Verfahren zur Herstellung von Alkanolaminderivaten
EMI0001.0002
worin R1 einen Alkylrest mit bis zu 12 Kohlenstoff atomen, der gegebenenfalls durch einen oder zwei der folgenden Substituenten: Hydroxylgruppen, Alkoxy- gruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl- und Phenoxygruppen substituiert ist, wobei die Phenyl- und Phenoxygruppen ihrerseits gegebenenfalls durch ein oder mehrere Chlor- oder Bromatome oder Methyl-, Äthyl-, Methoxy- oder Äthoxygruppen weiter substi tuiert sind, oder R1 einen Cycloalkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, R2 einen Alkanoyl-, Cycloal- kancarbonyl-, Aroyl-, Aralkanoyl-, Aralkenoyl-,
Aryl- oxyalkanoyl- oder Arylsulfonylrest, je mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, oder einen Halogenalkanoyl-, Al- kenoyl-, Alkylsulfonyl- oder Alkoxycarbonylrest, je mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, und R3 ein Halogenatom, den Cyanorest oder einen Alkylthio-, Cycloalkyl-, Al- kanoyl- oder Alkoxycarbonylrest, je mit bis zu 6 Koh lenstoffatomen, oder den Phenyl- oder Phenoxyrest, welche gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogen atome oder Nitrogruppen oder Alkyl- oder Alkoxygrup- pen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, oder einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen,
welcher durch die Hydroxyl- oder eine Phenylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffato men oder ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, darstellen, sowie die Säureadditionssalze derselben hergestellt. Selbstverständlich soll die obige Definition von Alkanolaminderivaten alle möglichen Stereoisome- ren und Gemische derselben umfassen.
Als geeignete Bedeutung von R', wenn es einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest darstellt, seien z. B. die folgenden Reste erwähnt: ein Alkylrest mit insbesondere 3, 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, der vor zugsweise am α-Kohlenstoffatom verzweigt ist, z. B. der Isopropyl-, sek.-Butyl- oder tert.-Butylrest, wobei dieser Alkylrest gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus Hydroxyl gruppen, Alkoxyresten mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, z. B. Methoxy- und Propoxyresten, und Phenyl- und Phenoxyresten, die ihrerseits gegebenenfalls durch ein oder mehrere Chlor- oder Bromatome oder einen oder mehreren Methyl-, Äthyl-, Methoxy- oder Äthoxyreste substituiert sein können, gewählt sind.
Eine spezifische Bedeutung von R1, wenn es einen gegebenenfalls sub stituierten Alkylrest darstellt, ist daher der Isopropyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, 2-Hydroxy-1,1-dimethyläthyl- oder 1,1-Dimethyl-2-phenyläthylrest.
Als geeignete Bedeutung von R1, wenn es einen Cycloalkylrest darstellt, sei beispielsweise der Cyclo- propyl-, Cyclobutyl- oder Cyclopentylrest erwähnt.
Als geeignete Bedeutung von R1, wenn es einen Alkenylrest darstellt, sei beispielsweise der Allylrest er wähnt.
Als geeignete Bedeutung von R2 sei ein Alkanoyl- rest, beispielsweise der Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valeryl-, Pivaloyl-, Pentanoyl-,Hexanoyl- oder Heptanoylrest, ein Halogenalkanoylrest, beispiels weise der Chloracetylrest, ein Cycloalkancarbonylrest, beispielsweise der Cyclopropancarbonyl- oder Cyclo- hexancarbonylrest, ein Alkenoylrest, beispielsweise der Acryloyl- oder Crotonoylrest, ein Aroylrest, beispiels weise der Benzoyl-, p-Methylbenzoyl- oder p-Chlor- benzoylrest, ein Aralkanoyl- oder Aralkenoylrest, bei spielsweise der Phenylacetyl- oder Cinnamoylrest,
ein Aryloxyalkanoylrest, beispielsweise der Phenoxyacetyl- rest, ein Alkansulfonylrest, beispielsweise der Methan- sulfonyl- oder Äthansulfonylrest, ein Arylsulfonylrest, beispielsweise der Benzolsulfonyl- oder Toluol-p-sulfo- nylrest, oder ein Alkoxycarbonylrest, beispielsweise der Äthoxycarbonylrest.
Als geeignete Bedeutung von R3, wenn es ein Ha logenatom darstellt, sei z. B. das Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom genannt.
Eine geeignete Bedeutung von R3, wenn es einen Alkylthio-, Cycloalkyl-, Acyl- oder Alkoxycarbonylrest darstellt, ist z. B. der Methylthio-, Äthylthio-, Cyclo- hexyl-, Acetyl-, Propionyl-, Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylrest.
