CH643809A5

CH643809A5 - Aminoalkohol-derivate.

Info

Publication number: CH643809A5
Application number: CH221480A
Authority: CH
Inventors: Hiroshi Takizawa; Yoshimasa Oiji
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Kk
Priority date: 1979-03-20
Filing date: 1980-03-20
Publication date: 1984-06-29
Also published as: DE3010752A1; JPS55124742A; FR2451910A1; US4450115A; GB2046259A; JPS6215062B2; GB2046259B; FR2451910B1; US4381398A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf neue Amino-alkohol-De-rivate, die als Blocker des oc- und ß-adrenergen Rezeptors wirksam sind oder den Blutfluss in gewissen Organen erhöhen.

Bei der anti-hypertensiven Therapie ist es bekannt periphere Vasodilatatoren zu verwenden, die wirksam sind durch Steigerung des Blutflusses von gewissen Organen durch Relaxieren von weichen arteriellen Muskeln, so dass der periphere Widerstand und der Blutdruck abnehmen. [N. Kaplan, Clinical Hypertension 125 (1973)]. So ist beispielsweise, wie im Merck Index (9. Ausgabe) angegeben Nylidrin (4-Hy droxy-a- {1 - [( 1 -methy 1-3 -phenylpropyl)amino] äthyl} -benzol-methanol)

oh ho- -ch-çh-nh-çh-ch2ch2- <£>

CK.

CH.

bekannt als peripherer Vasodilatator.

Es ist ferner bekannt, dass den a-adrenergen Rezeptor blockierende Arzneimittel eine Vasodilatation hervorbringen durch Inhibieren der Stimulierung der a-Rezeptorstellen in vaskulären weichen Muskeln oder myocardialen Muskelmembranen, die eine arteriolare oder venulare Konstriktion hervorbringen. Verbindungen, die eine den a-adrenergen Rezeptor blockierende Eigenschaften hervorbringen, sind beispielsweise Phenoxybenzamine (N-(2-Chloräthyl)-N-(l-me-thyl)-2-phenoxyäthyl)benzolmethanamin) und Phentolamine (3-{[4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl)methyl]-(4-methylphe-nyl)amino}phenol). [J. Laragh, Hypertension Manual 908 (1973)]. Die Struktur der Phenoxybenzamine ist im folgenden angegeben.

CH-CH-Cl | /. /

CH--N-CHCH0-OC£.Hc i 2 i 2 6 5

0

CH.

Ferner ist es bekannt, dass die antihypertensive Wirkung von ß-adrenergen Blockern eine Abnahme einschliesst bei der Kardialrate und der myocardialen Kontraktibilität, abgesehen von einem milden Einfluss auf die Vasokonstrik-tion. [Fröhlich, The Use of Beta-Adrenergic Blockade on Hypertension, Hypertension: Mechanisms and Management 333 (G. Oresti et al. Ausgabe 1973)]. Wie im Merck Index (Neunte Ausgabe) beschrieben, schliessen ß-adrenerge Blok-ker Propranolol (l-Isopropylamino)-3-(l-naphthyloxy)-2--propanol ein, das im folgenden angegeben wird.

OH

,Ìh(

CH.

<j)CH2CHCH2NHCH

CH.

Während die vorgenannten Verbindungen gute pharmakologische Eigenschaften aufweisen, besteht für Verbindun-io gen, die geeignet sind zur Behandlung von cardiovaskulären Erkrankungen und dgl. immer ein Bedürfnis. Zu diesem Zweck wurden gemäss der Erfindung neue Verbindungen gefunden, die gute pharmakologische Aktivität aufweisen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Verbin-15 düngen der Formel I.

R

T l

,-CH - CH - NH - Ç

1 L k

(D

worin Rj eine der folgenden Gruppen bedeutet

~CK2"S~CH2"@

r°Tfo fo

CH,-CK-CH-,-0-

©

-CH2-CK2-

oder

-CK.

>(D

-OCH-

R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder 35 eine Methylgruppe bedeuten und R4 eine substituierte Phe-nylgruppe, eine substituierte Phenoxymethylgruppe, eine Naphthoxymethylgruppe, eine 3,4-Dihydro-l(2H)-naphthale-non-5-yl-oxymethylgruppe, eine substituierte Heterocyclyl-gruppe oder eine substituierte Heterocyclyloxymethylgruppe 4o bedeutet, mit der Massgabe, dass wenn R1

-CHn-CH_—0 £

und R4 eine substituierte Phenylgruppe ist, der Substituent 45 nicht Hydroxy ist, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze. Der Disclaimer im Anspruch 1 schliesst die bekannten Verbindungen von der Erfindungsdefinition aus. Die Verbindungen gemäss der Erfindung sind wirksam als Blocker des a- und ß-adrenergen Rezeptors oder sie so wirken durch Steigerung des Blutflusses von gewissen Organen. Daher sind diese Verbindungen geeignet als Medikamente für cardiovaskuläre Erkrankungen, wie Hypertension, Angina pectoris und zerebrovaskulare Erkrankungen und können in verschiedenen pharmazeutischen Zubereitungs-55 formen angewandt werden.

Die durch R4 wiedergegebene substituierte Phenylgruppe hat vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten am Benzolring. Beispielsweise eine Alkylacylgruppe, eine Acylamidgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Alkoxy-60 carbonylmethylgruppe (worin der Alkylteil bei allen diesen Substituenten 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat), eine Cyano-gruppe, eine Carbamoylmethylgruppe, eine Carbamoylgrup-pe, eine Hydroxygruppe, eine Carboxymethylgruppe, eine Hydrazinocarbonylmethylgruppe oder ein Halogenatom. 65 Die Substituenten in der substituierten Phenoxymethylgruppe, die substituierte Heteroeyclylgruppe oder die substituierte Heterocyclyloxymethylgruppe, die durch R4 wiedergegeben werden, kann eine der vorstehenden Gruppen sein,

643809

6

die angegeben wurden als Substituenten für die substituierte Phenylgruppe. Die Anzahl der Substituenten an dem Benzoloder Heterocyclylring beträgt ebenfalls vorzugsweise 1 bis 3.

Die Säureadditionssalze gemäss der Erfindung schliessen anorganische Säureadditionssalze ein, wie Hydrochloride, Sulfate, Hydrobromide, Phosphate und dgl., sowie organische Säureadditionssalze, wie Acetate, Maleate, Fumarate, Tär-trate, Zitrate, Oxalate, Benzoate und dgl.

Die Verbindungen gemäss der Erfindung können nach einem der folgenden Verfahren hergestellt werden.

Verfahren 1

^ Y OH Y R4CH CHR3 +HN-CHR1R2 ^ R4-CH-ÇH-N-CHR1R2

R3

Verbindung III Verbindung IV . Verbindung II

worin R15 R2j R3 und R4 dieselbe Bedeutung wie oben angegeben haben und Y ein Wasserstoffatom oder eine Amino-schutzgruppe bedeutet. Wenn Y in Verbindung II ein Wasserstoffatom ist, sind die Verbindungen II solche gemäss der vorliegenden Erfindung. Wenn Y in der Verbindung II eine Aminoschutzgruppe bedeutet, kann eine erfindungsgemässe Verbindung erhalten werden durch Entfernen der Aminoschutzgruppe in üblicher Weise.

Die Reaktion wird durchgeführt durch Umsetzen einer Epoxyverbindung der Formel III am Rückfluss mit vorzugsweise einer äquimolaren Menge oder mehr, im allgemeinen 1 oder 2 Molen einer Aminverbindung der Formel IV pro Mol der Epoxyverbindung in einem geeigneten organischen Lösungsmittel.

Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird dann gereinigt durch Silicagel-Kolon-nenchromatographie unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels wie Methanol und durch Umkristallisation unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels oder durch andere geeignete Verfahren wird die gewünschte Verbindung in kristalliner Form oder als ölige freie Base erhalten.

Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion sind Äthanol, Methanol, Benzol, Toluol, Chloroform, Acrylonitril und dgl. In Abhängigkeit von dem als Ausgangsprodukt verwendeten Amin kann die Reaktion jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden (wobei das Amin als Lösungsmittel fungiert) oder in anderen Lösungsmittel als oben angegeben.

Die Reaktion wird allgemein beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt, beispielsweise bei 0-100°C. Die Reaktion ist im allgemeinen in 1-2 h bei Rückflusstemperatur beendet.

Wenn Y in der Verbindung II eine Aminoschutzgruppe darstellt, zum Beispiel eine Benzylgruppe, wird die gewünschte Verbindung hergestellt durch Zugabe von Palladium-Kohlenstoff zu der Reaktionslösung und Hydrogeno-lyse der Verbindung II bei Zimmertemperatur und unter Atmosphärendruck in einem Wasserstoffstrom. Nach Beendigung der Reaktion wird das Palladium-Kohlenstoff abfiltriert. Das erhaltene Filtrat wird dann unter vermindertem Druck eingeengt und mit Äther extrahiert, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird. Die Reinigung und Isolierung kann in üblicher Weise durchgeführt werden.

Wenn die Verbindung als Öl anfällt, wird sie in Äther oder dgl. gelöst und Salzsäuregas eingeleitet, wobei die gewünschte

Verbindung als kristallines Hydrochlorid erhalten wird. Wenn in der Reaktionslösung ein Nebenprodukt entsteht, wird zur 25 Umgehung der gelegentlichen Schwierigkeiten zur Abtrennung der gewünschten Verbindung diese abgetrennt durch Silikagel-Kolonnenchromatographie, wobei eine gute Trennung erreicht wird.

Die verwendete Epoxyverbindung wird in üblicher Weise 30 leicht erhalten. Beispielsweise kann die Epoxyverbindung erhalten werden durch Umsetzen eines Epi-Halogenhydrins mit einem Phenolderivat entsprechend der gewünschten Epoxyverbindung in Gegenwart einer Base. Geeignete Epoxyverbindungen sind solche, wie sie in den folgenden 35 Beispielen der Tabelle 1 angegeben sind, worin Me in den Strukturformeln eine Methylgruppe angibt. Ausgenommen Verbindung EP-11, die im Referenzbeispiel 1 beschrieben wird, sind diese Epoxyverbindungen bekannte Verbindungen.

7

TABELLE 1 Epoxyverbindungen

643809

Verbindung Nr. Strukturformel

Referenz

EP-1

Me

Zh. Org. Khim 465 (1971)

EP-2

0

N

Me H

J. Med. Chem. Vol. 14, 511 (1971)

EP-3

CN

Ger. Pat. 1 493 490 (1972)

EP-4

Me

N ^yMe d 0

J. Med. Chem. Band 19, 399 (1976)

EP-5

Me

.0

Ü

EP-6

Me

O

Arzneim-Forsch 275 (1973)

EP-7

J. Meid. Chem. Vol. 11, 1 009 (1968)

EP-8

0

h2n o

0\^ 0

U.S. Patent 3 663 607

EP-9

C

-0

c02me

Ger. Offen. 2 048 838

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8

TABELLE 1 (Fortsetzung)

Verbindung Nr.

