästi.

2. Kardioselektiivisyyden tutkiminen valveilla olevilla marsuilla

Periaate; D. Dunlop'in ja R.G. Shanks’in (brit. J. Pharmacol.

32, 201 (1968) menetelmällä annetaan valveilla olevilla marsuille tappava annos histamiiniaerosolia. Eläimet suojataan histamiinin tappavalta vaikutukselta esikäsittelemällä isopre-naliinilla. (3-adrenolyytti estää isoprenaliinin vaikutuksen, joten histamiinibronkospasmalta suojaava vaikutus häviää, mikäli on kysymys ei-kardioselektiivisestä aineesta. Jos sydämeen vaikuttava β-adrenolyyttinen aine ei tässä testissä osoita isoprenaliinin vastaista vaikutusta, sen voidaan olettaa olevan kardioselektiivisyyden (nk. P^-salpaajän).

Eläinmateriaali: Kumpaakin sukupuolta olevat marsut 6 eläintä annosta kohti), joiden ruumiinpaino on 350 - 400 g, eläimet pidetään ryhmissä. Standardirehua ja vettä kokeen alkuun ad libitum. 16 tuntia ennen kokeen aloittamista rehu poistetaan.

Kokeen kulku: 6 eläimen muodostamat ryhmät (3 koirasta + 3 naarasta) käsitellään s.c. 5 tai useammalla P-adrenolyytin eri annoksella. 15 minuuttia myöhemmin niihin injisoidaan kontralateraalisesti s.c. 0,1 mg/kg isoprenaliinia. toisen i 5 74273 15 minuutin kuluttua eläimet asetetaan tilavuudeltaan 2 litran sylinterimäisiin kammioihin, asetetaan alttiiksi 45 sekunnin ajaksi vesipitoiselle histamiiniaerosolille (1,25 %) ja sen jälkeen lasketaan kuolleisuus.

Arviointi: Kuolleisuus piirretään vasten annoksen logaritmia ja LD5Q-arvo lasketaan J. Litchfield1 in ja F. Wilcoxon'in menetelmällä (J. Pharmacol. Exp. Therap. 9(3, 99 - 113, 1949). Selektiivisyysosamäärä (^ ^q) muodostetaan tämän kokeen LD^q-arvosta ja isoprenaliinitakykardian estokokeen (narkitisoidut marsut) kardiaalisesta EDsg-arvosta. Yhdistettä pidetään kardioselektiivisenä, kun osamäärä on suurempi kuin 1.

Farmakologiset koetulokset aludriini- antagonismi kardioselek-

Yhdis te_____(DCI=1)____tiivisyys A.Tekniikan taso 1- (2-syano-4-propioniamido- fenoksi)-3-tert.butyyliamino- 2- propanoli (esim. 9 CH 516 509)__23___2 4____ 1-(2-syano-4-n-butyroyyli-aminofenoksi)-isopropyyli-amino-2-propanoli (FI 753667) _______4,_8_______8_____ 1-(2-syano-4-n-butyroyyli)-aminofenoksi)-tert.butyyli-amino-2-propanoli (FI 753667)___37________0____ 1- (2-syano-4-asetyyliaminofenoksi )-tert.butyyliamino- 2- propanoli (FI 753667 )____56______18___ 6 74273

Farmakologiset koetulokset aludriini- antagonismi kardioselek-

Yhdiste__(DC 1=1)___tiivisyys B. FI 811277

Esim. 1 78 96

Esim. 2 140 96

Esim. 3 39 67

Valmistusesimerkit

Esimerkki 1 1-(2-syano-4-n-heksanoyyliamino-fenoksi)-3-isopropyyli-amino-2-propanoli 10 g (0,035 moolia) 1-(2-syano-4-heksanoyyliaminofenoksi)-2,3-epoksipropaania liuotetaan 100 ml:aan etanolia ja lisätään 8.3 g (0,14 moolia) isopropyyliamiinia, minkä jälkeen kuumennetaan 1 tunti refluksoiden. Liuotin höyrystetään i.v., minkä jälkeen jäännös jähmettyy. Se kiteytetään kaksi kertaa uudelleen asetonitriilistä. Valkoinen kiteinen emäs erotetaan imulla ja kuivataan.

Saanto: 3,8 g.

Sp.: 115 - 117°C.

Esimerkki 2 1-(2-syano~4-n-heksanoyyliamino-fenoksi)-3-tert.-butyyli-amino-2-propanoli-hydrokloridi 7.3 g (0,1 moolia) tertiääristä butyyliamiinia lisätään liuokseen, jossa on 10 g (0,03 moolia) 1-(2-syano-4-heksa- i 7 74273 noyyliamino-fenoksi )-2,3-epoksipropaania 100 ml:ssa etanolia, ja seosta kuumennetaan 1 tunti refluksoiden. Jäähydttämisen jälkeen liuotin tislataan pois tyhjiössä ja jäännös puhdistetaan piihappogeelipylvässä (liuotinseos : etyyliasetaatti[iso-propanoli]NH40H (14:6:1). Yhtenäiset jakeet yhdistetään, pestään laimealla natriumhydroksidilla ja vedellä, kuivataan ja kuivausaine erotetaan suodattamalla. Liuotinseoksen haihduttamisen jälkeen jäännös liuotetaan eetteriin, tehdään happa-meksi alkoholipitoisella suolahapolla ja saostuneet kiteet erotetaan imulla, tuote kiteytetään uudelleen asetonitriilistä lisäämällä eetteriä.

Saanto: 4,6 g.

Puhtaanvalkoisen hydrokloridin Sp. 143 - 145°C.

Esimerkki 3 1-(2-syano-4-n-oktanoyyliamino-fenoksi)-3-isopropyyli-amino-2-propanoli 1 g (0,0314 moolia) epoksidia ja 6,5 g (0,11 moolia) isopropyyliamiinia saatetaan reagoimaan keskenään, jolloin voidaan eristää 4,0 g puhdasta emästä. Sp. 116 - 118°C.

Claims (1)

1. 8 74273 Patenttivaatimus Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden l-aryylioksi-3-alkyyliamino-2-propanolien valmistamiseksi, joiden kaava (I) on CN Rl~CO-NH —y-0-CH2-CH-CH2-NH-R3 (I) Ah jossa on suoraketjuinen alkyyliryhmä, jossa on 5 - 7 hiili-atomia , R3 on isopropyyli tai tert.butyyli, sekä niiden happoaddi-tiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yleiskaavan (II) mukainen yhdiste CN / Ri-CO-NH —V NM-OCH2“Z (II) jossa Ri tarkoittaa samaa kuin kaavassa (I) ja Z on ryhmä -CH-CH2 tai -CH0H-CH2~Hal (Hai = halogeeni), saatetaan reagoimaan yleiskaavan (III) mukaisen amiinin kanssa NH2-R3 (III) jossa R3 tarkoittaa samaa kuin kaavassa (I).