Als geeignete Bedeutung von R3, wenn es einen Phenyl- oder Phenoxyrest darstellt, der gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder eine oder mehrere Nitrogruppen oder Alkyl- oder Alkoxygruppen mit je bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl- oder Methoxyreste, substituiert ist, sei beispielsweise der p-Tolyloxyrest genannt.
Eine geeignete Bedeutung von R3, wenn es einen substituierten Alkylrest darstellt, ist beispielsweise der Hydroxymethyl-, Methoxymethyl-, n-Butoxymethyl-, Trifluorrnethyl-, Benzyl- oder α-Phenyläthylrest.
Geeignete Säureadditionssalze der erfindungsgemäss erhältlichen Alkanolaminderivate sind z. B. von anor ganischen Säuren abgeleitete Salze, beispielsweise Hy- drochloride, Hydrobromide, Phosphate oder Sulfate, oder von organischen Säuren abgeleitete Salze, beispiels weise Oxalate, Lactate, Tartrate, Acetate, Salicylate, Citrate, Benzoate, ss-Naphthoate, Adipate oder 1,1- Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoate), oder von sau ren synthetischen Harzen, z. B. sulfonierten Polystyrol harzen, z. B. Zeo-Karb 225 (Markenprodukt), abge leitete Harze.
Eine besonders bevorzugte Gruppe von erfindungs gemäss erhältlichen Alkanolaminderivaten sind die Ver bindungen der Formel:
EMI0002.0013
worin R1 den Isopropyl- oder tert.-Butylrest lind R6 einen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeu ten, sowie die Säureadditionssalze derselben.
Spezifische erfindungsgemäss erhältliche Alkanol- aminderivate werden im folgenden in den Beispielen 1 bis<B>10</B> beschrieben. Unter diesen Derivaten werden die jenigen Verbindungen bevorzugt, die die oben zuletzt angegebene Formel haben, wobei a) R1 den Isopropylrest und entweder R6 den Methylrest und R3 das Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder den Methylthio- oder den Phenylrest oder R6 den Äthylrest und R8 das Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jod- atom oder den Phenyl-, p-Tolyloxy-, Methoxymethyl-, Benzyl-, α
-Phenyläthyl-, Cyclohexyl- oder Propionylrest oder R6 den n-Propylrest und R3 den p-Tolyloxyrest oder R6 den n-Butyl- oder n-Hexylrest und R3 das Brom atom bedeuten oder b) R1 den tert.-Butylrest und entweder R6 den Methylrest und R3 das Chloratom oder R6 den Äthylrest und R4 das Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder den Methylthio-, Phenoxy-, Hydroxymethyl-, Trifluor- methyl-, Benzyl-, α-Phenyläthyl-, Methoxycarbonyl- oder Cyanorest oder R6 den n-Propyl-, n-Pentyl- oder Phenyl- rest und R3 das Bromatom bedeuten oder c) R1 den sek.-Butyl-, 2-Hydroxy-1,1-dimethyläthyl- oder Cyclopentylrest, R6 den Äthylrest und R3 das Brom atom bedeuten, sowie die Säureadditionssalze derselben.
Das Verfahren gemäss der Erfindung zur Herstel lung der oben definierten Alkanolaminderivate ist da durch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
EMI0002.0023
worin X die Gruppe der Formel:
EMI0002.0024
oder eine Gruppe der Formel -CHOH-CH2Y bedeutet, wobei Y ein Halogenatom darstellt, oder ein Gemisch derartiger Verbindungen, in welchen X beide oben ange gebenen Bedeutungen hat, mit einem Amin der Formel NH2R1 umsetzt.
Eine geeignete Bedeutung von Y ist z. B. das Chlor- oder Bromatom. Die Umsetzung kann bei Umgebungs temperatur ausgeführt werden oder durch Zuführung von Wärme beschleunigt werden, beispielsweise indem man auf eine Temperatur von bis zu<B>110' C</B> erhitzt; sie kann bei Atmosphärendruck oder bei erhöhtem Druck ausgeführt werden, indem man z. B. in einem verschlossenen Gefäss erhitzt; und sie kann in einem inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, z. B. Methanol oder Äthanol, ausgeführt werden, oder ein Überschuss des Amins der Formel NH2R1 kann als Ver dünnungsmittel oder Lösungsmittel verwendet werden.
Das in dem obigen Verfahren verwendete Ausgangs material kann durch Umsetzung des entsprechenden Phenols mit einem Epihalogenhydrin, z. B. Epichlor- hydrin, erhalten werden. Das genannte Ausgangsma terial kann isoliert werden, oder es kann in situ herge stellt und ohne Isolierung verwendet werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Alkanolaminderi- vate können durch Umsetzung mit einer Säure in be kannter Weise in die Säureadditionssalze übergeführt werden.