Strukturformel

Referenz

EP-10

Ger. Offen. 2 106 509 (1971)

EP-11

Me

'Ytof^v

Referenzbeispiel 1

EP-12

EP-13

h2n

0 0

o

V

Ger. Offen. 1 948 144 (1970)

Das verwendete Amin kann in üblicher Weise erhalten werden. Geeignete Amine sind solche, die in den folgenden Beispielen angegeben sind. Es werden auch Referenzen angegeben, in denen diese Amine beschrieben werden. In den folgenden Strukturformeln stellt Me eine Methylgruppe, Et eine Äthylgruppe und Bz eine Benzylgruppe dar.

TABELLE 2 Beispiele von Aminen

Amin Nr.

Strukturformel

Referenz

AM-1

h2n

O

Belgian Patent No. 613 213 (1962)

AM-2

H

BzN

o

Arm Khim. Zh. Vol. 21 509 (1968)

AM-3

h2N

O

J. Med. Pharm. Chem. Vol. 3 167 (1961)

9

TABELLE 2 (Fortsetzung)

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Amin Nr.

Strukturformel

Referenz

AM-4

Japanese published Examined Patent Application No. 43341/73

AM-5

OMe

U.K. Pantent No. 832 286 (1960)

AM-6

AM-7

AM-8

OMe

(Reference Example 2)

(Referenzbeispiel 3)

Franz. Patent Nr. 1 476 752 (1967)

Mit Ausnahme der Verbindung AM-7 sind die vorgenannten Amine bekannte Verbindungen. Die Herstellung dieser Amine wird schematisch durch das folgende Reaktionsschema angegeben. Die in Tabelle 2 angegebenen Referenzen beschreiben die Herstellung im einzelnen und der Fachmann kann hiernach diese Amine leicht herstellen.

643809

10

Br

OH B'r OH

OH

SOCI,

OH

r»

KN i o

O

CX J ci o

O

0-^NH2

^Ö^CHO rCV'°vi NaBH<} |/"N/°VÌ H

NBZ

(AM-1)

(AM-2)

.Me

■* O

Na3H

©-

H pa"C' H2

.NBz

Me (AM-4)

MeO

Me

©L

'NH.

->

0

MeO

Oi.0^N- J°

Me

HaBH,

MeO

->

tsX.

H

•N3z

I

Me

(AM-6)

• pd-c, H2

MeO

O

^Y^h2

Me

(AM-5)

11

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Phenoxybenzamin Hydrochlorid

HCl

HO

h2n-nh2-h2o

O

HO ^ C02Et

^Br

^-Br

O

C02Et

NH.

->

r ìpì

CONH-

LiAlH,

(am-8)

Die Verbindungen gemäss der Erfindung, d.h. Verbindungen 8, 9, 10, 21 usw. können auch wie im folgenden angegeben, hergestellt werden.

Verfahren 2

0 M

Y I

r.c-chx + hn-chr,r0 ■ 4 | ±2

r-,

0 U

Y I

r.c-ch-n-chr, r_ 4 j 11

R3

Verbindung V

Verbindung IV

Reduktion

OH Y

I ' I

r.ch-ch-n-chr..r., 4 | 12

R3

worin Rj, R2, R3, R4 und Y dieselben Bedeutungen haben wie vorstehend angegeben und X ein Halogenatom ist. Die Reaktion der Verbindung V mit der Verbindung IV wird bei Rückflusstemperatur in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Methyläthylketon, Acetonitril und dgl. durchgeführt.

Die Reaktion ist im allgemeinen in mehreren Stunden be-65 endigt: Zu der Reaktionslösung wird dann Äthanol und Natriumborhydrid zugefügt und die gewünschte Verbindung wird erhalten durch Reduzieren des Reaktanten.

Spezielle Beispiele von Halogenverbindungen entspre-

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12

chend Verbindung V werden im folgenden in Tabelle 3 angegeben. In Fällen, in denen die Halogenverbindung neu ist, wurde das Referezbeispiel angegeben zur Definition der physikalischen Eigenschaften der neuen Verbindungen sowie des Syntheseverfahrens.

TABELLE 3 Beispiele von Halogenverbindungen

Verbindung Nr.

Strukturformel

Referenz

X-l

He

Br

À2J L

(Referenzbeispiel 4)

X-2

X-3

MeO

(Referenzbeispiel 5)

Japanese published Examined Patent Application No. 43341/68

X-4

X-5

Me x^O'

O u

? ] o

Br

J. Med. Chem. Vol. 20, 1029 (1977)

Ger. Offen. 2 430 077 (1975)

X-6

h7m

0

sKs* Br

Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sind in dem folgenden Reaktionsdiagramm angegeben, worin Me eine Methylgruppe, Et eine Äthylgruppe, Bz eine Benzyl- 60 grappe und Ac eine Acetylgruppe darstellt.

O

(EtCO) 70, AlCl3Me Meff -2J (CHC12)2

Me Br,

ACOH

He

MeO

(X-l)

13

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ClsÂMe F

ms ,

->

Ms

0A^Ma

II O

Br,

AcOH

-> ! O

i

Me

(x- 2)

Br

O

MeO

HO

Ac~0 MeO'

OJ-^

HC

Me BzC1^Mel3SVQ^XM&

Me

Ol AcCl, A1C1.

O

MeO '

O

BzO

(X - 4)

Me'

O

'Me

Verfahren 3

Um ein Amino-alkohol-Derivat zu erhalten, das eine Amid-Endbindung enthält, wird als Ausgangsprodukt eine Verbindung verwendet, dessen Gruppe, die der Amidbin-dung der gewünschten Verbindung entspricht, eine Esterbindung ist und dessen Restmolekül übereinstimmt mit dem der gewünschten Verbindung. Dieses Ausgangsprodukt wird umgesetzt mit Ammoniak so dass der Ester in ein Amid umgewandelt wird.

Beispielsweise wird die eine Esterbindung enthaltende 65 Verbindung in Äthanol gelöst und die Lösung in ein Drückrohr eingeführt. Dann wird flüssiges Ammoniak zugefügt und das Rohr verschlossen. Das verschlossene Rohr wird beispielsweise 1 bis 2 Wochen bei Zimmertemperatur stehen

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14

gelassen um die Esterbindung umzuwandeln in eine Amid- fahren erhalten werden aus der entsprechenden Verbindung bindung. Die Verbindungen 14, 15, 19, 21, 26 und 32 kön- 14.

nen leicht umgewandelt werden in Verbindungen 11, 16, 20, Verfahren 5

22, 30 und 34 gemäss diesem Verfahren. Ein Amino-alkohol-Derivat, das eine End-Hydrazino-

5 grappe enthält, wird auf die folgende Weise erhalten. Ein

Verfahren 4 entsprechender Ester wird gelöst in Äthanol, Hydrazinhy-

Ein Amino-alkohol-Derivat, das eine End-Carboxygruppe drat zugefügt und die Lösung dann am Rückfluss erhitzt,

enthält, wird erhalten durch Hydrolysieren einer entspre- Die gewünschte Verbindung wird erhalten durch Entfernen chenden Esterverbindung. des Lösungsmittels aus der erhaltenen Reaktionslösung und

Bei diesem Verfahren wird die die entsprechende Ester- io erforderlichenfalls Umkristallisieren der Verbindung aus

Verbindung enthaltende Verbindung in Äthanol gelöst. Eine einem organischen Lösungsmittel. Auf diese Weise kann die

Säure, z.B. Salzsäure wird zugefügt und die Lösung am Rück- Verbindung 18 erhalten werden aus der entsprechenden Ver-

fluss erhitzt. Das Hydrochlorid der gewünschten Verbindung bindung 14.

wird erhalten durch Entfernen des verwendeten Lösungsmit- Zusätzlich zu den vorstehend erwähnten Verfahren kön-

tels aus der erhaltenen Reaktionslösung und sofern erforder- 15 nen Verbindungen gemäss der Erfindung auch erhalten wer-

lich Umkristallisieren des Hydrochlorids aus einem organi- den unter Anwendung bekannter Methoden, wie beispiels-

schen Lösungsmittel. Verbindung 17 kann nach diesem Ver- weise der folgenden.

Verfahren 6

OH Y OH Y

I I .11

R,CH-CHX + HN-CHR..R0 7 R,CH-CH-N-CHR. R0

4 j 12 4 j 12

R3 R3

Verbindung VI Verbindung IV Verbindung II

Die Reaktion wird am Rückfluss in einem Lösungsmit- 30 tel durchgeführt.

Verfahren 7

OH

R4CH-CH'NHY + XCHR1R2 > Verbindung II

K

Verbindung VII Verbindung VIII

Die Reaktion wird am Rückfluss in einem Lösungsmittel durchgeführt.

Verfahren 8

OH Hydrogenierung R4CH-CHR3- NHY + OCRlE2 1 > VerbindlBg „

Verbindung IX Verbindung X

Verfahren 9

0 0 Y Hydrogenierung

•in i J,

R4O — CR^ + HN — CHR1R2 j, Verbindung II]

Verbindung IX Verbindung IV

Die Reaktion verläuft reibungslos und Verbindung II wird erhalten durch Hydrogenieren der erhaltenen Iminoverbin-dung mit Pd/C, H2 oder Natriumborhydrid. 65

15

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Verfahren 10

OH Y

Z - OH + XH2C-ÌH-CH-l!ì-CHR1R2 > Verbindung II

In den obigen Formeln gibt Z eine substituierte Phenylgruppe oder eine substituierte Heterocyclylgruppe an, R1; R2, R3, R4 und Y haben dieselben Bedeutungen wie oben angegeben, und X ist ein, Halogenatom.

Die Reaktionen gemäss den Verfahren 6 bis 10 können durchgeführt werden durch Anwendung der Verfahren, die beschrieben sind bei A. F. Crowther, et al.; Journal of Médicinal Chemistry 12, 638 (1969), H. H. Willrath, et al.; Deutsches Patent Nr. 2 106 209, C. Kaiser, et al.; Journal of Médicinal Chemistry 18, 674 (1975), Japanische Patentanmeldungen Nrn. 21775/66, 14541/67, 1984/67, 14042/67 und andere.

Alle nach den vorstehenden Verfahren erhaltenen Amino-alkohol-Derivate sind schwach basische Verbindungen. Ihre Säureadditionssalze, z.B. Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure und dgl., und Additionssalze von organischen Säuren, wie Acetat, Maleat, Fumarat, Tartrat, Zitrat, Oxalat Benzoat und dgl. können in üblicher Weise hergestellt werden.

Besonders bevorzugte Verbindungen gemäss der Erfindung sind die folgenden. Die Nummerierung der Verbindungen wird in den folgenden Beispielen benutzt, um die speziellen Verbindungen zu identifizieren.

