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Die vorliegende Erfindung betrifft
neue Aminopyrrolinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie
enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
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Verbindungen mit einer 2-Aminopyrrolin-Struktur
wurden bereits bezüglich
ihrer antidiarrhöischen
(
EP 0 155 653 ) oder
antiparasitären
(
DE 20 29 297 ) Wirkung
beschrieben.
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Die Verbindungen der vorliegenden
Erfindung besitzen eine einzigartige Struktur, die gekennzeichnet ist
durch die Anwesenheit einer Cyclopropylgruppe, die mit einem Aminopyrrolinkern
verbunden ist. Diese Struktur verleiht ihnen interessante pharmakologische
Wirkungen. Insbesondere haben Untersuchungen gezeigt, daß sie dazu
in der Lage sind, den Arterienblutdruck, die Herzfrequenz sowie
Herzrhythmusstörungen zu
vermindern. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
finden daher Anwendung bei der Behandlung von cardiovaskuläre a Erkrankungen,
insbesondere der arteriellen Hypertension, von Arrythmien und damit
verknüpften
Erkrankungen.
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Die vorliegende Erfindung betr
ifft die Verbindungen der Formel (I):
in der:
- – n 1 oder
2 bedeutet,
- – X
eine Alkylen-, Alkenylen-, Alkinylen-Gruppe oder eine gegebenenfalls
substituierte Arylengruppe oder gegebenenfalls substituierte Heteroarylengruppe
darstellt,
- – Rl0 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige
oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe
bedeutet und R11 und R12 gemeinsam
eine Bindung bilden oder R12 ein Wasserstoffatom
oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe
darstellt und R10 und R11 gemeinsam
eine Bindung bilden,
- – R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom,
eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe, geradkettige oder verzweigte
(C1-C6)-Hydroxyalkylgruppe,
geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkoxygruppe,
geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkoxycarbonylgruppe, gegebenenfalls substituierte
Arylgruppe geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls substituierte
Aryl-(C1-C6)-alkylgruppe
oder eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls substituierte
Aryloxy-(C1-C6)-alkylgruppe
bedeuten oder jeweils zwei dieser Gruppen zusammen mit den sie tragenden
Kohlenstoffatomen eine (C5-C7)-Cycloalkylgruppe
bilden,
wobei es sich versteht, daß:
- – der
Begriff Alkylen eine zweiwertige, geradkettige oder verzweigte Gruppe
bedeutet, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält,
- – der
Begriff Alkenylen eine zweiwertige, geradkettige oder verzweigte
Gruppe bedeutet, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome und 1 bis 3 Doppelbindungen
ententhält,
- – der
Begriff Alkinylen eine zweiwertige, geradkettige oder verzweigte
Gruppe bedeutet, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome und 1 bis 3 Dreifachbindungen
enthält,
- – der
Begriff Aryl für
eine Phenyl- oder Naphthylgruppe und der Begriff Arylen für eine zweiwertige
Gruppe der gleichen Art stehen,
- – der
Begriff Heteroaryl eine mono- oder bicyclische, ungesättigte oder
teilweise ungesättigte
Gruppe bedeutet, die 4 bis 11 Kettenglieder und 1 bis 5 Heteroatome,
ausgewählt
aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel aufweist, und der Begriff
Heteroarylen eine zweiwertige Gruppe gleicher Art bedeutet,
- – der
Begriff substituiert im Hinblick auf die Begriffe Aryl, Arylen,
Arylalkyl, Aryloxyalkyl, Heteroaryl und Heteroarylen bedeutet, daß die betroffenen
Gruppen am aromatischen Teil durch e in oder mehrere Halogenatome oder
gleichartige oder verschiedene, geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen, geradkettige
oder verzweigte (C1-C6)-Alkoxygruppen,
Hydroxygruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen oder (gegebenenfalls durch
ein oder zwei geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen substituierte) Aminogruppen
substituiert sind,
deren Enantiomere, Diastereoisomere
sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder
Base.
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Eine vorteilhafte Ausführungsform
der Erfindung betrifft die Verbindungen, worin X eine gegebenenfalls
substituierte Arylengruppe oder gegebenenfalls substituierte Heteroarylengruppe
bedeutet. Von diesen Verbindungen sind insbesondere jene bevorzugt,
bei denen X eine gegebenenfalls substituierte Arylengruppe, beispielsweise
Phenylengruppe darstellt.
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Eine weitere vorteilhafte Ausführungsform
der Erfindung betrifft die Verbindungen, bei denen X eine Alkylen-,
Alkenylen-, Alkinylen-Gruppe, insbesondere eine Alkylengruppe bedeutet.