Wie oben angegeben, sind die erfindungsgemäss er hältlichen Alkanolaminderivate wertvoll für die Be handlung oder Prophylaxe von Herzkrankheiten. Fer ner besitzen einige der erfindungsgemäss erhältlichen Alkanelaminderivate eine selektive ss-adrenergische Blockierungswirkung. Verbindungen, welche diese se lektive Wirkung zeigen, besitzen einen grösseren Grad von spezifischer Wirkung bei der Blockierung der Herz- ss-Rezeptoren als der fl-Rezeptoren in den peripheren Blutgefässen und Bronchenmuskeln. Daher kann bei einer solchen Verbindung eine solche Dosis gewählt werden, dass die Verbindung zwar die chronotrope Herzwirkung eines Brenzkatechinamins [z.
B. von Iso- prenalin, d. h. 1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropyl- aminoäthanol] blockiert, aber die durch Isoprenalin hervorgerufene Entspannung des glatten Luftröhren muskels oder die periphere gefässerweiternde Wirkung des Isoprenalins nicht blockiert. Wegen dieser selektiven Wirkung kann eine dieser Verbindungen vorteilhafter weise zusammen mit einem sympathikomimetischen Bronchedilatator, z.
B. Isoprenalin, Orciprenalin, Adre nalin oder Ephedrin, zur Behandlung von Asthma und anderen die Luftwege schädigenden Krankheiten ver wendet werden, da die selektiv wirksame Verbindung im wesentlichen die unerwünschte stimulierende Wir kung des Bronchodilatators auf das Herz hemmt, aber die erwünschte therapeutische Wirkung des Broncho- dilatators nicht behindert.
Es wird erwartet, dass die bevorzugten Verbindun gen Menschen bei einer oralen Dosis zwischen 20 und<B>600</B> mg täglich in Einzeldosen im Abstand von<B>6</B> bis<B>8</B> Stunden oder bei einer intravenösen Dosis zwi schen<B>1</B> und 20 mg täglich verabreicht werden. Bevorzugte orale Dosisformen sind Tabletten oder Kap seln, die zwischen<B>10</B> und<B>100</B> mg, vorzugsweise<B>10</B> oder 40 mg, des Wirkstoffes enthalten. Bevorzugte intravenöse Dosierungsformen sind sterile wässrige Lö sungen der Alkanolaminderivate oder der nicht toxi schen Säureadditionssalze derselben, welche Lösungen zwischen 0,05 und 1 % (Gewicht/Volumen) Wirkstoff, insbesondere 0,1 % (Gewicht/Volumen) Wirkstoff ent halten.
Die Erfindung wird erläutert, durch die folgenden Beispiele, in welchen die Teile gewichtsmässig ange geben sind: <I>Beispiel<B>1</B></I> Ein Gemisch aus 1,85 Teilen 1-(4-Acetamido-2- fluorphenoxy)-2,3-epoxypropan, 25 Teilen Isopropyl- amin und 25 Teilen Äthanol wird während 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird unter vermin dertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rück stand mit einer Lösung von 1 Teil Natriumchlorid in <B>10</B> Teilen Wasser gerührt und zweimal mit<B>10</B> Teilen Äthylacetat extrahiert.
Die vereinigten Äthylacetatex- trakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat ge trocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat kri stallisiert, und auf diese Weise wird 1-(4-Acetamido-2- fluorphenoxy) - 3 - isopropylamino - 2 - propanol vom Schmelzpunkt 122 bis<B>1231 C</B> erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-(4-Acet- amido-2-fluorphenoxy)-2,3-epoxypropan kann folgen dermassen erhalten werden: Eine Lösung von 8,3 Teilen Sulfanilsäure, 2,26 Teilen wasserfreiem Natriumcarbonat und 3,16 Teilen Natriumnitrit in 51,5 Teilen Wasser wird auf 15' C abgekühlt und dann zu einem Gemisch aus<B>9</B> Teilen wässriger lln-Salzsäure und 50 Teilen Eis gegeben. Die resultierende Lösung wird gerührt und mit einer Lösung von 4,04 Teilen 2-Fluorphenyl und 9,4 Teilen Natrium hydroxyd in 50 Teilen Wasser versetzt.
Das Gemisch wird auf<B>30' C</B> erhitzt und darauf während<B>1</B> Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. 19,6 Teile Natrium- dithionit werden zugesetzt, und das Gemisch wird wäh rend<B>15</B> Minuten auf<B>75' C</B> erhitzt und dann während <B>18</B> Stunden auf 4'<B>C</B> gehalten. Das Gemisch wird mit wässriger lln-Salzsäure angesäuert und zweimal mit je 10 Teilen Äthylacetat extrahiert. Die wässrige saure Phase wird abgetrennt und mit wässriger Bicarbonat- lösung auf pH=7 gebracht, 50 Teile Essigsäureanhy drid werden zugesetzt, und das Gemisch wird während 2 Stunden auf 9011 <B>C</B> erhitzt.