(1)1 -(3-Methylphenoxy)-3-( 1,4-benzodioxan-2-methan-amino)-2-propanol

(2) l-(4-Acetamidophenoxy)-3-(l,4-benzodioxan-2-methan-amino)-2-propanol

(3) l-(2-Cyanophenoxy)-3-(l,4-benzodioxan-2-methan-amino)-2-propanol

(4) l-(4-Butyrylamido-2-acetyl)phenoxy-3-(l,4-benzodi-oxan)-2-methanamino)-2-propanol

(5) l-(4-Äthoxycarbonylmethyl)phenoxy-3-(l ,4-benzodi-oxan-2-methanamino)-2-propanol

(6) l-(2,3-Dimethylphenoxy)-3-(l,4-benzodioxan-2-methan-amino)-2-propanol

(7) l-(l-Naphthyloxy)-3-(l,4-benzodioxan-2-methan-amino)-2-propanol

(8) 1 -(3-Methyl-4-methoxy)-phenyl-2-(l ,4-benzodioxan-2--methanamino)propanol

(9) l-(5-Fluoro-3-methyl-2-benzofuranyl)-2-(l,4-benzo-dioxan-2-methanamino)äthanol

(10) 1 -(3-Methoxycarbonyl-4-hydroxy)phenyl-2-( 1,4-benzo-dioxan-2-methanamino)äthanol

(11) 1 -(4-Carbamoylmethylphenoxy)-3-(l-methyl-3-phenyl-propylamino)-2-propanol

(12) l-(2-Cyanophenoxy)-3-(l-methyl-3-phenylpropyIamino)--2-propanol

(13) l-(2,3-Dimethylphenoxy)-3-(l-methyl-3-phenylpropyl-amino)-2-propanol

(14) l-(4-Äthoxycarbonylmethylphenoxy)-3-(l-methyl-3-phe-nylpropylamino)-2-propanol

( 15) 1 -(2-Methoxy carbonylphenoxy)-3 -( 1 -methyl-3 -phenyl-propylamino)-2-propanol

(16) l-(2-CarbamoyIphenoxy)-3-(l-methyl-3-phenylpropyl-amino)-2-propanol

(17) l-(4-Carboxymethylphenoxy)-3-(l-methyl-3-phenyl-propylamino)-2-propanol

(18) l-(4-Hydrazinocarbonylmethylphenoxy)-3-(l-methyl-3--phenylpropylamino)-2-propanol

(19) l-(3-Äthoxycarbonylmethylphenoxy)-3-(l-methyl-3-phe-lo nylpropylamino)-2-propanol

(20) l-(3-Carbamoylmethylphenoxy)-3-(l-methyl-3-phenyl-propylamino)-2-propanol

(21) l-(4-Äthoxycarbonylmethylphenyl)-2-(l-methyI-3-phe-nyIpropylamino)äthanol i5 (22) l-(4-Carbamoylmethylphenyl)-2-(l-methyl-3-phenyl-propylamino)äthanol

(23) l-(4-Acetamidophenoxy)-3-(l ,4-benzodioxan-6-methan-amino)-2-propanol

(24) l-3,4-Dihydro-l(2H)-naphthalenon-5-yl-oxy-3-(l,4-20 -benzodioxan-6-methanamino)-2-propanol

(25) l-(4-Carbamoylmethylphenoxy)-3-(l,4-benzodioxan-6--methanamino)-2-propanol

(26) l-(4-Äthoxycarbonylmethylphenoxy)-3-{ß-[N-benzyl--N-(l-methyl-2-phenoxyäthyl)]aminoäthyl}amino-2-

25 -propanol

(27) l-(4-Acetamidophenoxy)-3-{ß-[N-benzyI-N-(l-methyl--2-phenoxyäthyl)]aminoäthyl}amino-2-propanol

(28) l-(4-Butyrylamido-2-acetylphenoxy)-3-{ß-[N-benzyl--N-(l-methyl-2-phenoxyäthyl)]aminoäthyl}amino-2-

30 -propanol

(29) l-(3-MethyIphenoxy)-3-{ß-[N-benzyl-N-(l-methyl-2--phenoxyäthyl)]aminoäthyl}amino-2-propanol

(30) l-(4-Carbamoylmethylphenoxy)-3-{ß-[N-benzyl-N-(l--methyl-2-phenoxyäthyl)] aminoäthyl} amino-2-propanol

35 (31) l-(2-Cyanophenoxy)-3-{l-methyl-2-(4-methoxyphenoxy)-äthylamino } -2-propanol

(32) l-(4-Äthoxycarbonylmethylphenoxy)-3-{ l-methyl-2-(4--methoxyphenoxy)äthylamino}-2-propanol

(33) l-(4-Acetamidophenoxy)-3-{ l-methyl-2-(4-methoxy-40 phenoxy)äthylamino}-2-propanol

(34) l-(4-Carbamoylmethylphenoxy)-3-{ l-methyl-2-(4-meth-oxyphenoxy)äthylamino}-2-propanol.

Die Strukturformeln der vorstehenden Verbindungen sind in Tabelle 4 angegeben, wobei Me Methyl, Et Äthyl und 45 Bz eine Benzylgruppe bedeutet. Zur Wiedergabe von Rj werden ferner die folgenden Abkürzungen benutzt:

A :

B

D :

, <2>

CH3-CH-CH2-0-/Q\

-CH0-N-CH_

- I 2

E : -CH2-CH2

G : -CH.

■© ■

-°-(Ö)-0CH;

643809

16

TABELLE 4

dung

Nr.

9

10

11

12

13

14

15

16

17

643809

TABELLE 4 (Fortsetzung)

Strukturformel

Rl R.2 R.3 Rj s Me

• "jX"®

MeO I Q

IIO

0

°,H H J O

O

Mo h2n

A H H

O

0'

Me

A H H „ „A/V

MeO

' JSJ

ho

O

E Me H

O

O*

H2N

OH

O

Me

CN

E Me H

O

O^"

cn

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•"tV

O

Me

OH

O

Me

E Me H

EtO

Oli

H

ovVN

\ Me

C02Me

OH

&

o

CONH,

Me

E Me H

643809

18

TABELLE 4 (Fortsetzimg)

Verbin- Strukturformel dung

Nr.

Ri RÎ R.3 R4

oh

17

0

o

E Me H

O

ho oh

18

h-n-n

1 H

0>

Me

HO

O

E Me H

Me hun-N

2 h

^0\^

o

19 Me

'Il

T »

Os/N>N

o o

Me

E Me H

Me

0\

o

OH

20

h2n h

o

Me

E Me H H2NVV\'On/

°Toj oh

21

0

Mg

■O'

h

'•^NX

O

o

Me

E Me H JJ j O

Me

oh

22

h2n

o

Me

E Me H

O

h2n oh

23

Me h

**J$0

24

OH

O X H "N

o'

JêO

B H

H J?

Me H

O

✓ On/

B H H

19

TABELLE 4 (Fortsetzung)

643809

20

TABELLE 4 (Fortsetzung)

Verbin- Strukturformel dung

Nr.

Ri R.2 R3 R4

32

OMe

G Me H

EtO

33

Me

34

G Me H ..

Me H

G Me H

H2N

h2n

Die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen gemäss der Erfindung werden durch die folgenden Experimente wiedergegeben: (a) diastolischer Blutdruck (DBP) und systolischer Blutdruck (SBP), (b) Organ-Blutfluss, (c) a, ß1; ß2 Blockeraktivität, (d) Herzschlag (rate), (e) Änderung des Blutdrucks von spontan hypertensiven Ratten (SHR-BP) und (f) akute Toxizität (LD50).

Bei den Experimenten (a), (b), (c) und (d) wurden 3 bis 4 männliche oder weibliche Hundebastarde (Gewicht: 10-20 kg) als eine Gruppe anästhesiert durch intravenöse Verabreichung von 30 mg/kg Pentobarbital - Na. Alle Verbindungen wurden in Polyäthylenglykol 400 gelöst und in die femorale Vene verabreicht.

Die einzelnen Tests werden im folgenden im einzelnen beschrieben.

(a) Wirkung auf den diastolischen Blutdruck (DBP) und den systolischen Blutdruck (SBP)

Bei diesem Test wurde 1 mg/kg einer Verbindung gemäss Tabelle 5 und 7 an Hunde verabreicht und die Änderungen des Blutdrucks (mm Hg) gemessen. Ein negatives Zeichen bedeutet einen Abfall des Blutdrucks.

(b) Wirkung auf den Organ-Blutfluss M (%)

Bei diesem Test wurde 1 mg/kg einer Verbindung gemäss den Tabellen 5 und 7 an Hunde verabreicht und eine elektromagnetische Probe an die Hauptarterie desjenigen Organs befestigt, für das der Blutfluss gemessen werden sollte. Der Prozentsatz der Änderung des Blutflusses gegenüber dem Fluss vor der Verabreichung der Testverbindungen ist in den Tabellen 5 und 7 angegeben.

(c) a, ßj, ß2 Blockeraktivität (c-1) a-Blockeraktivität

Bei diesem Test werden den Hunden 3 [ig/kg Norepinephrine intravenös verabreicht, um eine Steigerung des systolischen Blutdrucks hervorzurufen. Der Prozentsatz der Inhibierung (%) der Steigerung durch Verabreichung von 0,1 mg/kg einer Testverbindung ist in der Tabelle 6 angegeben.

(c-2) ßj-Blockeraktivität

Bei diesem Test wird den Hunden 0,5 [ig/kg Isoprotere-35 noi intravenös verabreicht, um eine Steigerung des Herzschlages zu verursachen. Der Prozentsatz der Inhibierung (%) des Anstiegs durch Verabreichung von 0,1 mg/kg der Testverbindung ist in Tabelle 6 angegeben. (c-3) ß2-Blockeraktivität 40 Bei diesem Test wird den Hunden 0,5 (ig/kg Isoprotere-nol intravenös verabreicht, um eine Abnahme des diastolischen Blutdrucks hervorzurufen. Der Prozentsatz der Inhibierung (%) der Abnahme durch Verabreichung von 0,1 mg/kg der Testverbindung ist in Tabelle 6 angegeben. Als 45 Kontrolle wurde Labetalol {5-[l-Hydroxy-2-(l-methyl-3-phe-nyIpropyl)aminoäthyl]salicylamid Hydrochlorid}, das eine a- oder ß-adrenerge Rezeptorblockeraktivität aufweist, verwendet.

(d) Wirkung auf den Herzschlag (Schläge/min)

so Die Abnahme des Herzschlags durch Verabreichung von 1 mg/kg der Testverbindung bei Hunden ist in Tabelle 7 angegeben.

