DE1593901A1 - Heterocyclische Derivate und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Heterocyclische Derivate und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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- DE1593901A1 DE1593901A1 DE1967J0032795 DEJ0032795A DE1593901A1 DE 1593901 A1 DE1593901 A1 DE 1593901A1 DE 1967J0032795 DE1967J0032795 DE 1967J0032795 DE J0032795 A DEJ0032795 A DE J0032795A DE 1593901 A1 DE1593901 A1 DE 1593901A1
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Description
Me Erfindung betrifft neue heterocyclische Derivat·, die
ß-adrenergische Blockierungsaktivität besitzen und somit but
Behandlung oder Prophylaxe von Herzkrankheiten, wie z.B. Herzschlagunregelmäßigkeiten und Angina p«xtoria, und zur Behandlung von hohem Blutdruck und PhäoohroBooytoita geeignet
sind.
In den britischen Patentanmeldungen 30 135/63 und 1 990/64
sind raoemisohe heterocyclische Derivat· der Formel*
0. GH2. CHOH. CB2. IH1R2
beschrieben und beansprucht, wobei R ein Wasserstoffatoa
009844/1983
OR,GINAL INSPECTED
oder ein Alkylradikal und R ein Alkyl-, Hydroxyalkyl-, AIkoxyalkyl-, Oyoloalkyl- oder Alkenylradikal oder ein mit einem
oder mehreren Alkyl- oder Alkoxyradikalen substituiertee
Aralkylradikal darstellt, und wobei der Ring B gegebenenfalls einen oder mehrere Halogenaubstituenten tragen kann und der
Ring A ein 5-, 5-» 7- oder 8-gliedriger heterocyclicbher Ring
ist, der ein oder zwei Säuerstoff- und/oder Stickstoffatome
enthält und gegebenenfalls einen oder mehrere aus Alkylradikalen, Oxo- und Hydroxyradikalen und dem Radikal der Formel:
-CH-OH-CH-aH- gewählte Substituenten trägt. Auch sind dort
die Säureadditionssalze solcher heteroeyclischer Derivate beansprucht, wobei aber das Derivat l-Diäthylamino-3->(chinolinö-yloxy)-2-propanol und dessen Säureadditionssalze nicht beansprucht sind. Die vollständige Beschreibung zu der erwähnten Patentanmeldung enthält aber keine spezifische Offenbarung über heterocyclische Derivate, bei denen der Ring A ein
5-gliedriger heteroaromatischer Ring ist. Bs wurde nun gefunden, daß solche Verbindungen wertvolle ß-adrenergische Blockierungsaktivität besitzen.
Gemäß der Erfindung werden heterocyclische Derivate geschaffen, die Alkohole der Formel:
0.CK2-CHOH4CH2-NR1R2
sind, wobei R ein Wasser stoff atom oder ein Alkylradikal und
R2 ein Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl- oder Aralkylradikal darstellt, und wobei der Ring A ein 5-gliedriger
heteroaromatischer Ring ist, der ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom als Heteroatom enthält und gegebenenfalls einen
oder mehrere zusätzliche Alkylsubstituenten tnthält. Auch die
la st er dieser Alkohole sowie die Säureadditioneaalze der ßater
waa der Alkohole sind hier beansprucht„
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Im Sinne der Erfindung soll die obige Definition alle mögliche stereoisometische Formen der heterocyclischen Derivate
nach der Erfindung umfassen.
Stellt R ein Alkylradikal dar, so kann dieses z.B. ein solches mit höchstens 6 C-Atomen, wie z.B. das Methyl-, Äthyl-
oder Isopropylradikal, sein.
Stellt R ein Alkyl- oder Hydroxyalkylradikal dar, so kann
dieses z.B. ein Alkyl- bzw. Hydroxyalkylradikal mit höchstens 10 C-Atomen, insbesondere ein solches Radikal, das an dem mit
dem Stickstoffatom verbundenen Kohlenstoffatom verzweigt ist,
wie z,B. das Xthyl-, Isopropyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl,
1-Methyloctyl- oder 2-Hydroxy-l,l-dimethyläthylradikal, sein.
2
Stellt R ein Aralkylradikal dar, so kann dieses z.B. ein
solches mit höchstens 15 G-Atomen, insbesondere ein solches
Radikal, das an dem mit dem Stickstoffatom verbundenen Kohlenstoffatom verzweigt ist, wie z.B. das 'l-Methyl-3-phenylpropyl-, !,l-Dimethyl-2-phenyläv.hyl- oder l,l-Dimethyl-3-phenylpropylradikal, sein.
ρ
Stellt R ein Cycloalkylradikal dar, so kann dieses z.B. ein solches mit höchstens 10 O-Atonian, z.B. das Cyclopentylradikal, sein. Stellt R ein Alken;lradikal dar, so kann dieses z.B. ein solches mit höchstens 6 C-Atomen, z.B. das Allylradikalfsein.
Stellt R ein Cycloalkylradikal dar, so kann dieses z.B. ein solches mit höchstens 10 O-Atonian, z.B. das Cyclopentylradikal, sein. Stellt R ein Alken;lradikal dar, so kann dieses z.B. ein solches mit höchstens 6 C-Atomen, z.B. das Allylradikalfsein.
Der Ring A kann zweckmäßig z.ji. der Furan- oder Pyrrolring
sein, der mit dem Benzolring s.B. den Benzofuran- bzw. Indolkern bildet.
Als Beispiele für die zusätzlichen Alkylsubstituenten, die gegebenenfalls aai Ring A vorstanden sein können, kann man ein
oder mehrere Alkylradikale mit höchstens 6 C-Atomen, wie z.B.
Methyl- oder Xthy!radikale, nrwähnen.
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BAD GKiGiNAL
Eine bevorzugte Gattung der heterocyclischen Derivate nach
der Erfindung besteht aus den Verbindungen, bei denen R ein
ρ
Wasserstoffatom darstellt, R ein Alkyl- oder Hydroxyalkylradikal mit höchstens IO ö-Atomen und mit einer Verzweigung an dem mit dem Stickstoffatom verbundenen Kohlenstoffatom oder ein Cycloalkylradikal mit höchstens 5 O-Atomen darstellt und A zusammen mit dem Benzolring einen Benzofuran- oder Indolkern bildet, der gegebenenfalls einen Methylsubstiuenten am Ring A trägt, und aus den pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzen solcher Verbindungen.