Das Gemisch wird hierauf abgekühlt und zweimal mit je 100 Teilen Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden über was serfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter ver mindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit<B>50</B> Teilen Äther gerührt, das Ge misch filtriert und der feste Rückstand mit Äther ge waschen und getrocknet. Ein Gemisch aus 1,4 Teilen dieses Rückstandes, 3,2 Teilen Epichlorhydrin und <B>25</B> Teilen Äthanol wird mit einer Lösung von 0,4 Teil Natriumhydroxyd in 4 Teilen Wasser und 25 Teilen Äthanol versetzt. Das Gemisch wird während<B>3</B> Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand be steht aus 1-(4-Acetamido-2-fluorphenoxy)-2,3-epoxy- propan.
<I>Beispiel 2</I> Ein Gemisch aus 3,4 Teilen 1-(2-Fluor-4-propion- amidophenoxy)-2,3-epoxypropan, 25 Teilen tert.-Bu- tylamin und 25 Teilen Äthanol wird während 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird unter ver mindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit einem Gemisch aus 25 Teilen wässriger n-Salzsäure und 25 Teilen Äther extrahiert. Die saure Phase wird abgetrennt und mit 11n-Natriumhydroxyd- lösung basisch gemacht, und das Gemisch wird zweimal mit je 50 Teilen Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wird in<B>10</B> Teilen Metha nol gelöst und die Lösung auf drei Chromatographie platten (40 cm x 20 cm x 2 mm) aus Silikagel (Kiesel gel P. F. 254; Code Nr. Merck 7749) aufgebracht. Die Platten werden mit Hilfe eines Lösungsmittelgemisches aus 99 Teilen Methanol und 1 Teil wässriger Ammo niumhydroxydlösung (spezifisches Gewicht 0,88) ent wickelt. Die Banden mit einem RF-Wert von 0,42 wer den gesammelt, vereinigt, getrocknet und zweimal mit <B>je 100</B> Teilen Methanol extrahiert. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in<B>10</B> Teilen Äthylacetat gelöst, das Gemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene einge dampft.
Der Rückstand besteht aus 1-(2-Fluor-4-pro- pionamidophenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanol vom Schmelzpunkt<B>108</B> bis<B>110' C.</B>
Das oben beschriebene Verfahren wird wiederholt mit der Ausnahme, dass 25 Teile Isopropylamin anstelle der 25 Teile tert.-Butylamin verwendet werden. Auf diese Weise wird 1-(2-Fluor-4-propionamidophenoxy)- 3-isopropylamino-2-propanol in Form eines Öls erhal ten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-(2-Fluor- 4-propionamidophenoxy)-2,3-epoxypropan kann mit tels eines ähnlichen Verfahrens wie das im zweiten Teil von Beispiel<B>1</B> beschriebene erhalten werden mit der Ausnahme, dass anstelle von Essigsäureanhydrid Pro- pionsäureanhydrid verwendet wird.
<I>Beispiel<B>3</B></I> Ein Gemisch aus 1,8 Teilen 1-(4-Acetamido-2- bromphenoxy)-2,3-epoxypropan, 25 Teilen Isopropyl- amin und 25 Teilen Äthanol wird während 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird unter ver mindertem Druck zur Trockene eingedampft, der Rück stand mit 25 Teilen wässriger n-Salzsäure geschüttelt und das Gemisch mit 25 Teilen Äthylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit wässriger lln-Natriumhydroxydlösung basisch gemacht.
Das Ge misch wird zweimal mit je 25 Teilen Äthylacetat extra- biert, und die vereinigten Äthylacetatextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus 20 Teilen Äthylacetat kristal lisiert, und auf diese Weise wird 1-(4-Acetamido-2- bromphenoxy) - 3 - isopropylamino - 2 - propanol vom Schmelzpunkt 142 bis 144'<B>C</B> erhalten.
Das oben beschriebene Verfahren wird wiederholt mit der Ausnahme, dass das entsprechende Epoxyd und das entsprechende Amin verwendet werden, und auf diese Weise werden die in der folgenden Tabelle be-
EMI0004.0000
Rl <SEP> R6 <SEP> R3 <SEP> Smp <SEP> (0 <SEP> C) <SEP> Kristallisations lösungsmittel
<tb> Isopropyl <SEP> Äthyl <SEP> Brom <SEP> 146-148 <SEP> Äthylacetat
<tb> tert.-Butyl <SEP> Athyl <SEP> Brom <SEP> Hydrochlorid <SEP> Isopropanol/Äther
<tb> 200-202
<tb> Isopropyl <SEP> Methyl <SEP> Methylthio <SEP> 142-144 <SEP> Äthylacetat Die im obigen Verfahren als Ausgangsmaterialien verwendeten Epoxyde können mittels des im zweiten Teil von Beispiel<B>1</B> beschriebenen Verfahrens erhalten werden mit der Ausnahme, dass das 2-Fluorphenol durch das entsprechende 2-substituierte Phenol ersetzt wird.