(e) Änderung des Blutdruckes (mm Hg) bei spontan hypertensiven Ratten (SHR)

55 Bei diesem Test wird den Ratten 30 mg/kg der Testverbindung oral verabreicht und die Änderung des Blutdrucks durch das plethysmographische Schwanzverfahren gemessen. Die Änderung des Blutdrucks gegenüber dem Blutdruck vor Verabreichung ist in Tabelle 5 angegeben. Ein negatives so Zeichen bedeutet ein Abfall des Blutdrucks.

(f) LD50 (g/kg)

Die Testverbindungen wurden oral verabreicht an männliche Mäuse vom dd-Stamm mit einem Gewicht von 20-25 g.

21

643809

TABELLE 5

Verbindung Nr.

DBP/SBP mmHg

Organblutfluss Malleus Crotch

SHR-BP

mmHg

LDgo g/kg

1

-40/-

+ 67

+ 35

-28

1-2

2

-50/-

+50

+20

-85

0,5-1

3

—65/—34

+ 18

-21

0

0,42

-46

-18

4

-55/-49

(0,1 mg

-73

>1

Verab

Verab- .

rei rei

chung)

5

-50/-40

-84

-26

-60

>1

6

—28/—32

- 9

+ 17

0

>1

7

— 15/ —18

+59

-36

0

>1

8

— 17/ —18

- 4

-67

0

0,45

9

-24/-25

+ 35

+42

-48

10

- 5/- 6

-16

-50

-52

23

—30/—32

+ 67

+90

0

>1

24

-45/-15

+ 60

+ 106

0

>1

25

—33/ —15

+22

+ 90

0

>1

Verbindung a ßi ß2 LD5o

Nr. % % % g/kg

11 *

-78

-86

-22

>1

12 *

-52

-100

0,125-0,25

13

-20

-73

-34

0,5-1,0

14

+ 13

-11

+ 2

>1

15

- 2

-30

-40

0,5-1,0

16

-28

-57

-19

0,25-0,5

17

+ 15

+ 13

-13

>1

18

+ 10

- 3

+ 2

>1

19

+23

- 7

+ 14

>1

20

+ 7

- 9

+ 9

>1

21

+ 9

-10

- 8

>1

22

+ 19

- 8

-11

>1

31

-20

-54

-30

0,125-0,25

32

0

-11

- 2

>1

33

-21

-52

-13

>1

34

-36

-55

-57

>1

Referenzverbindung

-32

-69

-50

0,76-1

* : Dosierung der Verbindung: 1 mg/kg

Verbindung Nr.

DBP/SBP mmHg

Herzschlag Schläge/min

Organblutfluss

Malleus Crotch % %

LDeo g/kg

26

-16/-22

-20

+ 67

-12

>1

27

-24/-27

-13

+ 100

+ 3

>1

28

—17/ —18

- 8

+ 61

+ 4

1-2

29

— 18/ —14

- 4

+ 100

-45

—

30

- 4/- 7

- 5

+ 10

-19

Wie aus den Tabellen 5-7 hervorgeht, haben die Verbindungen gemäss der Erfindung einen signifikanten Blocker-20 effekt auf den a- und ß-adrenergen Rezeptor und zeigen eine wirksame Steigerung des Organ-Blutflusses. Daher sind die Verbindungen wertvoll als Medikamente für cardio-vaskuläre Erkrankungen wie Hypertension, Angina pectoris und zerebrovaskulare Erkrankungen.

25 Hinsichtlich dieser pharmakologischen Aktivität können die erfindungsgemässen Verbindungen in verschiedenen pharmazeutischen Zubereitungsformen verwendet werden. Pharmazeutische Präparate der erfindungsgemässen Verbindungen werden hergestellt durch gleichmässiges Vermischen 30 einer wirksamen Menge der Aktivsubstanz in freier Form oder als Säureadditionssalz mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger. Der Träger kann in verschiedenen Formen vorliegen abhängig von der geeigneten pharmazeutischen Verabreichungsform. Das pharmazeutische Präparat 35 liegt bevorzugt in einer Einzelverabreichungsform vor, geeignet für die Verabreichung per os oder durch Injektion.

Bei der Herstellung der Präparate für orale Verabreichung kann ein beliebiger pharmazeutischer Träger verwen-4o det werden. Beispielsweise können oral verwendbare flüssige Präparate hergestellt werden, wie Suspensionen und Sirups unter Verwendung von Wasser, Glykolen, Ölen, Alkoholen und dgl. Pulver, Pillen, Kapseln und Tabletten können hergestellt werden unter Verwendung von Desintegratoren und

45 dgl.

Wegen der Einfachheit der Verabreichung sind Tabletten und Kapseln die am besten geeigneten Verabreichungsform en für orale Anwendung. Zur Herstellung von Tabletten und Kapseln können feste pharmazeutische Träger verwendet so werden.

Bei der Herstellung von Präparaten für die parenterale Verabreichung besteht der Träger in den meisten Fällen aus einer sterilen wässrigen Lösung. Zur Verbesserung der Auflösung des Amino-alkohol-Derivats kann der Träger jedoch 55 auch andere Komponenten enthalten.

Eine Injektionslösung kann beispielsweise hergestellt werden unter Verwendung eines Trägers aus einer Mischung einer Salzlösung und Glukoselösung oder einer Salinelösung und einer Glukoselösung.

6o Die Suspensionen für die Injektion können hergestellt werden unter Verwendung eines geeigneten flüssigen Trägers, Dispersionsmittels und dgl. Obwohl die Menge der Aktivsubstanz variiert werden kann in einem weiten Bereich, wird im allgemeinen 1-50 mg/kg/Tag in einer Dosierung 65 oder mehreren aufgeteilten Dosierungen im allgemeinen als wirksam betrachtet.

Methoden zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen werden durch die folgenden Beispiele erläutert.

643809

22

Beispiel 1 Herstellung von Verbindung 4

2,8 g l-(4-Butyrylamido-2-acetyl)phenoxy-2,3-epoxy-propan und 1,7 g l,4-Benzodioxan-2-methanamin in 70 ml 99,5%igem Äthanol werden 1 h am Rückfluss behandelt. Nach Beendigung der Reaktion wird der Äthanol unter vermindertem Druck aus der Lösung abgedampft. Der Rückstand wird zweimal umkristallisiert aus 50 ml Toluol, wobei 1,3 g l-(4-Butyrylamido-2-acetyl)phenoxy-3-(l,4-benzo-dioxan-2-methanamino)-2-propanol erhalten werden. (Ausbeute: 29%).

F: 133-135°C

Infrarot Absorptionsspektrum (KBr Tablette, cm-1):

3340, 2930,1650,1 550, 1495,1265 NMR-Spektrum (CDC13, 8, p.p.m.): 1,12 (t, 3H), 2,57 (s, 3H),

1,40-4,43 (m, 16H), 6,63-8,00 (m, 8H)

Elementaranalyse als: C24H30N2O6 (%)

berechnet: C 65,15 H 6,83 N 6,33 gefunden: C 65,07 H 7,10 N 6,45

Beispiele 2-13 Die folgenden Verbindungen werden erhalten durch Wiederholung des Verfahrens gemäss Beispiel 1, jedoch unter Abänderung der Verfahrensbedingungen wie in Tabelle 8 angegeben.

TABELLE 8

Beispiel

Verbindung Nr.

Epoxy

Verbindung g

Amin/g beute

Aus-(g)

beute Austro)

Bemerkung

2

1

EP-1/1,6

AH-1/1,7

1,0

30

*1

3

2

EP-2/2,1

AM-1/1,7

0,6

16

*1

4

3

EP-3/1,8

AM-1/1,7

1,7

50

*1

5

EP-5/2,4

AM-1/1,7

0,8

20

*1

6

EP-6/1,8

AM-1/1,7

0,8

23

7

EP-7/2,0

AM-1/1,7

1,7

42

*1, *2

8

13

EP-6/1,8

AM-3/1,5

1,7

52

9

23

EP-2/2,1

AM-8/2,0

1,8

49

10

24

EP/13/2,2

AM-8/2,0

1,8

47

11

25

EP-8/4,0

AM-8/3,3

0,4

6

*1

12

26

EP-5/4,7

AM-7/5,7

2,3

19

*1, *2

13

29

EP-1/1,6

AM-7/2,9

1,6

36

*1

*1: Die gewünschte Verbindung wird gereinigt durch Silikagel-Kolonnenchromatographie anstelle einer Umkristallisation aus Toluol wie in Beispiel 1 angegeben.

*2: Die erhaltene freie Base wird gelöst in einem Lösungsmittel und Salzsäuregas eingeleitet, wobei die gewünschte Verbindung als Hydrochloridsalz in kristalliner Form erhalten wird.

Verbindung 1

l-(3-Methylphenoxy)-3-(l,4-benzodioxan-2-methanamino)--2-propanol

F: 90-92°C

Infrarot Absorptionsspektrum (KBr Tablette, cm-1): 2920, 1595, 1495, 1290, 1265, 1175

NMR-Spektrum (CDC13; S, p.p.m.): 2,30 (s, 3H), 2,47-4,53 (m, 12H), 6,53-7,40 (m, 8H)

Elementaranalyse als: C^H^NC^ (%)

berechnet: C 69,28 H 7,04 N 4,25 gefunden: C 69,03 H 6,98 N 4,52

5 Verbindung 2

l-(4-Acetamidophenoxy)-3-(l,4-benzodioxan-2-methan-amino)-2-propanol

F: 114-116°C io Infrarot Absorptionsspektrum (KBr Tablette, cm-1): 2930, 1665, 1515, 1495, 1265, 1245 NMR-Spektrum (CDC13 + d6 - DMSO, 5, p.p.m.): 2,70 (s, 3H), 2,33-4,47 (m, 12H), 6,67-7,73 (m, 8H), 9,30 (s, 1H)

15 Elementaranalyse als: C^jH^NjOg (%)

berechnet: C 64,50 H 6,50 N 7,52 gefunden: C 64,77 H 6,55 N 7,38

Verbindung 3

20 l-(2-Cyanophenoxy)-3-(l,4-benzodioxan-2-methanamino)-

-2-propanol

F: 83-85°C

Infrarot Absorptionsspektrum (KBr Tablette, cm-1): 25 2920, 2230, 1600, 1495, 1295, 1265 NMR-Spektrum (CDC1S, 8, p.p.m.):

2,67-3,20 (m, 6H), 3,80-4,40 (m, 6H), 6,70 (s, 4H), 6,70-7,60 (m, 4H)

Elementaranalyse als: C19H20N2O4 (%)

so berechnet: C 67,05 H 5,92 N 8,23 gefunden: C 66,84 H 6,04 N 8,20

Verbindung 5

l-(4-Äthoxycarbonylmethyl)phenoxy-3-(l,4-benzodioxan--2-methanamino)-2-propanol

F: 82-85°C

Infrarot Absorptionsspektrum (KBr Tablette, cm-1): 2900, 1725, 1495, 1300, 1255, 1035 40 NMR-Spektrum (CDC13, 8, p.p.m.):

1,22 (t, 3H), 2,42-4,50 (m, 16H), 6,70-7,27 (m, 8H) Elementaranalyse als: C22H27N06 (%)

berechnet: C 65,82 H 6,78 N 3,49 gefunden: C 66,01 H 6,71 N 3,27

45

Verbindung 6

l-(2,3-Dimethylphenoxy)-3-(l,4-benzodioxan-2-methan-amino)-2-propanol so Schmelzpunkt: Als gewünschte Verbindung wurde ein konzentriertes trockenes Pulver erhalten, das keinen klaren Schmelzpunkt zeigt.