Wasserstoffatom darstellt, R ein Alkyl- oder Hydroxyalkylradikal mit höchstens IO ö-Atomen und mit einer Verzweigung an dem mit dem Stickstoffatom verbundenen Kohlenstoffatom oder ein Cycloalkylradikal mit höchstens 5 O-Atomen darstellt und A zusammen mit dem Benzolring einen Benzofuran- oder Indolkern bildet, der gegebenenfalls einen Methylsubstiuenten am Ring A trägt, und aus den pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzen solcher Verbindungen.
Als bestimmte Beispiele für die heterocyclischen Derivate nach der Erfindung kann man folgende erwähnen: l-(Benzofuran-4-yloxy)-3-isopropylarainopropan-2-ol,
l-(Benzofuran-4-yloxy)-3-tert.-butylaminopropan-2-ol, 1-sek.-Butylamino-3-(2-methylbenzofuran-4-yloxy)propan-2-ol,
1-tert.-Butylamino-3-(2-methylbenzofuran-4-yloxy)propan-2-ol,
l-Allylamino-3-(2-methylbenzofuran-4-yloxy)propan-2-ol,
l-Diäthylainino-3~ (2-methylbenzofuran-4-yloxy)propan-2-ol, 1-Oyclopentylamino-3-(2-methylbenzofuran-4-yloxy)propan-2ol,
1-(l-iiethyl-3-phenylpropylamino)-3-(2-methylbenzofuran-4-yloxy)propan-2-ol,
1-(1,1-Dimethyl-2-phenyläthylamino)-3-(2-methylbenz ofuran-4-yloxy)propan-2-ol,
l-(l-iiethyloctylamino)-3-(2-methylbenzofuran-4-yloxy)propan-2-ol,
l-Isopropylamino-3-(2-methylbenzofuran-4-yloxy)propan-2-ol,
l-Isopropylamino-3-(2-niethylbenzofuran-6-yloxy)propan-2-ol,
l~Isopropylamino-3-(2-raethylbenzofuran-5-yloxy)propan-2-ol,
l-Isopropylamino-3-(benzofuran-7-yloxy)propan-2-ol,
2-tert.-Butylaminomethyl-l-(2-methylbenzofuran-4-yloxy)äthylacetat,
l-Isopropylaraino-3-(l-methylindol-4-yloxy)propan-2-ol,
l-Allylaraino-3-(1-methylindol-4-yloxy)
propan-2-ol, l-Cyclor>entylainino-3~ (1-methylindol-4-yloxy)propan-2-ol,
l-(2-Hydroxy-l,l~dimethyläthylamino)-3-(l-methylindol"4-yloxy)propan-2-ol
und !-(Ι,Ι-üimethyl-3-phenylpropylaoiino)-3-(l-methylindol"4-yloxy)
propan-2-ol und deren SäureadditlonssalKe. Die bevorzugten
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BAD ORIGINAL
15939Ό1 - 5 -
Verbindungen hiervon sind l-(Benzofuran-4-yloxy)-3-tert.-butylaminopropan-2-ol, l-Isopropylamino-3-( 2-methylbenzofuran-4-yloxy)propan~2-ol, l-tert.-Butylamino-5-(2-methylbenzofuran-4-yloxy)propan-2-ol, l-Ieopropylsaino-5-(bensofuran-7-yloxy)propan-2-ol und l-Isopropylamino-3-(l-iaethylindol-4-yloxy)propan-2-ol, sowie die Säureadditionaealze davon.
Als geeignete Ester der heterocyclischen Derivate nach der Erfindung kann man z.B. die von Säuren der Formel: R .COOH
stammenden Esterund deren Säureadditionesalze erwähnen, wobei R^ ein Alkyl-, Alkenyl- oder Arylradikal, z.Bo ein Alkyl-
oder Alkenylradikal mit höchstens 20 0-Atomen oder ein Arylradikal mit höchstens 10 C-Atomen, z.B. das Methyl- oder
Phenylradikal, darstellt.
Als geeignete Säureadditionesalze der heterocyclischen Derivate nach der Erfindung kann man z.B. von anorganischen Säuren stammende Salze, wie z.B. Hydrochloride, Hydrobromide,
Phosphate oder Sulfate, oder von organischen Säuren stammende Salze, wie z.B. Oxalate, Lactate, Tartrate, Acetate,
Salicylate oder Citrate, erwähnen.
Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der heterocyclischen Derivate nach der
Erfindung vorgeschlagen, das darin besteht, daß eine Verbindung der Formelt
0.CH2.Y
wobei A die o.a. Bedeutung hat und ϊ eine Gruppe der Formel:
-CHOH. (M2X oder -CH - CHg
darstellt und JC ein Halogenatom ist, mit einem Amin der
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FormelJ NHRTl zur-Reaktion gebracht wird, wobei R und R
die o.a. Bedeutungen haben.
X kann zweckmäßig z.B. ein Chlor- oder Uromatom sein. Die
Reaktion kann gegebenenfalls in einem Verdünnunge- oder Lösungsmittel, wie z.B. 'Äthanol, durchgeführt und zweckmäßig
durch Wärmezufuhr beschleunigt oder zum Abschluß gebracht werden. Als Ausgangsstoff für die Reaktion kann auch eine Mi-BChung eines Halogenhydrine und des entsprechenden Bpoxyde
verwendet werden.
Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der heterocyclischen Derivate nach der Erfindung vorgeschlagen, das darin besteht, daß ein hydroxyheterocyclisches Derivat der Formel:
OH
wobei A die o.a. Bedeutung hat, mit einem Epoxyd der Formel:
CH2 - CH.CH2-NR1R2
oder mit einem Halogenhydrin der Formel:
1 2
zur Reaktion gebracht wird, wobei X, R und R die o.a.
Vermutlich wird das Halogenhydrin u.U. in das entsprechende Spoxyd vor der Reaktion mit dem hydroxyheterocyclischen Derivat umgewandelt. Das Epoxyd kann also im Reaktionsgemisch erzeugt werden, und zwar aus dem entsprechenden Halogenhydrin
und bekannte Art und Weise.
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Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung derjenigen heterocyclischen Derivate
nach der Erfindung, bei denen R ein Alkyl-, Hydroxyalkyl-,
Cycloalkyl- oder Aralky!radikal mit Ausnahme von' einem
Benzyl- oder substituierten Benzylradikaldarstellt, vorgeschlagen, das darin besteht, daß eine Verbindung der Formel:
wobei A die o.a. Bedeutung hat, R die eben angegebene Bedeutung hat und R ein hydrogenolysierbaree Radikal darstellt,
oder ein Salz einer solchen Verbindung, einer Hydrogenolyse unterworfen wird.