<I>Beispiel 4</I> 2,3 Teile Epichlorhydrin werden allmählich unter Rühren zu einer Lösung von 2,3 Teilen 4-Acetamido-2- phenylphenol in 50 Teilen wässriger 0,2n-Natriumhy- droxydlösung gegeben, wobei die Temperatur des Ge misches zwischen<B>10</B> und<B>15' C</B> gehalten wird. Das Ge misch wird während<B>3</B> Stunden bei Raumtemperatur ge rührt und dann filtriert. Der feste Rückstand wird zu 25 Teilen Isopropylamin gegeben und die Lösung wäh rend 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das überschüs sige Isopropylamin wird durch Verdampfung unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand in<B>30</B> Tei len wässriger n-Salzsäure gelöst und das Gemisch mit Äther extrahiert.
Die saure Schicht wird abgetrennt und mit wässriger 2n-Natriumhydroxydlösung basisch ge macht und das Gemisch mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird abgetrennt und zur Trockene eingedampft und der feste Rückstand aus Äthylacetat kristallisiert. Auf diese Weise wird 1-(4-Acetamido-2- phenylphenoxy)-3-isopropylpropan-2-ol vom Schmelz punkt<B>155</B> bis<B>156' C</B> erhalten.
EMI0004.0007
Rl <SEP> R6 <SEP> R3 <SEP> Smp. <SEP> (0 <SEP> C) <SEP> Kristallisations lösungsmittel
<tb> Isopropyl <SEP> Athyl <SEP> Chlor <SEP> 146-147 <SEP> Äthylacetat/Hexan
<tb> tert.-Butyl <SEP> Äthyl <SEP> Chlor <SEP> 139,5-141 <SEP> Athylacetat/Hexan
<tb> tert.-Butyl <SEP> Methyl <SEP> Chlor <SEP> 97-99 <SEP> Äthylacetat/Petroläther
<tb> (Siedebereich <SEP> <B>60-801 <SEP> C)</B>
<tb> Cyclopentyl <SEP> Methyl <SEP> Chlor <SEP> 103-105 <SEP> Athylacetat/Petroläther
<tb> (Siedebereich <SEP> <B>60-801 <SEP> C)</B> Das in dem obigen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete 1-(4-Acetamido-2-chlorphenoxy)-3-chlor-2- propanol kann folgendermassen erhalten werden:
Ein Gemisch aus 2 Teilen 4-Acetamido-2-chlorphe- nol, 15 Teilen Epichlorhydrin, 0,05 Teil Piperidin und genügend Isopropanol, dass sich eine klare Lösung er gibt, wird während<B>6</B> Stunden auf<B>95</B> bis<B>100' C</B> er hitzt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, und auf diese Weise wird schriebenen Verbindungen der Formel:
EMI0004.0012
erhalten.
<I>Beispiel<B>5</B></I> Ein Gemisch aus 4,2 Teilen 1-(4-Acetamido-2- chlorphenoxy)-3-chlor-2-propanol, 14 Teilen Isopropyl- amino und 20 Teilen Methanol wird in einem zuge schmolzenen Rohr während 12 Stunden auf 110' C erhitzt Der Überschuss an Isoproylamin und das Me thanol werden durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wird mit einem Ge misch aus Äthylacetat und Wasser geschüttelt. Die or ganische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Äthyl- acetat kristallisiert.
Auf diese Weise wird 1-(4-Acetamido-2-chlorphenoxy)-3-isopropylamino- 2-propanol vom Schmelzpunkt 141,5 bis 142'<B>C</B> erhalten.
Das oben beschriebene Verfahren wird wiederholt mit der Ausnahme, dass das entsprechende Chlorhydrin und das entsprechende Amin verwendet werden, und auf diese Weise werden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen der Formel:
EMI0004.0021
erhalten. als Rückstand 1-(4-Acetamido-2-chlorphenoxy)-3-chlor- 2-propanol erhalten. 1-(2-Chlor-4-propionamidophenoxy)-3-chlor- 2-propanol wird in analoger Weise erhalten mit der Ausnahme, dass 2-Chlor-4-propionamidophenol anstelle von 4- Acetamido-2-chlorphenol verwendet wird.
<I>Beispiel<B>6</B></I> Ein Gemisch aus 4,5 Teilen 1-(4-Acetamido-2- chlorphenoxy)-3-chlorpropan-2-ol und 2,41 Teilen 1,1- Dimethyl-2-phenyläthylamin in 20 Teilen Methanol wird in einem zugeschmolzenen Rohr während 12 Stun den auf 1101 C erhitzt. Dieses Gemisch wird zur Trok- kene eingedampft, mit 50 Teilen Wasser versetzt und das Gemisch mit 200 Teilen und danach mit<B>100</B> Tei len Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird mit einem Gemisch aus 50 Teilen Äthylacetat und 50 Teilen wässriger 2n-Salzsäure ge schüttelt.