Infrarot Absorptionsspektrum (KBr Tablette, cm-1): 2920, 1595, 1500, 1470, 1265, 1110 55 NMR-Spektrum (CDC13 + d6 -DMSO, 8, p.p.m.):

2,13 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,37-4,50 (m, 12H), 6,43-7,40 (m, 7H)

Elementaranalyse als: C20H29NO4 (%)

berechnet: C 69,95 H 7,34 N 4,08 «o gefunden: C 70,22 H 7,08 N 4,11

Verbindung 7

1 -( 1 -Naphthyloxy)-2-( 1,4-benzodioxan-2-methanamino)--2-propanol Hydrochlorid

F: 166-168°C

Infrarotabsorptionsspektrum (KBr Tablette, cm-1): 2920, 1595, 1500, 1400, 1270, 1105

23

643809

NMR-Spektrum (gemessen als freie Base, CDC13, 8, p.p.m.): 2,70 (s, 2H), 2,83-4,50 (m, 10H), 6,82 (s, 4H), 7,10-8,40 (m, 7H)

Elementaranalyse als: C^H^NO^Cl (%)

berechnet: C 65,75 H 6,02 N 3,49 gefunden: C 65,98 H 5,93 N 3,26

Verbindung 13

l-(2,3-Dimethylphenoxy)-3-(l-methyI-3-phenyl-propylamino)--2-propanol

F: 82-84°C

Infrarot Absorptionsspektrum (KBr Tablette, cm-1):

2920, 1590, 1470, 1260, 1110, 1090 NMR-Spektrum (CDC13, 8, p.p.m.):

1,13 (d, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,40-4,23 (m, 12H), 6,48-7,47 (m, 8H)

Elementaranalyse als: C21H29N02 (%)

berechnet: C 77,02 H 8,93 N 4,28 gefunden: C 76,98 H 9,01 N 4,03

Verbindung 23

l-(4-Acetamidophenoxy)-3-(l,4-benzodioxan-6-methan-amino)-2-propanol

F: 149-151°C

Infrarot Absorptionsspektrum (KBr Tablette, cm-1):

3270, 1660, 1515, 1290, 1250, 1035 NMR-Spektrum (d6 - DMSO, 8, p.p.m.):

1,99 (s, 3H), 4,17 (s, 4H), 2,95-4,00 (m, 9H), 6,70 (s, 3H), 6,80 (d, 2H), 7,43 (d 2H), 9,67 (s, 1H)

Elementaranalyse als: C20H24N2O5 (%)

berechnet: C 64,50 H 6,50 N 7,52 gefunden: C 64,71 H 6,53 N 7,29

Verbindung 24

l-{3,4-Dihydro-l(2H)-naphthalenon-5-yl}oxy-3-(l,4-benzo-dioxan-6-methanamino)-2-propanol

F: 125-130°C

Infrarot Absorptionsspektrum (KBr Tablette, cm-1):

3270, 2930, 1690, 1585, 1460, 1285 NMR-Spektrum (d6 -CMSO, 8, p.p.m.):

1,90-4,03 (m, 15H), 4,13 (s, 4H), 6,57-7,43 (m, 6H), Elementaranalyse als: C22H25N05 (%)

berechnet: C 68,91 H 6,57 N 3,65 gefunden: C 68,87 H 6,50 N 3,48

Verbindung 25

l-(4-Carbamoylmethylphenoxy)-3-(l,4-benzodioxan-6--methanamino)-2-propanol

F: 133-136°C

Infrarot Absorptionsspektrum (KBr Tablette, cm-1):

3350, 3170, 1640, 1510, 1290, 1240 NMR-Spektrum (d6 - DMSO, 8, p.p.m.):

3,26 (s, 2H), 3,83 (s, 2H), 4,15 (s, 4H), 2,77-4,17 (m, 7H), 6,43-7,40 (m, 9H)

Elementaranalyse als: C20H24N2O5 (%)

berechnet: C 64,50 H 6,50 N 7,52 gefunden: C 64,22 H 6,57 N 7,28

Verbindung 26

l-(4-Äthoxycarbonylmethylphenoxy)-3-{ß-[N-benzyl-N--(l-methyl-2-phenoxyäthyl)]aminoäthyl}amino-2-propanol Dihydrochlorid

Schmelzpunkt: Als gewünschte Verbindung wurde ein konzentriertes trockenes Pulver erhalten, das keinen klaren Schmelzpunkt zeigt.

Infrarotspektrum (KBr Tablette, cm-1):

2930, 1730, 1615, 1515, 1240, 1030 s NMR-Spektrum (gemessen als freie Base, CDC13, 8, p.p.m.): 1,15 (d, 3H), 1,23 (t, 3H), 2,33-4,37 (m, 19H), 6,67-7,50 (m, 14H)

Elementaranalyse als: C^H^N^C^ (%)

berechnet: C 62,73 H 7,13 N 4,72 io gefunden: C 62,58 H 6,99 N 4,70

Verbindung 29

l-(3-Methylphenoxy)-3-{ ß- [N-benzyl-N-(l-methyl-2-phen-oxyäthyl)] aminoäthyl} amino-2-propanol. (Diese Verbindung 15 wird erhalten als freie Base in Form eines Öls).

Infrarot Absorptionsspektrum (NaCl Zelle, cm-1):

2920, 1600, 1495, 1245, 1160, 1040 NMR-Spektrum (CDC12, 8, p.p.m.):

20 1,12 d, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,40-4,23 (m, 16H), 6,43-7,53 (m, 14H)

Elementaranalyse als: C28H36N203 (%)

berechnet: C 74,97 H 8,09 N 6,24 gefunden: C 75,03 H 8,37 N 5,98

25

Beispiel 14 Herstellung von Verbindung 12

1,5 g l-Methyl-3-phenylpropylamin und 1,8 g l-(2-Cyano-30 phenoxy)-2,3-epoxypropan werden in 50 ml 99,5%igem Äthanol 1,5 h am Rückfluss behandelt.

Nach Beendigung der Reaktion wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in eine Kolonne, beschickt mit Silicagel, gegeben und die Eluie-35 rung mit Methanol durchgeführt. Die Hauptfraktion des Eluats wird unter vermindertem Druck eingedampft. Dann wird der Rückstand umkristallisiert aus 200 ml n-Hexan, wobei 20 g l-(2-Cyanophenoxy)-3-(l-methyl-3-phenylpropyl-amino)-2-propanoI als Kristalle erhalten werden. (Ausbeute: 40 62%)

F: 63-66°C

Infrarot Absorptionsspektrum (KBr Tablette, cm-1):

2920, 2230, 1600, 1495, 1455, 1290 NMR-Spektrum (CDC13, 8, p.p.m.):

45 1,13 (d, 3H), 1,33-4,43 (m, 12H), 6,80-7,73 (m, 9H), Elementaranalyse als: C20H24N2O2 (%)

berechnet: C 74,05 H 7,46 N 8,63 gefunden: C 73,79 H 7,19 N 8,59

so Beispiel 15

Herstellung der Verbindung 9

5,1 g N-Benzyl-l,4-benzodioxan-2-methanamin werden in 50 ml Acetonitril gelöst. Zu der Lösung werden 2,7 g 55 2,-Brom-acetyl-3-methyl-5-fluoro-benzofuran unter Eiskühlung zugefügt und die Mischung 3 h unter Eiskühlen gerührt. Dann werden 80 ml 99,5%iger Äthanol und 0,5 g Natriumborhydrid zugefügt und die Mischung bei Zimmertemperatur über Nachstehende gelassen. Die Reaktionslösung wurde 60 unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Zu dem Rückstand werden 100 ml Wasser zugefügt und die Lösung 2 Mal mit 100 ml Äther extrahiert. Der Äther wird dehydriert und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird dann in eine Kolonne, be-65 schickt mit Silikagel, gegeben und die Eluierung mit Chloroform durchgeführt, wobei 3,7 g eines öligen 2-(N-Benzyl--l-l,4-benzodioxan-2-methanamino)-l-(3-methyl-5-fluoro--2-benzofuranyl)äthanols als Hauptfraktion erhalten werden.

643809

24

Die erhaltene Verbindung wird in 200 ml 99,5 %igem Äthanol gelöst und dann zur Durchführung der Hydrogenolyse 1 ml konzentrierte Salzsäure und 0,5 g 10%iges Palladium-Kohlenstoff zugegeben.

Nach Beendigung der Reaktion wird das Paüadium-Koh-lenstoff abfiltriert. Das erhaltene Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand wieder aufgeschlämmt in Äther, wobei 2,3 g l-(5-Fluoro-3--methyl-2-benzofuranyl)-2-( 1,4-benzodioxan-2-methanamino)-äthanol Hydrochlorid als Kristalle erhalten wurden. (Ausbeute: 58%)

F: 181-183°C

Infrarot Absorptionsspektrum (KBr Tablette, cm-1): • 2940, 1600, 1500, 1480, 1260, 1180 NMR-Spektrum (d6 - DMSO, S, p.p.m.):

2,27 (s, 3H), 2,43-5,67 (m, 9H), 6,70-7,60 (m, 7H), 9,86 (s, 2H)

Elementaranalyse als: C20H21NO4ClF (%)

berechnet: C 60,99 H 5,38 N 3,56 gefunden: C 60,78 H 5,09 N 3,61

Beispiel 16-18 Bei Verwendung der in Tabelle 9 angegebenen Verbindungen als Ausgangsprodukt und Wiederholen desselben Verfahrens wie in Beispiel 15 beschrieben, werden die Verbindung 10, 21 und 8 erhalten.

TABELLE 9

Beispiel

Verbindung Nr.

Verbindung V/g

Amin/g

Ausbeute (g)

Ausbeute (%)

16

10

X-4/7,2

AM-2/10,2

6,0

76

17'

21

X-5/5,7

AM-4/ 9,6

2,0

25

18*

8

X-l/2,6

AM-1/ 1,7

0,8

23

* Äthanol wird als Lösungsmittel verwendet und eine Hydrogenolyse nicht durchgeführt.