R4 kann zweckmäßig z.B. das Benzyl- oder Benzyloxycarbonylradikal sein. Die Hydrogenolyse kann z.B. durch Anwendung von
Wasserstoff und einem Hydrierungskatalysator, z.B. einem Palladium-aüf-Holzkohle-Katalysator, in einem inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittel, wie z.B. Xthanol, durchgeführt
werden.
zur Herstellung derjenigen heterocyclischen Derivate nach
1 2
der Erfindung, bei denen R ein Waeserstoffatom ist und R
ein Radikal der Formell -CHRnR darstellt, wobei R^ ein Wasser st off atom oder ein Alkylradikal und R ein Alkyl-, Hydroxylalkyl-, Alkenyl-, Aryl- oder Aralkylradikal darstellt,
oder wobei R und R zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom ein Cycloalkylradikal bilden, vorgeschlagen, das
darin besteht, daß eine Aminoverbindung der Formel:
2.CHOH.CH2NH2
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wobei A die o.a. Bedeutung hat, mit einer Carbonylverbindung
der formel: R .GO.R , wobei R^ und R die o.a. Bedeutungen
haben, unter Reduzierbedingungen zur Reaktion gebracht wird.
Die Reduzierbedingungen werden zweckmäßig mittels Wasserstoff
und eines Hydrierungskatalysators, z.B. Platin, in einem inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol,
und/oder, bei einer als Ausgangsstoff angewandten Carbonylverbindung,
bei welcher R^ ein Alkylradikal darstellt, in einem Oberschuß der als Ausgangsstoff angewandten Carbonylverbindung
geschaffen. Die Reduzierbedingungen können auch durch Anwesenheit von einem Alkalimetallborhydrid, Z0B.
Natriumborhydrid, in einem inerten Verdilnnungs- oder Lösungsmittel,
z.B. wässrigem Methanol, und/oder in einem Überschuß der als Ausgangsstoff angewandten Carbonylverbindung herbeigeführt
werden. Wenn R ein Alkenylradikal darstellt und während dieser Reaktion nicht zum entsprechenden Alkylradikal
reduziert werden soll, so müssen ja entsprechende Reduzier
bedingungen, z.B. die durch Anwendung von Natriumborhydrid geschaffen, verwendet werden. 'Ab können auch die als
Ausgangsstoffe angewandten Aminoderivate im Reaktionsgeraisch
erzeugt werden, z.B. durch Reduktion des entsprechenden a-Diazoketons, a-Azidoketons oder -alkohols» a-Hydroxyiminoketone,
a-Nitroketons oder -alkohols, Cyanhydrine oder Acylcyanide.
Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung derjenigen heterocyclischen Derivate nach der
Erfindung, bei denen R ein Wasserstoffatom ist, vorgeschlagen,
das darin besteht, daß eine Aminoverbindung der Formel:
.CHOH.CH2.
wobei A die o.a. Bedeutung hat, mit einer Verbindung der
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formel: RX, wobei R und X die o.a. Bedeutungen haben, zur
Reaktion gebracht wird.
Die Reaktion kann zweckmäßig in Gegenwart von einer fiaee, z.
B, einer anorganischen Base, wie z.B. Natriumcarbonat, und ■
auch in Gegenwart von einem Verdünnunga- oder Lösungsmittel,
wie z.B. Äthanol, durchgeführt werden. Die Reaktion kann zweckmäßig bei einer zwieohen 100 und 2000O liegenden Temperatur, a.Bo 1300O, erfolgen.
Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der Ester nach der Erfindung vorgeschlagen,
das darin besteht, daß ein Säureadditionssalz eines hetero« cyclischen Derivats der Formell
0.OH2.CHOH.OH2.HR1R2
1 2
wobei A, R und R die o.a. Bedeutungen haben, mit einem
wobei A, R und R die o.a. Bedeutungen haben, mit einem
haben, zur Reaktion gebracht wird.
Wie eingangs erwähnt, sind die heterocyclischen Derivate nach
der vorliegenden Erfindung für die Behandlung oder Prophylaxe von erhöhtem Blutdruck, Phäoohromooytoma und Herzkrankheiten geeignet.
einem weiteren Merkmal der Erfindung werden ale pharmazeutische Massen geschaffen, die als Wirkatoff mindesten«
eins der heterocyclischen Derivate nach der Erfindung oder ein Ester oder ein Säureadditionesalz davon in Mischung mit
einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Träger
enthalten.
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Die pharmazeutischen Hassen können in an sich bekannter Weise
unter Anwendung von bekannten Arzneimittelträgern geschaffen werden. Solche Massen können zweckmäßig z.ß. in Form von
Tabletten, Kapseln, wässrigen oder nichtwässrigen Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbaren wässrigen oder
nichtwässrigen Lösungen oder Suspensionen, und diepergierbar en Pulvern sein.
Die Erfindung ist nachstehend an Hand von AusfÜhrungsbeispielen rein beispielsweise näher erläutert, wobei alle Mengenangaben auf das Gewicht bezogen sind.
werden 0,7 Seile 4-Hydroxybenzofuran, 4 Teile Bpichlorhydrin und 0,01 Teil Piperidin 6 Stunden auf 1000O erwärmt.
Das überschüssige Epichlorhydrin wird abgedampft, und der
ölige R lick stand wird zwischen 40 Teilen Kthylaeetat und 20
Teilen'2n-NatriumhydroxydlÖsung verteilt. Die Phasen werden
voneinander getrennt, und die organische Phase wird verdampft, wobei sich 1 Teil rohen Chlorhydrins ergibt, das dann mit
20 Teilen Methanol und 10 Teilen Isopropylarain 12 Stunden in
einem verschlossenen Gefäß auf HO0C erhitzt wird. Das entstehende Gemisch wird zwischen 40 Teilen Sthylacetat und
20 Teilen 2n-Natriumhydroxydlösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und verdampft. Der Rückstand wird aus
Petroläther (sdp. 60 - 800G) umkristallisiert. Somit erhält
man l-(Benzofuran-4-yloxy)-3-isopropylaminopropan-2-ol,
Smp. 83 - 840C.
Das Verfahren gemäß Beispiel 1 wird wiederholt, mit dem Unterschied, daß statt 10 Teile Isopropylamin 10 Teile tert.-Butylamin verwendet werden. Somit erhält man l-(Benzofuran-4-ylo3cy)-3-tert.-butylaminopropan-2ol, Smp. 103 - 104f5°C.