Die unterste ölige Schicht und die wässrige Schicht werden von der Äthylacetatschicht getrennt und mit wässriger Natriumhydroxydlösung basisch ge macht. Das Gemisch wird zweimal mit<B>je 60</B> Teilen Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Äthylacetat verrieben und das Gemisch filtriert. Auf diese Weise wird als fester Rück stand 1-(4-Acetamido-2-chlorphenoxy)-3-(1,1-dimethyl- 2-phenyläthylamino)-2-propanol vom Schmelzpunkt 114 bis<B>117' C</B> erhalten.
<I>Beispiel<B>7</B></I> Das in Beispiel<B>3</B> beschriebene Verfahren wird wiederholt mit der Ausnahme, dass das entsprechende Epoxyd und das entsprechende Amin als Ausgangsma terialien verwendet werden. Auf diese Weise werden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindun gen der Formel:
EMI0005.0009
erhalten.
EMI0005.0010
Kristallisations R1 <SEP> R6 <SEP> R3 <SEP> SMP. <SEP> (0 <SEP> C) <SEP> lösungsmittel
<tb> tert.-Butyl <SEP> Äthyl <SEP> Phenoxy <SEP> Hydrochlorid <SEP> Äthanol/Äther
<tb> <B>188-189</B>
<tb> Isopropyl <SEP> Äthyl <SEP> Jod <SEP> 160 <SEP> Äthylacetat
<tb> tert.-Butyl <SEP> Äthyl <SEP> Jod <SEP> Hydrochlorid <SEP> Äthanol/Äthylacetat
<tb> 220
<tb> Isopropyl <SEP> Äthyl <SEP> Benzyl <SEP> 134 <SEP> Äthylacetat
<tb> tert.-Butyl <SEP> Äthyl <SEP> Benzyl <SEP> Hydrochlorid <SEP> Isopropanol/Wasser
<tb> 246
<tb> tert.-Butyl <SEP> P-Tolyl <SEP> Benzyl <SEP> Hydrochlorid <SEP> Isopropanol/Wasser
<tb> <B>266-268</B>
<tb> Isopropyl <SEP> Äthyl <SEP> P-Tolyloxy <SEP> 88 <SEP> Äthylacetat
<tb> Isopropyl <SEP> n-Propyl <SEP> P-Tolyloxy <SEP> 88 <SEP> Äthylacetat
<tb> Isopropyl <SEP> Äthyl <SEP> α
-Phenyläthyl <SEP> 104-106 <SEP> Äthylacetat
<tb> tert.-Butyl, <SEP> Äthyl <SEP> α-Phenyl- <SEP> Hydrochlorid <SEP> Isopropanol/Äther
<tb> 222-224
<tb> Isopropyl <SEP> Äthyl <SEP> Cyclohexyl <SEP> Pikrat <SEP> Äthanol/Wasser
<tb> <B>216</B>
<tb> Cyclopentyl <SEP> Äthyl <SEP> Brom <SEP> 124 <SEP> Äthylacetat
<tb> sek.-Butyl <SEP> Äthyl <SEP> Brom <SEP> 108 <SEP> Äthylacetat
<tb> tert.-Butyl <SEP> n-Propyl <SEP> Brom <SEP> Hydrochlorid <SEP> Isopropanol/Äther
<tb> <B>190-192</B>
<tb> 2-Hydroxy-1,1- <SEP> Äthyl <SEP> Brom <SEP> 118 <SEP> Äthylacetat
<tb> dimethyläthyl
<tb> tert.-Butyl,
<SEP> n-Pentyl <SEP> Brom <SEP> 96 <SEP> Äthylacetat/Petroläther
<tb> (Siedebereich
<tb> <B>80-1000 <SEP> Q</B>
<tb> Isopropyl <SEP> Äthyl <SEP> Methylthio <SEP> 148-150 <SEP> Äthylacetat
<tb> Allyl <SEP> Äthyl <SEP> Methylthio <SEP> 110-112 <SEP> Äthylacetat
<tb> Isopropyl <SEP> n-Butyl <SEP> Brom <SEP> 124 <SEP> Äthylacetat
<tb> Isopropyl <SEP> n-Hexyl <SEP> Brom <SEP> 130-132 <SEP> Äthylacetat
<tb> Isopropyl <SEP> Äthyl <SEP> Methoxymethyl <SEP> 129-130 <SEP> Petroläther
<tb> (Siedebereich <SEP> <B>60-80' <SEP> Q</B>
<tb> Isopropyl <SEP> Äthyl <SEP> Phenyl <SEP> 115-116 <SEP> Äthylacetat
<tb> tert.-Butyl,
<SEP> Äthyl <SEP> Hydroxyrmethyl <SEP> 161-164 <SEP> Methanol/
<tb> Essigester/Hexan
<tb> tert.-Butyl <SEP> Phenyl <SEP> Brom <SEP> Hydrochlorid <SEP> Äther
<tb> <B>189-191</B> Die im obigen Verfahren als Ausgangsmaterialien verwendeten Epoxyde können mittels ähnlicher Ver fahren wie des im zweiten Teil von Beispiel<B>1</B> beschrie benen erhalten werden mit der Ausnahme, dass das 2- Fluorphenol durch das entsprechende 2-substituierte Phenol ersetzt wird.