Verbindung 10

1 -(3-Methoxycarbonyl-4-hydroxy)phenyl-2-( 1,4-benzo-dioxan-2-methanamino)äthanol Hydrochlorid

F: 189-192°C

Infrarot Absorptionsspektrum (KBr Tablette, cm-1):

2940, 1680, 1495, 1440, 1265, 1210 NMR-Spektrum (d6 - DMSO, 5, p.p.m.):

3,90 (s, 3H), 2,33-5,00 (m, 12H), 6,83 (s, 4H), 6,80-8,80 (m, 3H)

Elementaranalyse als: C19H22N06C1 (%)

berechnet: C 57,65 H 5,60 N 3,54 gefunden: C 57,24 H 5,61 N 3,73

Verbindung 21

l-(4-Äthoxycarbonylmethylphenyl)-2-(l-methyl-3-phenyI-propylamino)äthanol Hydrochlorid

F: 96-98°C

Infrarot Absorptionsspektrum (KBr Tablette, cm-1):

2980, 1735, 1425, 1220, 1150, 1030 NMR-Spektrum (gemessen als freie Base, CDC13, 5, p.p.m.): 0,92-1,30 (m, 6H), 1,39-4,82 (m, 9H), 3,49 (s, 2H), 4,03 (q, 2H), 7,07 (s, 4H), 7,17 (s, 5H)

Elementaranalyse als: C22H30NO3CI (%)

berechnet: C 67,42 H 7,72 N 3,57 gefunden: C 67,54 H 7,81 N 3,44

Verbindung 8

l-(3-Methyl-4-methoxy)phenyl-2-(l,4-benzodioxan-2--methanamino)propanol

5 F: 181-183°C Infrarot Absorptionsspektrum (KBr Tablette, cm-1):

2920, 1595, 1495,1255,1130, 1035 NMR-Spektrum (CDC1S, 5, p.p.m.):

0,92 (d, 3H), 2,22 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,37-4,77 (m, 10 9H), 6,67-7,33 (m, 7H)

Elementaranalyse als: C20H25NO4 (%)

berechnet: C 69,95 H 7,34 N 4,08 gefunden: C 69,72 H 7,39 N 4,16

15 Beispiel 19

Herstellung von Verbindung 27

2,8 g N-BenzyI-N-(l-methyl-2-phenoxyäthyI)äthyIendi-amin und 2,1 g l-(4-Acetamido-phenoxy)-2,3-epoxypropan 20 werden in 40 ml 99,5 %igem Äthanol 1 h am Rückfluss behandelt. Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionslösung unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird dann in eine Kolonne gegeben, die beschickt ist mit Silicagel und die Eluierung mit Methanol 25 durchgeführt. Die Hauptfraktion des Eluats wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei l-(4-Acetamidophen-oxy)-3-{ß-[N-benzyl-N-(l-methyl-2-phenoxyäthyl)]amino-äthyl}amino-2-propanol als ölige freie Base erhalten wird. Die erhaltene Verbindung wird gelöst in Benzol-Äther und 30 Chlorwasserstoffgas durchgeleitet, wobei 0,9 g des Dihydro-chlorids als Kristalle erhalten werden. (Ausbeute: 16%) F: 70-73°C

Infrarot Absorptionsspektrum (KBr Tablette, cm-1): 2920, 1665, 1600, 1510, 1240, 1035 35 NMR-Spektrum (gemessen als freie Base, CDC13, 8, p.p.m.): 1,16 (d, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,30-4,53 (m, 16H), 6,63-7,97 (m, 15H)

Elementaranalyse als: C,oH,qN„04Cl, (%)

berechnet: C 61,70 H 6,96 N 7,44 40 gefunden: C 61,65 H 6,68 N 7,50

Beispiel 20 Herstellung von Verbindung 28

45 2,8 g N-Benzyl-N-(l-methyl-2-phenoxyäthyl)äthylendi-amin und 2,8 g l-(2-Acetyl-4-butyrylamidophenoxy)-2,3--epoxypropan werden in 50 ml 99,5%igem Äthanol 2 h am Rückfluss behandelt. Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionslösung unter vermindertem Druck einge-50 dampft. Der erhaltene Rückstand wird dann in eine Kolonne gegeben, die mit Silicagel beschickt ist und die Eluierung mit Methanol durchgeführt. Die Hauptfraktion des Eluats wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei l-(4--Butyrylamido-2-acetylphenoxy)-3-{ß-[N-benzyI-N-(l-me-55 thyl-2-phenoxyäthyl)]-aminoäthyl}amino-2-propanol als ölige freie Base erhalten wird. Die gewünschte Verbindung wird gelöst in Benzol/Äther und Chlorwasserstoffgas durchgeleitet, wobei 1,1g des Dihydrochlorids erhalten werden. (Ausbeute: 17%)

«o F: 62-65°C Infrarotabsorptionsspektrum (KBr Tablette, cm-1):

2950, 1660, 1600, 1495, 1235, 1025 NMR-Spektrum (gemessen als freie Base, CDC13, 8, p.p.m.): 1,13 (d, 3H), 1,16 (t 3H), 2,58 (s, 3H), 1,40-4,57 (m, 65 20H), 6,65-8,30 (m, 14H)

Elementaranalyse als: C„H4,N,0=CL (%)

berechnet: C 62,45 H 7,15 N 6,62 gefunden: C 62,17 H 7,00 N 6,67

25

643 809

Beispiel 21 Herstellung von Verbindung 14

24,0 g N-Benzyl-l-methyl-3-phenylpropylamin und 23,6 g l-(4-Äthoxycarbonylmethylphenoxy)-2,3-epoxypropan werden in 200 ml 99,5%igem Äthanol 1 h am Rückfluss behandelt. Dann werden 10 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und 2,0 g 10%iges Palladium-Kohlenstoff zugegeben und die Hydrogenolyse durchgeführt bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck. Nach Beendigung der Reaktion wird das Palladium-Kohlenstoff von der Lösung abfiltriert. Das erhaltene Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in 11 Wasser gelöst und 2 Mal mit 200 ml Äther gewaschen. Nach dem Waschen wird der pH der wässrigen Lösung auf 11,5 eingestellt und die Lösung 3 Mal mit 200 ml Äther extrahiert.

Der Extrakt wird dehydriert und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 34,0 g l-(4-Äthoxycarbonylme-thylphenoxy)-3-(l-methyl-3-phenylpropylamino)-2-propanol als ölige freie Base erhalten werden. (Ausbeute: 81%). Dann werden 4,0 g der gewünschten Verbindung gelöst in 100 ml Äther und Chlorwasserstoffgas eingeleitet, wobei 4,0 g des Hydrochlorids in Form von Kristallen erhalten werden. F: 80-83°C

Infrarot Absorptionspektrum (KBr Tablette, cm"1):

2930, 1735, 1515, 1250, 1150, 1050 NMR-Spektrum (gemessen als freie Base, CDC13, 5, p.p.m.): 1,05 (t, 3H), 1,12 (d, 3H), 1,40-4,43 (m, 16H), 6,37-7,60 (m, 9H)

Elementaranalyse als: C^H^NO^l (%)

berechnet: C 65,47 H 7,64 N 3,32 gefunden: C 65,55 H 7,60 N 3,03

Beispiele 22-26 Durch Wiederholen desselben Verfahrens wie in Beispiel 21 angegeben mit der Ausnahme, dass als Ausgangs Verbindungen diejenigen der Tabelle 10 verwendet werden, können die Verbindungen 15, 19, 31, 32 und 33 erhalten werden. Die Eigenschaften der erhaltenen Verbindungen werden im folgenden angegeben.

In den Beispielen 25 und 26 werden die gewünschten Verbindungen in Form der freien Basen erhalten. In Beispiel 23 wird die freie Base in einem Lösungsmittel gelöst und Fumarsäure zugegeben, wobei die gewünschte Verbindung als Fumarat erhalten wird.

TABELLE 10

Beispiel

Verbindung Nr.

Epoxy/g

Amin/g

Ausbeute (g)

Ausbeute (%)

50

22

15

EP-9 /6,2

AM-4/7,2

4,3

44

23

19

EP-11/4,0

AM-4/4,1

4,3

57

55

24

31

EP-3 /1,8

AM-6/2,7

1,3

33

25

32

EP-5 /4,7

AM-6/5,4

4,5

54

26

33

EP-2 /2,1

AM-6/2,7

2,8

72 -

60

NMR-Spektrum (gemessen als freie Base CC14, 5, p.p.m.): 1,07 (d, 3H), 3,73 (s, 3H), 1,31-4,25 (m, 12H), 6,67-7,93 (m, 9H)

Elementaranalyse als: C21H28N04C1 (%)

5 berechnet: C 64,03 H 7,16 N 3,56 gefunden: C 64,05 H 7,08 N 3,29

Verbindung 19

l-(3-Äthoxycarbonylmethylphenoxy)-3-(l-methyl-3-phenyl-10 propylamino)-2-propanol Fumarat

F: 86-89 °C

Infrarot Absorptionsspektrum (KBr Tablette, cm-1): 2930, 1730, 1600, 1260, 1155, 1030 u NMR-Spektrum (gemessen als frei Base CDC13, 5, p.p.m.): 1,01-1,33 (m, 6H), 3,48 (s, 2H), 1,45-4,77 (m, 14H), 6,57-7,40 (m, 9H)

Elementaranalyse als: C25H33N06 (%)

berechnet: C 67,70 H 7,50 N 3,16 20 gefunden: C 67,42 H 7,52 N 2,97

Verbindung 31

1 -(2-Cyanophenoxy)-3- {1 -methyl-2-(4-methoxyphenoxy)-äthylamino}-2-propanol Hydrochlorid

F: 128-132°C

Infrarot Absorptionsspektrum (KBr Tablette, cm-1):

2940, 2680, 2230, 1605, 1230, 1035 NMR-Spektrum (gemessen als freie Base, CC14, 5, p.p.m.): 30 1,09 (d, 3H), 3,16 (s, 3H), 2,50-4,33 (m, 10H), 6,62 (s, 4H), 6,63-7,63 (m, 4H)

Elementaranalyse als: C20H25N2O4Cl (%)

berechnet: C 61,14 H 6,41 N 7,13 gefunden: C 61,02 H 6,23 N 6,89

35

Verbindung 32

l-(4-Äthoxycarbonylmethylphenoxy)-3-{l-methyl-2-(4--methoxyphenoxy)äthylamino}-2-propanol

« F: 85-87°C Infrarot Absorptionsspektrum (KBr Tablette, cm-1):

2920, 1735, 1515, 1230, 1165, 1040 NMR-Spektrum (CDC13, 5, p.p.m.):

1,10-1,33 (m, 6H), 3,71 (s, 3H), 2,60-4,32 (m, 14H), 45 6,57-7,27 (m, 8H)

Elementaranalyse als: C23H31N06 (%)

berechnet: C 66,17 H 7,48 N 3,35 gefunden: C 66,41 H 7,52 N 3,07

Verbindung 33

l-(4-Acetamidophenoxy)-3-{l-methyl-2-(4-methoxyphenoxy)-äthylamino } -2-propanol

F: 123-128°C

l):