η93
Beiapiel 3
Ea werden 0,7 Teile einer Mischung aus l-Chlor-3-(2-methylbenzofuran-4-yloxy)propan-2-ol und dem entsprechenden Epoxyd
zusammen mit einer Mischung aus 5 Teilen sek.-Butylamin und
12 Teilen Methanol 12 Stunden in einem verschlossenen Rohr auf HO0G erwärmt.
Die Lösung wird verdampft, und der Verdampfungsr tick stand wird
zwisohen 50 Teilen Äthylacetat und 25 Teilen Wasser verteilt.
Die organische Schicht wird getrocknet und verdampft, worauf der Rückstand an Hagnesiumsilicat chromatographiert wird, wobei mit einer 5 - 20/t-igen Lösung von Methanol in Chloroform
eluiert wird. Das Produkt nach der Chromatographie wird 3mal aus Hexan umkristallisiert. Somit erhält man l-eek.-Butylamino-3-(2-methylbenzofuran-4-yloxy)propan-2-ol, Sup. 74,5
- 76,50C
Die als Ausgangsstoff verwendete Mischung aus 1-Chlor-3-(2-methylbenzofuran-4-yloxy)propan-2-ol und dem entsprechenden Bpoxyd wird wie folßt hergestellt:
Bine Mischung aus 7 Teilen 2-Uethal-4-hydroxybenzofuran,
40 Teilen Epichlorhydrin und 0,017 Teilen Piperidin wird 20 stunden auf 1000C erwärmt. Das Überschüssige Epichlorhydrin wird abgedampft, wobei sich als öliger Rückstand eine
Mischung aus l-Chlor~3-(2-methylbenzofuran-4yloxy)propan-2-ol und dem entsprechenden Bpoxyd ergibt, die auf in einer
20/t-igen Xthylacetat-Benzollösung entwickelten Dünnschicht
(Silikagel)chromatogrammen zwei Zonen bei R ^v 0,6 bzw. 0,8
zeigen.
Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Methyl-4-hydroxybenzofuran wird wie folgt hergestellt:
Es werden 19,1 Teile 4-0xo-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzofuran in 500 Teilen Cumol aufgelöst, worauf 3t2 Teile 5>^-igen
Palladiuiaa-auf-Holzkohle und 0,8 Teile 30^-igen Palladiuma-
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auf-Holzkohle hinzugegeben werden· Das Ganze wird 24 Stunden
gerührt und unter Rückfluß in einer Stickstoffatmosphäre erhitzt· Die entstehende Mischung wird gefiltert, worauf das
Filtrat 3mal mit je 150 Teilen 2n-Kaliumhydroxydlöeung extrahiert wird. Die wäßrigen Extrakte werden dann zusammengebracht
und mit -konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 eingestellt. Die saure Lösung wird 3mal mit je 150 Teilen Äther
extrahiert, worauf die zusammengebrachten Extrakte mit Wasser gewaschen und anschließend getrocknet und eingedampft werden.
Somit erhält man 2-Methyl-4-hydroxybenzofuran als Öl.
Das Verfahren gemäß Beispiel 3 wird wiederholt, mit dem Unterschied, daß statt sek.-Butylamin tert.-Butylamin verwendet
wird. Das rohe Produkt wird aus dem Hagneeiumsilicat mit
Chloroform eluiert und 3mal aus η-Hexan umkristaiiieiert. Somit erhält man l-tert.-Butylamino-3-(2-methylbenzofuran-4-yioxy)propan-2-ol, Smp. 107,5 bis 108,50O.
Das Verfahren gemäß Beispiel 3 wird wiederholt, mit dem Untersohied, daß statt sek.-Butylamin Allylamin verwendet wird.
Das Produkt nach der Chromatographie wird Imal aus Hexan umkristallisiert. Somit erhält man l-Allylamino-3-(2-methylbenzofuran-4-yloxy;)propan-2-ol, Smp. 75 - 77t5°C.
Das Verfahren gemäß Beispiel 3 wird wiederholt, mit dem Unterschied, daß statt eek.-Butylamin Diäthylamin verwendet wird.
Di« rohe Base nach der Chromatographie wird in das entsprechende Oxalat umgesetzt, das dann 3mal aus einem Methanol/
Xthylacetat-Gemisch umkristall!siert wird. Somit erhält man
l-Diäthylamino-3-(2-Methylbenzofuran-4-yloxy)-propan-2-oloxalat, Smp. 124,5 bis 1270C.
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Das Verfahren gemäß Beispiel 3 wird wiederholt, iait dem Unterschied, daß statt sek.-Butylaniln Oyclopentylamin verwendet
wird. Das rohe Produkt wird nicht chromatographiert, sondern,
wird 3aal aus Hexan umkristallisiert. Somit erhält man
l-Cyclopentylaraino-3-(2-methylbenzofuran-4-yloxy)propan»2-ol,
i5:ap. 110 - 1130C.
Beispiel
β
Das Verfahren gemäß Beispiel 3 wird wiederholt, mit dem Unterschied, daß statt sek.-Butylauiin 0,66 l'eile l-Methyl-3-phenylpropylamin verwendet werden. In diesem Fall wird das
rohe Produkt durch DünnschichtChromatographie gereinigt.
Somit erhält man l-(l-iIethyl-3-phenylpropylamino)-3-(2-iüethylbenzofuran-4-yloxy)propan-2-ol als ein 01, das auf in
einem Äthylacetat/Sthanol/^iäthylajiin (100i20«3)~t*e:aieeh
entwickelten Dünnschicht(Silikagel)ohromatograminen eine einzige Zone bei Rp-^0,4 zeigt·* ■
Beispiel 9 . ' ;
Das Verfahren gemäß Beispiel 3 wird wiederholt, mit dem Un>- ,
terschied, daß statt eek.-Butylarsin 0,43 Teile I11-Diaethy 1-2-phenyläthylamin verwendet werden. Das rohe Produkt wird
Llagnesiumsilioat chromatographiert und mit Chloroform
Die gereinigte Base wird dann in daie Oxalat umgewandelt, da·'^ _ =
2mal aus einem Äthylaoetat/Xthanol-ßeiaieoh umkrietallieiert
wird. Somit erhält man l-( 1,1-Dimethyl-2-phenyläihylamino)^3-*
(2-methylbenzofuran-4-yloxy)propan-2-ol-hydrogenoxaiat-hall>-.
hydrat, Smp. 203,5 bis 204,50O. , · ί
Das Verfahren gemäß Beispiel 5 wird wiederholt, alt de« Unterschied, daß statt sek.-tiutylaain O,Ö3 Stile 1-tfethyl-
octylamin verwendet wird. Da· rohe Produkt wird an iiagneeiu!»*
008844/1191
ψ-iffi'
silicat ehromatographiert und mit einer 10 bia 2O>£ Lösung
von Methanol in Chloroform eluiert. Das Produkt wird dann
durch DünnschichtChromatographie weiter gereinigt. Somit erhält man l-(j£ethyloctylaraino)-3-(2-methylbenaofuran-4-:yloacy)
propan-2-ol als ein 01, das auf in einem Äthylacetat/Xthanoll'r iäthylaminC 100:20:3) -Gemisch entwickelten Dünnschichtohrolaatogrammen eine einzige Zone bei R„-0,6 zeigt.