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Die bevorzugten Verbindungen der
Erfindung sind jene, bei denen R11 und R12 gemeinsam eine Bindung bilden, wobei R10 vorzugsweise ein Wasserstoffatom darstellt.
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Andere bevorzugte Verbindungen der
Erfindung sind jene, bei denen R2, R3 und R4 jeweils
ein Wasserstoffatom bedeuten.
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Ein weiterer vorteilhafter Gegenstand
der Erfindung richtet sich auf die Verbindungen der Formel (I), in
der X eine Alkylengruppe oder eine gegebenenfalls substituierte
Arylengruppe, R10 ein Wasserstoffatom oder
eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe, R11 und
R12 gemeinsam eine Bindung und R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom,
eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe,
geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Hydroxyalkylgruppe, geradkettige oder
verzweigte (C1-C6)-Alkoxycarbonylgruppe,
geradkttige oder verzweigte (C1-C6)-Alkoxygruppe, gegebenenfalls substituierte
Arylgruppe oder geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls substituierte
Aryloxy-(C1-C6)-Alkylgruppe
bedeuten.
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Die bevorzugte Arylengruppe ist die
Phenylengruppe.
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Als bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen
kann man insbesondere nennen:
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- – N-(2-Cyclopropylphenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-amin
und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure,
- – N-(Dicyclopropylmethyl)-3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-amin
und dessen Additionsalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure,
- – N-(2-Cyclopropylphenyl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-amin
und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
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Die Erfindung betrifft weiterhin
das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), welches
dadurch gekennzeichnet ist, daß man
als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (II) verwendet:
in der R
2,
R
3 und R
4 die bezüglich der
Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, R'
12 ein Wasserstoffatom oder
eine geradkettige oder verzweigte (C
1- C
6)-Alkylgruppe und A ein Sauerstoffatom oder
Schwefelatom bedeuten, welches man:
- – entweder mit einem aromatischen
Amin der Formel (III) umsetzt:
in der n die bezüglich der
Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, Xa eine
Arylen- oder Heteroarylen-Gruppe darstellt und R'10 ein Wasserstoffatom
oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe bedeutet,
zur Bildung
einer Verbindung der Formel (I/a):
einem Sonderfall der
Verbindungen der Formel (I), worin R2, R3, R4 und n die oben
angegebenen Bedeutungen besitzen, Xa eine
Arylen- oder Heteroarylen-Gruppe darstellt und R10,
R11 und R12 die
bezüglich
der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
- – oder
mit einem Methylierungsmittel, wie beispielsweise Dimethylsulfat
oder Methyliodid umsetzt, so daß man nach
einer Behandlung in basischem Medium ein Zwischenprodukt erhält, welches
direkt in alkoholischem Medium mit dem Hydrochlorid des Amins (IV)
umgesetzt wird:
in der n die bezüglich der
Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, Xb eine
Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylen-Gruppe darstellt und R'10 ein
Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe
bedeutet,
zur Bildung einer Verbindung der Formel (I/b):
einem Sonderfall der
Verbindungen der Formel (I), worin R2, R3, R4 und n die oben
angegebenen Bedeutungen besitzen, Xb eine
Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylen-Gruppe darstellt und R10, R11 und R12 die bezüglich der Formel (I) angegebenen
Bedeutungen besitzen,
welche Verbindungen (I/a) und
(I/b) die Gesamtheit der Verbindungen der Formel (I) bilden, und
welche: - – gegebenenfalls
mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode gereinigt werden können,
- – gegebenenfalls
mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre Stereoisomeren
getrennt werden, und
- – gewünschtenfalls
in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder
Base umgewandelt werden.
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Die vorliegende Erfindung betrifft
weiterhin pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff mindestens
eine Verbindung der Formel (I) allein oder in Kombination mit einem
oder mehreren, inerten, nicht toxischen, pharmazeutisch annehmbaren
Trägermaterialien
oder Bindemitteln enthalten.
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Als erfindungsgemäße pharmazeutische
Zubereitungen kann man insbesondere jene nennen, die für die Verabreichung
auf oralem, parenteralem, oder nasalem Wege geeignet sind, einfache
oder dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Gelkapseln, Kompretten,
sowie Suppositoren, Cremes, Salben, Hautgele, etc...