3260, 2920, 1655, 1515, 1230, ,1040 NMR-Spektrum (d6 - DMSO, 5, p.p.m.):

1,08 (d, 3H), 2,02 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 2,31-4,10 (m, 10H), 6,57-7,63 (m, 8H), 9,63 (s, 1H)

Verbindung 15

1 -(2-Methoxycarbonylphenoxy)-3-( 1 -methyl-3-phenyl-propylamino)-2-propanöl Hydrochlorid

F: 124-127°C

Infrarotabsorptionsspektrum (KBr Tablette, cm-1): 3180, 2940, 2780, 1725, 1250, 1085

berechnet: gefunden:

64,93 65,01

H 7,26 H 7,21

N 7,21 N 6,98

Beispiel 27 Herstellung von Verbindung 11

1,7 g l-(4-Äthoxycarbonyl-methylphenoxy)-3-(l-methyl--3-phenylpropylamino)-2-propanol (Verbindung 14) werden

643809

26

gelöst in 100 ml Äthanol und die Lösung in ein Druckrohr gegeben. Dann werden 100 ml flüssiges Ammoniak zugefügt. Das Rohr wird verschlossen und 10 Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Nach Beendigung der Reaktion wird der Äthanol unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird umkristallisiert aus Methylisobutylketon, wobei 0,9 l-(4-Carbamoylmethylphenoxy)-3-(l-methyl-3-phe-nylpropylamino)-2-propanol erhalten werden. (Ausbeute: 57%)

F: 106-109°C

Infrarotabsorptionsspektrum (KBr Tablette, cm-1):

3360, 2920, 1635, 1515,1415, 1245 NMR-Spektrum (CDC13 + d6 - DMSO, S, p.p.m.):

1,13 (d, 3H), 1,40-4,27 (m, 14H), 6,00-7,57 (m, 11H) Elementaranalyse als: C21H28N203 (%)

berechnet: C 70,76 H 7,92 N 7,86 gefunden: C 70,51 H 8,00 N 8,11

Elementaranalyse als: C23H30N2O5 (%)

berechnet: C 66,65 H 7,30 N 6,76 gefunden: C 66,28 H 7,26 N 6,61

s Verbindung 22

l-(4-Carbamoy]methylphenyl)-2-(l-methyl-3-phenylpropyl-amino)äthanol

F: 156-160°C io Infrarot Absorptionsspektrum (KBr Tablette, cm-1): 3360, 3180, 2920,1635, 1414, 1070 NMR-Spektrum (d6 - DMSO, 8, p.p.m.):

1,02 (d, 3H), 3,33 (s, 2H), 1,37-4,70 (m, 12H), 7,13 (s, 4H), 7,19 (s, 5H)

u Elementaranalyse als: C20H26N2O2 (%)

berechnet: C 73,59 H 8,03 N 8,58 gefunden: C 73,41 H 7,78 N 8,32

Beispiele 28-32 Herstellung der Verbindungen 16, 20, 22, 30 und 34

Durch Wiederholen desselben Verfahrens wie in Beispiel 27 angegeben mit der Ausnahme, dass die in Tabelle 11 angegebenen Verbindungen verwendet werden, können die Verbindungen 16, 20, 22, 30 und 34 erhalten werden.

In Beispiel 29 wird die freie Base in einem Lösungsmittel gelöst und Fumarsäure zugegeben, wobei die Verbindung 20 als Fumarat erhalten wird.

TABELLE 11

Beispiel

Verbindung Nr.

Ausgangsprodukt/g

Ausbeute (g)

Ausbeute (%)

28

16

Compound 15/6,2

4,3

72

29

20

» 19/4,5

1,0

21

30

22

» 21/3,2

1,1

37

31

30

» 26/1,5

0,3

21

32

34

» 32/2,9

1,4

52

Verbindung 16

l-(2-Carbamoylphenoxy)-3-(l-methyl-3-phenyIpropyl-amino)--2-propanol

F: 111-113°C

Infrarot Absorptionsspektrum (KBr Tablette, cm-1): 3390, 3170, 1640, 1455, 1280, 1240

NMR-Spektrum (CDC13 + d6 - DMSO, 8, p.p.m.):

1,07 (d, 3H), 1,32-4,30 (m, 12H), 6,63-8,13 (m, 11H)

Elementaranalyse als: C20H26N2O3 (%)

berechnet: C 70,15 H 7,65 N 8,18 gefunden: C 70,37 H 7,79 N 7,95

Verbindung 20

l-(3-Carbamoylmethylphenoxy)-3-(l-methyl-3-phenyl-propylamino)-2-propanol Fumarat

F: 83-87

Infrarot Absorptionsspektrum (KBr Tablette, cm-1):

2930, 1660, 1600, 1410, 1260, 1160 NMR-Spektrum (gemessen als freie Base, CDC13, 8, p.p.m.): 1,13 (d, 3H), 1,51-4,30 (m, 14H), 5,83-7,53 (m, 11H)

20 Verbindung 30

l-(4-Carbamoylmethylphenoxy)-3-{ß-[N-benzyl-N-(l--methyl-2-phenoxy äthyl)]} amino-2-propanol

Diese Verbindimg wird erhalten als eine ölige freie Base. 25 Infrarot Absorptionsspektrum (NaCl Zelle, cm-1): 2910, 1660, 1600, 1510, 1240, 1035 NMR-Spektrum (d6 - DMSO, 8, p.p.m.):

1,12 (d, 3H), 2,33-4,27 (m, 18H), 6,00-7,50 (m, 16H) Elementaranalyse als: C29H37NS04 (%)

so berechnet: C 70,85 H 7,59 N 8,55 gefunden: C 71,02 H 7,77 N 8,29

Verbindung 34

l-(4-Carbamoylmethylphenoxy)-3-{l-methyl-2-(4-methoxy-35 phenoxy)äthylamino}-2-propanol

F: 140-143°C

Infrarot Absorptionsspektrum (KBr Tablette, cm-1): 3490, 1685, 1515, 1250, 1035, 830 40 NMR-Spektrum (CDC13 + d6 - DMSO, 8, p.p.m.):

1,12 (d, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,38-4,05 (m, 14H), 6,62-7,27 (m, 8H)

Elementaranalyse als: C21H28N205 (%)

berechnet: C 64,93 H 7,26 N 7,21 45 gefunden: C 64,88 H 7,29 N 7,01

Beispiel 33

^ Herstellung von Verbindung 17

3 g l-(4-Äthoxycarbonylmethylphenoxy)-3-(l-methyl-3--phenyIpropylamino)-2-propanol (Verbindung 14) werden gelöst in 20 ml Äthanol und 20 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugefügt. Die Mischung wird 3 h am Rückfluss 55 erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Tetrahydrofuran/ Äther umkristallisiert wobei 1,5 g l-(4-Carboxymethylphen-oxy)-3-(l-methyl-3-phenylpropylamino)-2-propanol Hydrochlorid erhalten werden. Ausbeute: 49%

«o F: 160-164°C Infrarot Absorptionsspektrum (KBr Tablette, cm"1):

2930, 1700, 1300, 1240, 1180, 1050 NMR-Spektrum (CDC13 + dG - DMSO, 8, p.p.m.):

1,45 (d, 3H), 3,48 (s, 2H), 1,68-4,68 (m, 11H), 6,60-7,47 65 (m, 9H), 9,10 (breit, 2 H)

Elementaranalyse als C21H28N04C1 (%)

berechnet: C 64,03 H 7,16 N 3,56 gefunden: C 63,79 H 6,99 N 3,52

27

643809

Beispiel 34 Herstellung der Verbindung 18

4 g l-(4-Äthoxycarbonylmethylphenoxy)-3-(l-methyl-3--phenylpropylamino)-2-propanol (Verbindung 14) werden gelöst in 30 ml Äthanol und 6,1 g 85 %iges Hydrazinhydrat zugefügt. Die Mischung wird 2 h am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck aus der Reaktionslösung abdestilliert. Der Rückstand wird umkristallisiert aus Tetrahydrofuran-Äther, wobei 1,6 g l-(4-Hydrazino-carbonylmethylphenoxy)-3-(l-methyl-2-phenylpropylamino)--2-propanol erhalten werden. (Ausbeute: 42%).

F: 101-105°C

Infrarot Absorptionsspektrum (KBr Tablette, cm-1):

2920, 1645, 1615, 1510, 1245, 1015 NMR-Spektrum (CDC1S + d6 - DMSO, 8, p.p.m.):

1,10 (d, 3H), 3,37 (s, 2H), 1,37-4,20 (m, 14H), 6,67-7,43 (m, 9H), 8,87 (s, 1H)

Elementaranalyse als: C^H-aNsOg (%)

berechnet: C 67,90 H 7,87 N 11,31 gefunden: C 68,01 H 7,88 N 11,23

Referenzbeispiel 1 Herstellung von Verbindung EP-11

18,0 g Äthyl-m-hydroxyphenyläthylacetat werden gelöst in 150 ml Methylisobutylketon und dann 10,2 g Natrium-äthylat (Pulver) und 27,8 g Epichlorhydrin zugefügt. Die Mischung wird 3 h am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wird dann unter vermindertem Druck eingeengt und 200 ml Wasser zugefügt. Die Mischung wird 2 Mal extrahiert mit 150 ml Äther. Der Extrakt wird dehydriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Konzentrat wird destilliert und ergibt 17,7 g Äthyl-m-(2,3-epoxypropoxy)phe-nylacetat (K: 140-142°C/0,3 mm Hg). (Ausbeute: 75%)

Referenzbeispiel 2 Herstellung von Verbindung AM-6

50,0 g p-Acetonyloxyanisol werden gelöst in 200 ml Äther und 60,0 g Benzylamin und 30 g wasserfreies Magnesiumsulfat zugefügt.

Die Mischung wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das Magnesiumsulfat wird aus der Reaktionslösung abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird gelöst in 200 ml Äthanol und 7,6 g Natriumborhydrid unter Eiskühlen zugefügt. Die Mischung wird über Nacht unter Eiskühlen stehen gelassen.

Die Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und 500 ml Wasser zu dem Rückstand zugefügt. Die Mischung wird 2 Mal mit 150 ml Äther extrahiert. Der Extrakt wird dehydriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Konzentrat wird destilliert, wobei 60,2 g N-Benzyl-l-methyl-2-(4-methoxyphenoxy)äthylamin erhalten werden. (K: 175-180°C/0,5 mm Hg), (Ausbeute: 80,0%)

Referenzbeispiel 3 Herstellung von Verbindung AM-7

50 g Phenoxybenzaminhydrochlorid werden gelöst in 5 150 ml Wasser und der pH der Lösüng durch Zugabe von Natriumhydroxidlösung auf 11,0 eingestellt. Die Lösung wird 2 Mal mit 100 ml Chloroform extrahiert.