Das Verfahren nach Beispiel 3 wird wiederholt, mit dem Unterschied, daß statt sek.-Butylauiin Isopropylamin verwendet
wird und daß das Produkt in das Hydrochlorid umgewandelt wird, öomit erhält man l~Isopropyla>nino-3-(2-raethylbeneofuran-4-yloxy)propan-2-ol-hydrοChlorid, Smp. 156 - 1580O.
Ü8 werden I,d5 '.Ceile einer Mischung aus l~Chlor-3-(benaofuran-6-yloxy)propan-2-ol und dem entsprechenden Epoxyd in
25 Teilen Methanol gelöst, worauf 15 Veile Iaopropylamin hinzugegeben werden. Die entstehende Lösung wird 12 Stunden auf
HO0C in einem verschlossenen Rohr erhitzt. Das Lösemittel
und das überschüssige Isopropylamin werden abgedampft, worauf der Verdaapfungarüoketand zwisohen 50 Teilen Xthylacetat
und 20 Seilen Wasser verteilt wird. Die organische Schicht
wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft, und das entstehende rohe Produkt wird durch pbro*ato«raphie an Magneaiuasllioat und 5malige Umkristalliaierung aus η-Hexan gereinigt· Somit erhält man l-Isopropylamino->-(ben«ofuran~6-yloxy)propan-2-ol, Smp. 86,5 - öö°C.
Di· als Ausgangsstoff verwendete Mischung aus l-öhlor-3-(b«nzofuran-6-yloxy)propan-2-ol und dem entsprechenden äpoxyd
kann durch wiederholung des Verfahrene gemäß Beispiel 3 zur Herstellung der «fischung von isomeren Verbindungen erzeugt
009844/1983 " bad omqinal
werden, mit dem Unterschied» daß statt 2-iiethyl-4-hydroxybenzofuran
6-Hydroxybenzofuran verwendet wird.
iis werden 0,91 Teile einer Mischung aus l-Chlor-5-(2-methylbenzofuran-5-'yloxT)propan-2-ol und dem entsprechenden jSpoxyd
zuaa;aaien mit 7 Teilen Isopropylamin in 10 Ϊ eilen Methanol
12 Stunden in einem Terschloesenen Rohr auf HO0C erhitzt.
Das Lösemittel und das überschüssige Isopropylamin werden
abgedampft, und das rohe Öl wird durch DtfnnschiohtChromatographie gereinigt. Dae Produkt wird aus η-Hexan umkrietallieiert. Somit erhält man l-Isopropylamino-3-(2-iiethylbenzofuran-5-yloxy)propan-2-ol als leichtende Kuben, Smp. 1Od bis
109,50C.
Die als Ausgangsstoff verwendete Mischung aus dem Chlorhydrin und Epoxyd wird durch Wiederholung des Verfahrene gemäß Beispiel 3 erzeugt, mit dem Unterschied, daß statt 2-Methyl-4-hydroxybenzofuran 2-Methyl-5-hydroxybenzofuran verwendet
wird.
■Beispiel 14
Das Verfahren gemäß Beispiel 12 wird wiederholt, mit nein Unterschied, daß statt 6-Uydroxybensofuran 7-Hydroxybeneofuran
verwendet wird. Das rohe Produkt wird durch DtlnneohichtChromatographie und 3malige Umkristallisierung aus n-Heacan gereinigt. Somit erhält .nan l-l8opropylamino-3-(benaofuran-7-yloxy)propan-2-ol, Sap. 80 - 81,5 0Co
Jäine Lösung aus 0,47 Teilen 2~Methyl-4-hydroxybenzofuran,
0,6 Teilen l-Ieopropylainino^-chlorpropan-^-ol-hydrochlorid
und 0,38 Teilen Natriumhydroxyd in 10 Teilen Xthanol wird 10 Stunden in einem verschlossenen Rohr auf 1000C erhitzt.
bad original 0098AA/1983
Das Lösemittel wird abgedampft, und der Kuckst arid wird zwischen
35 Teilen Xthylacetat und 25 Teilen Wasser verteilt.
Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und mit 20 Teilen Athylacetat
weiter extrahiert, worauf die organischen Phasen zusammengebracht und 2mal mit je 25 Seilen 2n-Salzsäure extrahiert werden. Die zusammengebrachten wäßrigen Phasen werden
alkalisiert und 2aal mit je 25 Teilen Athylacetat extrahiert.
Die zusammengebrachten Extrakte werden getrocknet und eingedampft, worauf der Rückstand in ein Hydrochlorid umgewandelt
wird, das dann 3mal aus n-Butylacetat umkristallisiert wird»
Somit erhält man l-Isopropylaaino-3-(2-Hethylbenzofuran~4-yloxy)propan-2-ol-hydrochlorid,
Srap. 158 - 1620C (nach Beiaischung
mit einer gemäß Beispiel 11 erzeugten Probe nicht erniedrigt).
Eine iiiechung aus 3 Teilen l,2-Epoxy-3~(2-methyrbenzofuran-4-yloxy)propan,
7 Teilen tert.-Butylamin und 12 Teilen Methanol wird 12 Stunden in einem verschlossenem Rohr auf
HO0C erhitzt. Das Lösemittel wird abgedampft, und der Rückstand
wird zwischen 50 Teilen Xthylacetat und 25 Teilen Wasser
verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft, worauf der Rückstand an liagnesiumsilicat chromato»
graphiert und mit Chloroform eluiert wird. Das Produkt wird 3mal aus η-Hexan umkristallisiert. Somit erhält man 1-tert.-Butylaiaino-3-(
2-methylbeniiofuran-4-yloxy)propan-2-ol, Smp»
107 - 1090C.