<I>Beispiel<B>8</B></I> Das in Beispiel<B>5</B> beschriebene Verfahren wird wiederholt mit der Ausnahme, dass 1-(4-Propionamido- 2-trifluormethylphenoxy)-3-chlor-2-propanol und tert.- Butylamin anstelle von 1-(4-Acetamido-2-chlorphen- oxy)-3-chlor-2-propanol bzw. Isopropylamin als Aus gangsmaterialien verwendet werden und dass das Pro dukt in bekannter Weise in sein Hydrochlorid überge führt wird. Auf diese Weise wirdt 1-(4-Propionamido-3-trifluormethylphenoxy)-3-tert.- butylamino-2-propanol-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 210 bis 214'<B>C</B> erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Chlorhydrin kann aus 4-Propionamido-3-trifluormethylphenol mit- tels eines ähnlichen Verfahrens wie des im dritten Teil von Beispiel<B>5</B> beschriebenen erhalten werden.
Viele der bei der Herstellung der Epoxyde und Chlorhydrine, die in den Beispielen 3 bis 8 als Aus gangsmaterialien verwendet werden, als Zwischenpro dukte drenenden 2-substituierten 4-Aminophenole (her gestellt aus dem entsprechenden 2-substituierten Phenol mittels eines ähnlichen Verfahrens wie des im zweiten Teil von Beispiel 1 beschriebenen) und 2-substituierten 4-Acylaminophenole (hergestellt durch Acylierung der entsprechenden 2-substituierten 4-Aminophenole) wer den nicht charakterisiert, sondern eine Reinigung ver wendet.
Diejenigen Phenole der Formel:
EMI0006.0011
die charakterisiert worden sind, sind in der folgenden Tabelle beschrieben:
EMI0006.0012
R3 <SEP> R <SEP> Smp. <SEP> (0 <SEP> Q <SEP> Kristallisations lösungsmittel
<tb> Brom <SEP> Propionyl <SEP> 152 <SEP> Äthylacetat
<tb> Brom <SEP> Valeryl <SEP> 78 <SEP> Äthylacetat/Petroläther
<tb> (Siedebereich <SEP> <B>60-80' <SEP> Q</B>
<tb> Brom <SEP> n-Hexanoyl <SEP> 86
<tb> Brom <SEP> n-Heptanoyl <SEP> 145 <SEP> Äthylacetat
<tb> Phenyl <SEP> Acetyl <SEP> 155-156 <SEP> wässriges <SEP> Äthanol
<tb> Phenyl <SEP> Propionyl <SEP> 99-100 <SEP> Äthylacetat
<tb> Chlor <SEP> Propionyl <SEP> 125-130 <SEP> Äthylacetat/Hexan
<tb> Benzyl <SEP> Propionyl <SEP> 116
<tb> Benzyl <SEP> p-Toluoyl <SEP> 144 <SEP> Athylacetat/Petroläther
<tb> (Siedebereich <SEP> <B>60-80' <SEP> Q</B>
<tb> p-Tolyloxy <SEP> Propionyl
<SEP> 174
<tb> P-Tolyloxy <SEP> Butyryl <SEP> 144
<tb> Cyclohexyl <SEP> Propionyl <SEP> 154-156 <SEP> Äthylacetat
<tb> Methoxymethyl <SEP> H <SEP> 126-127
<tb> Trifluormethyl <SEP> Propionyl <SEP> 114-118 <I>Beispiel<B>9</B></I> Das in Beispiel<B>5</B> beschriebene Verfahren wird wiederholt mit der Ausnahme, dass 1-(2-Cyano-4-pro- pionamidophenoxy)-3-chlor-2-propanol und tert.-Butyl- amin anstelle von 1-(4-Acetamido-2-chlorphenoxy)-3- chlor-2-propanol bzw. Isopropylamin als Ausgangsma terialien verwendet werden und dass das Produkt in be kannter Weise in ein Oxalsäuresalz übergeführt wird.