Dann wird der Extrakt dehydriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 150 ml io DMF gelöst und 27,8 g Kaliumphthalimid zugefügt. Die Mischung wird bei 110°C 3 h unter Rühren erhitzt. Das DMF wird unter vermindertem Druck abdestilliert und 200 ml Wasser zum Rückstand zugefügt. Die Mischung wird 2 Mal mit 150 ml Äther extrahiert.

u Der Extrakt wird dehydriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird gelöst in 300 ml Äthanol und 9,4 g 85%iges Hydrazinhydrat zugefügt. Die Mischung wird 3 h am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und 300 2o ml Wasser zugeführt. Danach wird die Lösung angesäuert durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure. Die abgeschiedenen Kristalle werden aus der Lösung abfiltriert und der pH des Filtrâtes durch Zugabe von Natriumhydroxidlösung auf 11,0 eingestellt. Die Lösung wird dann 2 Mal mit 200 ml 25 Chloroform extrahiert. Dann wird der Extrakt dehydriert und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 38 g N-Ben-zyl-N-(2-phenoxy-l-methyläthyl)äthylendiamin als ölige Substanz erhalten werden. (Ausbeute: 91%). (Die erhaltene ölige Substanz ist rein genug, um in der folgenden Reaktion 30 ohne weitere Reinigung verwendet zu werden). Die ölige Substanz wird gelöst in Äther und Salzsäuregas eingeleitet, wobei das Dihydrochlorid in Form von Kristallen erhalten wird. Schmelzpunkt der Verbindung ist 194-198°C.

35 Referenzbeispiel 4

Herstellung von Verbindung X-l

14,8 g 3-Methyl-4-methoxypropiophenon werden in 80 ml Essigsäure gelöst und 12,8 g Brom tropfenweise bei Zim-40 mertemperatur zugegeben. Die Mischung wird dann 30 min bei Zimmertemperatur gerührt, wobei die Färbung des Broms verschwindet. Die Essigsäure wird unter vermindertem Druck abgedampft und der erhaltene Rückstand mit 100 ml n-Hexan gewaschen, wobei 15,6 g a-Brom-3-methyl-4-45 -methoxypropiophenon in Form von Kristallen erhalten werden. (Ausbeute: 76%). Schmelzpunkt der gewünschten Verbindung, umkristallisiert aus Tetrachlorkohlenstoff 83-86°C.

Referenzbeispiel 5 50 Herstellung der Verbindung X-2

38,4 g 5-Fluor-3-methyl-2-acetylbenzo[blfuran werden gelöst in 200 ml Essigsäure und 32,0 g Brom tropfenweise bei Zimmertemperatur zugegeben. Die Mischung wird dann 55 30 min bei Zimmertemperatur gerührt, wobei die Färbung des Broms verschwindet und sich aus der Lösung Kristalle absetzen. Dann wird die Lösung filtriert, wobei 38,0 g 5--Fluor-3-methyl-2-(a-bromacetylbenzo[b]furan in Form von Kristallen erhalten werden. (Ausbeute: 70%). Schmelzpunkt m der gewünschten Verbindung, umkristallisiert aus Äthanol 120-123°C.

Claims

643809 PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindung der Formel I I 1 R.-CH-CH-NH-CH H I | (D, r3 "2 worin Rj eine der folgenden Gruppen bedeutet -jC® .JêO °der_cH2-0-/Cl\ -OCK. -ch2-ch2 R2 und Rs gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeuten, und R4 eine substituierte Phe-nylgruppe, eine substituierte Phenoxymethylgruppe, eine Naphthoxymethylgruppe, eine 3,4-Dihydro-l(2H)-naphthale-non-5-yl-oxymethylgruppe, eine substituierte Heterocyclyl-gruppe oder eine substituierte Heterocyclyloxymethylgruppe bedeutet, mit der Massgabe, dass wenn Rx -CH2-CH2—10 und R4 eine substituierte Phenylgruppe ist, der Substituent nicht Hydroxy ist, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.

1

-CH-CH--0-: O >

20 worin R4 eine der folgenden Gruppen bedeutet

0 'O-v .

Me

0

« JC1

H "

n 0

worin Me eine Methylgruppe bedeutet.

2

oder

H2N^k j@r worin Me eine Methylgruppe und Et eine Äthylgruppe bedeuten.

2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel r°7o"

R4-CH-CH2-NH-CH2-\O<J

30

PH

-ch2-n-ch2-0

ch3-CH-ch2-0-£o}

worin R4 eine der folgenden Gruppen bedeutet

Me

H

3. Eine Verbindung nach Anspruch 1 der Formel 8

Me

JST ì

Me worin Me eine Methylgruppe bedeutet.

3

643809

worin Me eine Methylgruppe ist.

4

HJ-N H

Me

0^

^0-

o

--0

H~N

4. Eine Verbindung nach Anspruch 1 der Formel

OH I

_J§0

r.-ch-ch--nh-ch-4 2 2

worin R4 eine der folgenden Gruppen bedeutet

A

Me H

i.J°x

Me oder

5

643 809

oxyäthyl)] aminoäthyl}amino-2-propanol, l-(3-Methylphen-oxy)-3-{ß-[N-benzyl-N-(l-methyl-2-phenoxyäthyl)] aminoäthyl }amino-2-propanol oder l-(4-Carbamoylmethylphen-oxy)-3-{ ß-[N-benzyl-N-(l-methyl-2-phenoxyäthyl)] amino-äthyl}amino-2-propanol nach Anspruch 1.

.5 r4-ch-ch2-nh-ch2-ch2

CH.

-N-CH,-(0 )

5. Eine Verbindung nach Anspruch 1 der Formel oh I

6. Eine Verbindung nach Anspruch 1 der Formel ?"

r4-ch-ch2-nh-ch-ch2-ch2-y ch3

45 worin R4 eine der folgenden Gruppen bedeutet

,/V-

CN

N/

o

C02Me con h

643809

7. Eine Verbindung nach Anspruch 1 der Formel

OH I

-ch-ch2-nh-ch-ch?-o-(0}-

OCH.

:h.

worin R4 eine der folgenden Gruppen bedeutet

EtO

oder worin Me eine Methylgruppe und Et eine Äthylgruppe bedeuten.

8. l-(3-Methylphenoxy)-3-(l,4-benzodioxan-2-methan--amino)-2-propanoI, 1 -(4-Acetamidophenoxy)-3-( 1,4-benzo-dioxan-2-methanamino)-2-propanol, 1 -(2-Cyanophenoxy)-3--( 1,4-benzodioxan-2-methanamino)-2-propanol, l-(4-Butyryl-amido-2-acetyl)phenoxy-3-( 1,4-benzodioxan-2-methanamino)--2-propanol oder l-(4-Äthoxycarbonylmethyl)phenoxy-3-(l,4--benzodioxan-2-methanamino)-2-propanol nach Anspruch 1.

(8)

,0.

worin Me eine Methylgruppe bedeutet.

9. l-(2,3-Dimethylphenoxy)-3-(l,4-benzodioxan-2-me-thanamino)-2-propanol, l-(l-Naphthyloxy)-3 -(1,4-benzodi-oxan-2-methanamino)-2-propanol, l-(3-Methyl-4-methoxy)-phenyl-2-(l,4-benzodioxan-2-methanamino)propanol, 1-Ç5--Fluoro-3-methyl-2-benzofuranyl)-2-( 1,4-benzodioxan-2--methanamino)-äthanol oder l-(3-Methoxycarbonyl-4-hy-droxy)phenyl-2-( 1,4-benzodioxan-2-methan amino)äthanol nach Anspruch 1.

10. l-(4-CarbamoyImethylphenoxy)-3-(l-methyl-3-phe-nylpropy Iamino)-2-propanol, 1 -(2-Cyanophenoxy)-3-( 1 -me-thyl-3-phenylpropylamino)-2-propanol, l-(2,3-Dimethyl-phenoxy)-3-(l-methyl-3-phenylpropylamino)-2-propanol, l-(4-Äthoxycarbonylmethylphenoxy)-3-(l-methyl-3-phenyl-propylamino)-2-propanol oder l-(2-Methoxycarbonylphen-

oxy)-3-(l-methyl-3-phenylpropylamino)-2-propanol nach Anspruch 1.

11. l-(2-Carbamoylphenoxy)-3-(l -methyl-3-phenylpro-pylamino)-2-propanol, l-(4-CarboxymethyIphenoxy)-3-(l-me-

50 thyl-3-phenylpropylamino)-2-propanol, l-(4-Hydrazincarbo-nylmethylphenoxy)-3-(l-methyl-3-phenylpropylamino)-2--propanol, l-(3-Äthoxycarbonylmethylphenoxy)-3-(l-me-thyl-3-pheny!propylamino)-2-propanol oder l-(3-Carbamoyl-methyIphenoxy)-3-(l-methvl-3-phenylpropylamino)-2-propa-55 noi nach Anspruch 1.

12. l-(4-Äthoxycarbonylmethylphenyl)-2-( 1 -methyl-3--phenylpropylamino)äthanol, 1 -(4-Carbamoy lmethylphenyl)--2-( 1 -methyl-3-phenylpropylamino)äthanol, 1 -(4-Acetamido-phenoxy)-3-(l,4-benzodioxan-6-methanamino)-2-propanol,

60 1 -{3,4-Dihydro-l(2H)-naphthalenon-5-yl}oxy-3-(l,4-benzo-dioxan-6-methanamino)-2-propanol oder l-(4-Carbamoyl-methylphenoxy)-3-( 1,4-benzodioxan-6-methanamino)-2-pro-panol nach Anspruch 1.

13. 1 -(4-Äthoxycarbonylmethylphenoxy)-3-{ß-[N-benzyl-65 -N-(l-methyl-2-phenoxyäthyl)]aminoäthyl}amino-2-propanol,

l-(4-Acetamidophenoxy)-3-{ß-[N-benzyl-N-(l-methyl-2--phenoxyäthyl) ] aminoäthyl jamino-2-propanoI, 1 -(4-Butyryl-amido-2-acety lphenoxy)-3- { ß- [N-benzyl-N-(l-methyl-2-phen-

14. l-(2-Cyanophenoxy)-3-{ l-methyl-2-(4-methoxyphen-oxy)-äthylamino}-2-propanol, l-(4-Äthoxycarbonylmethyl-phenoxy)-3 - {1 -methyl-2-(4-methoxyphenoxy)äthylamino } -2--propanol, l-(4-Acetamidophenoxy)-3-{-methyl-2-(4-methoxy-phenoxy)-äthylamino}-2-propanol oder l-(4-Carbamoyl-methylphenoxy)-3-{l-methyl-2-(4-methoxyphenoxy)äthyl-amino}-2-propanol nach Anspruch 1.