Das als Ausgangsstoff verwendete l,2-Hpoxy-3-(2-methylbenzofuran-4-yloxy)propan
wird wie fol^t hergestellt: Es werden 4,4 Teile Epichlorhydrin während 15 Hinuten tropfenweise
su einer ständig gerührten gekühlten Lösung aus 7 Teilen 2-ilethyl-4-hydroxybenzofuran und 1,9 Teilen Natriurahydroxyd
in 50 Teilen Wasser zugegeben. Die Mischung wird 20 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann 3raal mit
0098*4/1983
je 100 Seilen Xthylaeetat extrahiert. Die Extrakte werden
getrocknet und eingedampft. Somit erhält man l,2-Epoxy-3-(2~methylbenzofuran-4-yloxy)propan als 01.
3-(2-methylbenzofuran-4-yloxy)propan-2-ol in 100 Teilen
Ethanol wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und dann bei Umgebungstemperatur und Atmosphärendruck in Gegenwart von 1 Teil 5A*igen Palladiuaaa-auf-Holzkohle hydriert.
Die theoretisch berechnete Menge Wasserstoff wird während etwa 3,5 Stunden absorbiert. Die Lösung wird gefiltert, mit
Kaliumhydroxyd alkalisiert und eingedampft« Der Rückstand wird zwischen 100 Teilen Xthylaeetat und 100 Teilen '.fasser
verteilt. Die wäßrige Schicht wird mit 100 Teilen Xthylaeetat weiter extrahiert, worauf die organischen Schichten zusammengebracht, getrocknet und eingedampft werden. Die als Rückstand anfallende rohe Base wird durch Dünnschichtohromatographie gereinigt. Die gereinigte Base wird in das Hydrochlorid umgewandelt und 3iaal aus Butylacetat urakristallisiert.
Somit erhält man l-Isopropylamino-3-(2-methylbenzöfuran-4-yloxy)propan-2-ol-hydrochlorid, Smp. 159 - 1620C.
Das als Ausgangsstoff verwendete !-(N-Benzyl-N-isopropyla'/iino)-3-(2-methylbenzofuran-4-yloxy) propan-2-ol wird wie
folgt erzeugt:
iäine Lösung von 2,1 Teilen einer j lischung aus 1-Chlor-3-(2-methylbenzofuran-4-ylQxy)propaü-2-ol und dem entsprechenden Epoxyd in 25 Teilen Methanol -wird zusammen mit 2,6 Teilen
N-Benzyl-N-isopropylamin 12 Stunden in einem verschlossenen
Rohr auf HO0C erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgedampft,
und der Rückstand wird alt Xthylaeetat verrührt und anschließend gefiltert. Das tfiltrat wird mit Wasser gewaschen,
getrocknet und eingedampft. Somit erhält man l-(tf-Bensyl-N-
009844/1883
BAD C
isopropylaraino)-3-(2-raethylbenzofuran-4~yloxy)propan-2-ol
als Öl, das auf in einem Xthanol/Xthylaoetat/Triäthylamin
(20: HX): 3)-Cr em lach entwickelten Dünn schicht (Silikagel) ohr oaatogrenmen eine Zone bei K^O,9 zeigt.
Kine iiischting aus 0,25 Teilen 1- Amino~3-(2-aethylbenzofuran-4-yloxy)propan-2-ol,
0,15 Teilen Isopropylbromid, 0,15 Teilen
wasserfreien Natriumcarbonats und 10 Teilen Äthanol wird
20 Stunden in einem verschlossenen Rohr auf 1300C erhitzt.
Die Mischung wird gefiltert, worauf das Ültrat eingedampft wird. Der Rückstand wird mit Xthylaoetat verrührt, und diese
Mischung wird gefiltert. Das J?iltrat wird eingedampft, und
das rohe Produkt wird durch Diinnschiohtchroiaatographie gereinigt·
Schalt erhält man l-Isopropylaiiino-3-(2-methylbenzofuran-4-yloxy)propan-2-ol
als Öl, dessen Hydrochlorid einen Schmelzpunkt von 153 - 1620O aufweist.
Das als Ausgangsstoff verwendete l-Aniino-3-(2-aethylbenzofuran-4-yloxy)propan-2-ol
wird wie folgt hergestellt: Kine Lösung aus 0,5 Teilen l-Phthalimido«-3-(2-methyrbenzofuran-4-yloxy)propan-2-ol
und 0,5 Teilen Hydrazinhydrat in 12 Teilen wasserfreien Äthanols wird 4 Stunden unter Rückfluß
erwärmt. Die Mischung wird gefiltert, worauf das Piltrat eingedampft
wird. Der Ölige Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, und die Lösung wird gefiltert und 3mal mit je 50 Teilen
2n-Sal*8äure extrahiert. Die sauren Extrakte werden zusammengebracht,
alkalieiert und 3mal mit je 50 Teilen Athylaoetat
extrahiert. Die organischen Extrakte werden eingedampft. Somit erhält man 1-Amino-3-(2-aethy!benzofurane-yloxy)propan-2-ol
als Öl.
Das l-Phthali»ido-3-(2-methylbenzofuran-4-yloxy)propan-2-ol
wird wie folgt erzeugt:
009144/1983 bad
Be werden 4 Teile lt2-Bpoxy-3-(2-iaethylbenzofuran-4-yloxy)-propan zusammen mit 2,8β Teilen Phthalitaid 6 Stunden auf
IdO0C erhitzt« Das Produkt wird abgekühlt und aus Benzol
umkristallisiert. Somit erhält man rohes l-Phthaliaido-3-(2-raethylbenzofuran-4-yloxy)propan-2-ol, S-Qp* 200 bis224°C,
mit einem für die obigen Darstellung ausreichenden Reinheitsgrad.
Sine Lösung von OfO95 !'eilen l-Amino-3-(2-methylbenzofuran-4-yloxy)propan-2-ol in 5 Teilen Aceton wird bei Umgebungstemperatur und Atmosphärendruck in Gegenwart von 0,050 Teilen 5/^-igen Palladiums-auf-Holzkohle hydriert.
Nach 40 Minuten wird die llischung gefiltert, worauf das
j?iltrat eingedampft wird. Der Rückstand wird durch Dünnschicht Chromatographie gereinigt, und die als Ol entstehende
freie Base wird in das Hydmchlorid umgewandelt, das aus
Butylacetat umkristallisiert wird. Somit erhält man 1-Isopropylamino-3-(2-methylbenzofuran-4-yloxy)propan-2-ol-hydrochlorid, Snip. 159 - 1630C.