Auf diese Weise wird 1-(2-Cyano-4-propionamidophenoxy)-3-tert.-butyl- amino-2-propanol-oxalat-hemihydrat vom Schmelzpunkt<B>187</B> bis<B>1901 C</B> erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-(2-Cyano- 4-propionamidophenoxy)-3-chlor-2-propanol kann fol gendermassen erhalten werden: Eine Lösung von 15 Teilen 2-Hydroxy-5-nitro- benzaldehyd in 160 Teilen Propionsäureanhydrid wird während<B>16</B> Stunden in einer Wasserstoffatmosphäre bei Atmosphärendruck und Umgebungstemperatur mit 8 Teilen eines 5 % igen Palladium-auf-Kohle-Katalysa- tors geschüttelt; nach 16 Stunden sind 3 Mol Wasser stoff (bezogen auf 1 Mol der Nitroverbindung) absor biert worden. Das Gemisch wird filtriert und das Fil trat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 1000 Teilen 5 %iger wässriger Kaliumhydroxydlösung gelöst und die Lösung mit 300 Teilen Äthylacetat extra hiert.
Die wässrige Phase wird abgetrennt und filtriert und das Filtrat auf pH = 1 angesäuert. Das Gemisch wird dreimal mit je 400 Teilen Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden getrocknet, mit Kohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wird zur Trok- kene eingedampft und der Rückstand mit Hexan ge rührt. Das Gemisch wird filtriert, und auf diese Weise wird als fester Rückstand 3-Formyl-4-hydroxypropion- anilid vom Schmelzpunkt 142 bis 148' C erhalten.
Ein Gemisch aus 4,75 Teilen des obigen Anilides, <B>1,97</B> Teilen Hydroxylaminhydrochlorid, <B>3,1</B> Teilen Na- triumformiat und<B>30</B> Teilen Ameisensäure wird während <B>1</B> Stunde gerührt und zum Rückfluss erhitzt und dann in<B>300</B> Teile Wasser gegossen. Das Gemisch wird zwei- mal mit<B>je</B> 200 Teilen Äther extrahiert, und die ver einigten Extrakte werden getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Hexan kristallisiert, und auf diese Weise wird 3-Cyano-4-hydroxypropionanilid vom Schmelzpunkt<B>198</B> bis<B>206' C</B> erhalten.
Das obige Cyanoderivat wird mittels eines ähnlichen Verfahrens wie das im dritten Teil von Beispiel<B>5</B> be schriebene Verfahren in das gewünschte Chlorhydrin übergeführt.
<I>Beispiel<B>10</B></I> Eine Lösung von 2 Teilen 2-Hydroxy-5-propion- amidobenzoesäureäthylester in 25 Teilen Epichlorhy- drin, die 0,5 Teil Piperidin enthält, wird während <B>7</B> Stunden auf<B>95</B> bis<B>100' C</B> erhitzt. Das überschüssige Epichlorhydrin wird durch Verdampfen unter vermin dertem Druck entfernt und ein Gemisch aus dem Rück stand, 25 Teilen Methanol und 30 Teilen tert.-Butyl- amin in einem verschlossenen Gefäss während 12 Stun den auf 110' C erhitzt.
Das Gemisch wird zur Trok- kene eingedampft und der Rückstand zwischen 100 Teilen Wasser und 100 Teilen Äthylacetat verteilt. Der Äthylacetatextrakt wird getrocknet und zur Trockene eingedampft, und auf diese Weise wird 1-(2-Methoxycarbonyl-4-propionamidophenoxy)- 3-tert.-butylaminopropan-2-ol vom Schmelzpunkt 143 bis 145'<B>C</B> erhalten, da der Äthoxycarbonylrest während der Umsetzung wegen des Vorhandenseins von Methanol im Reaktionsgemisch in den Methoxycarbonylrest übergeführt wurde.
Der als Ausgangsmaterial verwendete 2-Hydroxy- 5-propionamidobenzoesäureäthylester kann folgender massen erhalten werden: Ein Gemisch aus 4 Teilen 2-Hydroxy-5-nitroben- zoesäureäthylester, 10 Teilen Propionsäureanhydrid und <B>150</B> Teilen Äthanol wird in Gegenwart von<B>0,5</B> Teil eines 5 % igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators mit Wasserstoff geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist. Das Gemisch wird dann in<B>500</B> Teile Was ser gegossen und mit Natriumbicarbonat versetzt, bis der pH-Wert der Lösung<B>9</B> beträgt. Die resultierende wässrige Suspension wird zweimal mit je 100 Teilen Äther extrahiert, und die vereinigten ätherischen Ex trakte werden getrocknet und zur Trockene einge dampft.
Der Rückstand wird aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Petroläther (Siedebereich 60 bis 80' C) kristallisiert und auf diese Weise wird 2-Hydroxy-5- propionamidobenzoesäureäthylester vom Schmelzpunkt <B>96</B> bis<B>98' C</B> erhalten.