Eine Mischung aus 0,5 Teilen l-tert.-Butylomino-3-(2-methylbenzofuran-4-yloxy)propan-2-ol-hydrochlorid und 5 Teilen
Aoetylohlorid wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Säurechlorid wird abgedampft, und der Rückstand
wird mit η-Hexan verrührt, bis sich ein Feststoff bildet. Dieser Feststoff wird 5aal aus einen Xthylacetat/Hexan-Gemisch uakristallisiert. Somit erhält man 2-tert.-Butylaminomethy1-1-(2-methylbenzofuran-4-yloxy)äthylacetathydrochlorid,
* 15ö - 1600C.
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üiine Lösung von 0,87 Teilen einer Mischung aus 1-Chlor-3-(l-methylindol-4-yloxy)propan-2-ol und dem entsprechenden
Kpoxyd, und 4,86 Teilen Ieopropylamin in 12 Teilen Ifethanol
wird 12 Stunden in einem verschlossenen Rohr auf HO0O erhitet. Das Lösungsmittel und das überschüssige Ieopropylamin
werden abgedampft, worauf der Rückstand «wischen 50 Teilen Äthylacetat und 20 Teilen Wasser verteilt wird. Die organische Schicht wird getrocknet und eingedampft. Das verbleibende rohre Produkt wird durch eine vorbereitende Dünnschiohtchromatographie mit anschließender Umkristallisierung aus
n-Hexari gereinigt. Somit erhält man 1-Isopropylaunino-3-(1-methylindol-4-yloxy)propan-2-ol, Snp. 81,5 - 82,50C.
Die als Ausgangsstoff verwendete Mischung aus l-Chlor-3-(l-methylindol-4-yloxy)propan-2-ol und dem entsprechenden
Epoxyd wird als ein Öl durch Wiederholung des Verfahrens gemäß Beispiel 3 but Herstellung von l-Chlor-3-(2-methylbenzofuran-4-yloxy)propan-2-ol und dem entsprechenden Epoxyd er-Beugt, mit dem Unterschied, daß statt 2-i4ethyl-4-hydroxybensofuran l-iiethyl-4-hydroxyindol verwendet wird.
Das l-Methyl-4-hydroxyindol wird wie folgt hergestellt:
Kine Mischung aus 0,92 Teilen 4-Keto-l-methy 1-4,5*6,7-tetrahydroindol und 0,16 Teilen 5Λ-1*ζβη Palladiums-auf-Holzkohle
in 25 Teilen Kumoi wird 36 Stunden ger'JUrrt und unter Rickfluß in einer Stickstoffatomostfhäre erhitet. Die Mischung
wird dann abgekühlt und gefiltert, und das Plltrat wird 3mal
mit je 10 Teilen 2n-Kaliumhydroxydlöeung extrahiert. Die
xusaruienge bracht en wässrigen Schichten werden mit 10 Teilen
Xther extrahiert, gefiltert, abgekühlt und auf einen pH-Wert von 1 bis 2 gebracht. Die entstehende saure Mischung wird
lmal mit 30 Teilen Äther und 2mal mit 20 Teilen Äther extrahiert. Die Extrakte werden sussmmengebracht, mit Wasser ge-
009844/1983
waschen, getrocknet und eingedampft. Der Hitokatand wird aus
eine» n-Hexan/Xthylacetat-Ueaisch uakrlstalliaiert. Somit
erhält man l-i.lethyl-4-hydroxyindol, Sap. 87 - 910O.
Das Verfahren gemäß Beispiel 21 wird wiederholt, alt dem Unterschied, daß statt 4,ö6 Teile Isopropylamin 6,6 Seile
Allylamin, 8,7 !'eile Oyclopentylaain, 0,35 Seile 2-Aaino-2-methylpropanol oder 0,94 Seile l,l-Diaethyl-3-phenylpropylamin verwendet werden. Somit erhält aan l-Allyla«ino-3-(lmethylindol-4-yloxy)propan-2-ol, 3»p. 74 - 750O, l-öyolopentylaniino~3-(l**methylindol-4«'yloxy)propan-2-ol, Snp. 82
bis 840O, l-(2-Hydroxy-ltl-diBiethyläthylamino)-3-Cl-raethylindol-4-yloxy)propan-2-ol, Smp. 12ö - 1300O b«w. 1-(1,1-Dimethyl-3-phenylprο pylamino)-3-(l-methylindol-4-yloxy)pro pan-2-ol, Smp. 79 - 800C.
009844/1983
Claims (1)
- Patent anspriiohe1.) Heterocyclische Derivate in jtara von Alkoholen der formellO. CH2. CMOH. CH2 .HR1R2und deren astern und den Säureadditionsealzen der Seter und Alkohole, wobei R ein f asser stoffatom oder ein Alkylradikal und R2 ein Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl- oder Aralkylradikal darstellt, und wobei der Ring A ein 5-gliedriger he ter oar omatt scher Ring ist, der ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom als Heteroatom enthält und gegebenenfalls einen oder mehrere zusätzliche Alkyleubetituenten enthält.2.) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß H2 ein Alkyl- oder Uydroxyalkylradikal alt höchstens 10 0-Atomen darstellt, das an den alt dem Stickstoffatom verbundenen Kohlenstoffatom verzweigt ist.3·) Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R2 das Isopropyl-, sek.-Butyl-, tert.^Butyl-, 1-Methyloctyl- oder 2-Hydroxy-1,1-diaethyläthy!radikal darstellt.4.) Verbindungen nach Anspruch X9 dadurch gekennzeichnet, daß R ein Aralkylradikal mit. höchstens 15 O-Atomen darstellt, das an dem mit den Stickstoffatom verbundenen Kohlenstoffatom verzweigt ist.5·) Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R das l-jiethyl-Vphenylpropyl-, l,l-Dim#thyl-2-phenyläthyl- oder 1,!-Dimethyl-3 -phenylpropy!radikal darstellt.009844/19136.) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß H das Cyclopentyl- oder Allylradikal darstellt.7·) Verbindungen nach einen der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Ring A ein Jtaran- oder Pyrrolring ist, der zusammen mit dem tfenzolring einen Benzofuran- bew. Indolkern bildet.β.) Verbindungen nach Anspruch 7# dadurch gekennzeichnet, daß der Ring A ein oder mehrere Alkylradikale Bit höchstens 6 O-Atomen, wie z.B. !{ethyl- oder Xthylradikale, trägt.9·) Heterocyclische Derivate in Form τοπ Alkoholen der in Anspruch 1 angegebenen Formel sowie den pharmazeutisch zulässigen Säureadditionesalzen davon, dadurch gekennzeichnet,1 2daß in der Formel R ein Waseerstoffatom und R ein Alkyl- oder Hydroxyalkylradikal ait höchstens IO O-Atoaen, das an dem mit dem Stickstoffatom verbundenen Kohlenstoffatom verzweigt ist, oder ein Cycloalkylradikal mit höchstens 5 0-Atoraen darstellt, und daß der King A zusammen »it dem üenzolring einen jjenzofuran- oder Indolkern bildet, der gegebenenfalls einen Methylsubstituenten an Ring A tragen kann.10.) Die Verbindung; l-(i3enBOfuran-4-yloxy)5-tert.-butylaminopropan-2-ol und die Säureadditionesalze davon.11.) Die Verbindungen! l-IsopropylsiQino-3-(2-aethylbenzofuran-4-yloxy)propan-2-olt 1-ttrt.-Butylamino-3-(2-aethylbenEofuran-4-yloxy)propan-2-ol, und l-Isopropylamino-5-(beneofuran-7-yloxy)propan-2-ol sowie deren Säureadditionesalze.12.) Die Verbindungen! l-Allylamino-5-(l-»ethylindol-4-yloxy)propan-2-ol, l-Cyclopentylaniino-3-(l-«*thylindol-4-yloxy)propan-2-ol, l-(2-Hydroxy-l,l-dimethyläthylamino)-5-00984^/1983BAD ClGiNAL(l-methylindol-4-yloxy) propan-2-ol und l-(l,l-Diraethyl-3-phenylpropylamino)-3-(l-iaethylindol-4-yloacy)prop8Ufl-2-ol •ο wie deren Säureadditionaaalze.13.) Ester nach einem dor Ansprüche 1 bis 8 und deren Saureadditionsealze, dadurch gekennzeichnet, daß ate ven Säuren der Formeli R^. CXX)H atammen, wobei R* ein Alkyl- oder Alkenylradikal mit höchstens 20 C-Atomen oder ein Arylradikal mit hbOhatens 10 C-Atomen, wie z.B. das Methyl- oder Phenylradi-14·) Säureadditionsaalze nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß aie Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate, Oxalate, Lactate, Tartrate, Acetate, Silicylate oder Citrate sind.15.) Verfahren zur Herstellung der heterocyclischen Deri vate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Ver bindung der FormelιO.CHg.Ywobei A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Y •in· Gruppe der Formel*-OHOH. OH2X oder -OH-CH2darstellt und X ein Halogenatom ist, mit einem Amin der formell JdHR1R zur Reaktion gebracht wird, wobei R1 und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.16·) Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Chlor- oder Bromatom darstellt.009844/1983- 25 -17.) Verfahren zur Herstellung der heterocyclischen Derivate nach Anspruch I1 dadurch gekennzeichnet, daß ein hydroxyheterocyclisches Derivat der Formel:wobei A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einem Epoxyd der Foraeltoder mit einem Halogenhydrin der FormellX. CH2. CJHOH. CH2. HR1R21 2zur Reaktion gebracht wird, wobei R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und X ein Halogenatom darstellt.Id.) Verfahren zur Herstellung derjenigen heterocyclischen Derivate nach Anspruch 1, bei denen R ein Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylradikal mit Ausnahme von einem Benzylradikal oder substituierten Bensylradikal darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Fora·!;O. CH2.CHüH.CH2.HR2R4wobei A die in Anspruch 1 angegeben· Bedeutung hat, R dip o.a. Bedeutung hat und K4 ein hydrogenolyeierbares Radikal' darstellt, oder ein Salz einer solchen Verbindung, einer Hydrogenolyse unterworfen wird*009844/198319·) Verfahren nach Anspruch 16. dadurch gekennzeichnet,, daß R* das Benzyl- oder Jienzyloxyoarbony!radikal darstellt.20.) Verfahren zur Herstellung derjenigen der heterocyclischen Derivate nach Anspruch 1, bei denen R ein Wasseretoff atom und R2 ein Radikal der formel* -CIiR5R darstellt, wobei R' ein Wasserstoffatora oder ein Alkylradikal und R ein Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkenyl-, Aryl- oder Aralkylradikal darstellt, oder wobei R* und R zusammen nit dem benachbarten Kohlenstoffatom ein Cycloaltcylradikal bilden, dadurch gekennzeichnet, daß eine Aminoverbindung der Formel:. OHOH. CH2. NH2wobei A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, alt einer Carbonylverbindung der Pormel» R .00.R , wobei R* und R die o.a. Bedeutungen haben, unter Reduzier bedingungen zur Reaktion gebracht wird.21.) Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduzierbedingungen durch Anwesenheit von Wasserstoff und einem Hydrierungskatalysator, oder von einem Alkallaetallborhydrid in einem inerten Verdünnung»- oder Lösungsaittel geschaffen werden.22.) Verfahren sur Herstellung derjenigen heterocyclischen Derivate nach Anspruch 1, bei denen R ein lasserstoffatom ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine Aminoverbindung der formeisO 3H2.GHOH.(3H2.NHgwobei A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mitGQ98U/1983 · nρ
einer Verbindung der Formel: R X zur Reaktion gebracht wird, wobei R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und X ein Haiogenaton darstellt.25.) Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß es in Gegenwart von einer Base durchgeführt wird.24.) Verfahren nach Anspruch 22 oder 23, dadurch gekennzeichnet, daß es bei einer zwischen 1(Kl und 20O0O liegenden Temperatur durchgeführt wird.25.) Verfahren zur Herstellung der Ester nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Säureadditionssale eines heterocyclischen Derivate der Formel:2. CSIOH. CH2. NR1R21 2wobei A, R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Acylierungeraittel zur Reaktion gebracht wird.26.) Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß als Acylierungsmittel eine Verbindung der Formel: R5.a).X oder (R5.CO)2O gewählt wird, wobei R5 die in Anspruch 13 angegebene Bedeutung hat und X ein Halogenatom darstellt.27.) Pharmazeutische Massen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eins der heterocyclischen Derivate nach Anspruch 1 in Mischung mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Träger enthalten.009844/1983- 2ö -2d.) Massen nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Tabletten, Kapseln, wäßrigen oder nichtwäßrigen Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbaren wäßrigen oder nichtwäßrigen Lösungen oder Suspensionen, oder dispergierbaren Pulvern sind.n, d;-a -γ ■-·009844/1983
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