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Die nützliche Dosierung variiert
in Abhänigkeit
von dem Alter und dem Gewicht des Patienten, die Art und der Schwere
der Erkrankung sowie dem Verabreichungsweg. Dieser kann oral, nasal,
rectal oder parenteral sein. Ganz allgemein er streckt sich die Einheitsdosis
zwischen 0,1 und 500 mg pro Behandlung bei 1 bis 3 Gaben im Verlaufe
von 24 Stunden.
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Die vorliegenden Beispiele verdeutlichen
die Erfindung ohne sie jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken.
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Die verwendeten Ausgangsprodukte
sind bekannte Produkte oder können
mit Hilfe bekannter Verfahrensweisen hergestellt werden.
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HERSTELLUNGSBEISPIEL A:
2-Cyclopropylanilin
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Man kühlt eine Lösung von 5 g (42 mMol) Cyclopropylbenzol
in 20 ml Essigsäureanhydrid
auf 15°C ab.
Unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von unterhalb 20°C gibt man
langsam 3,7 ml 68%-iger Salpetersäure zu. Man rührt das
Reaktionsmedium während
1 Stunde bei dieser Temperatur, hydrolysiert, stellt mit 2N Natriumhydroxidlösung alkalisch
und extrahiert 2-mal 100 ml Ether. Anschließend trocknet man die organische Phase,
engt ein und erhält
eine Mischung aus 2-Nitrocyclopropylbenzol und 4-Nitrocyclopropylbenzol.
Man löst die
Mischung in 15 ml Ethanol und hydriert bei normaler Temperatur und
normalem Druck in Gegenwart von 50 mg PtO2.
Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und dem Verdampfe n des Lösungsmittels
reinigt man den erhaltenen Rückstand
chromatographisch über
Kieselgel unter Erhalt des Titelprodukts.
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HERSTELLUNGSBEISPIEL B:
4-Cyclopropylanilin
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Man erhält das erwartete Produkt bei
ier Synthese der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
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HERSTELLUNGSBEISPIEL C:
2-Chlor-4-cyclopropylanilin
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Man rührt eine Lösung von 7,9 ml (1,05 g) 4-Cyclopropylanilin
(Herstellungsbeispiel B) in 15 ml Essigsäureanhydrid während 3
Stunden bei Raumtemperatur. Man engt das Reaktionsmedium ein, nimmt
den Rückstand
mit Wasser auf, neutralisiert und extrahiert 2-mal mit Dichlormethan.
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Man trocknet die organische Phase
und engt sie ein. Man löst
das 4-Cyclopropylacetanilid in Essigsäure und behandelt mit 10 mMol
Chlor. Nach 30 Minuten verdampft man das Lösungsmittel und nimmt den erhaltenen
Rückstand
mit 100 ml Ethanol auf und hydrolysiert dann mit Kaliumhydroxid
am Rückfluß. Anschließend verdampft
man das Ethanol, nimmt den Rückstand
mit Wasser auf, extrahiert 2-mal mit Dichlormethan, trocknet die
organische Phase, engt ein und reinigt den erhaltenen Rückstand
chromatographisch über
Kieselgel unter Erhalt des Titelprodukts.
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HERSTELLUNGSBEISPIEL D:
4-Chlor-2-cyclopropylamin
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Man erhält das erwartete Produkt nach
dem in dem Herstellungsbeispiel C beschriebenen Verfahren unter
Verwendung der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung
als Ausgangsmaterial.
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HERSTELLUNGSBEISPIEL E:
2,4-Dicyclopropylanilin
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Man erhält das erwartete Produkt nach
dem in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verfahren, ausgehend
von m-Dicyclopropylbenzol, dessen Herstellung in Chem. Ber., 1973,
106, 511–524
beschrieben ist.
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HERSTELLUNGSBEISPIEL F:
2,5-Dicyclopropylanilin
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Man erhält das erwartete Produkt nach
dem in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verfahren, ausgehend
von p-Dicyclopropylbenzol, dessen Herstellung in Chem. Ber., 1973,
106, 511–524
beschrieben ist.
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HERSTELLUNGSBEISPIEL G:
3,4-Dicyclopropylanilin
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Man erhält das erwartete Produkt nach
dem in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verfahren, ausgehend
von o-Dicyclaopropylbenzol, dessen Herstellung in Chem. Ber., 1973,
106, 511–524
beschrieben ist.
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BEISPIEL 1: N-(2-Cyclopropylphenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-amin-Hydrochlorid
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Man gibt zu einer Lösung von
5 mMol (666 mg) 2-Cyclopropylanilin in 30 ml 1,2-Dichlorethan 5
mMol (425 mg) 2-Pyrrolidinon und 5 mMol (766 mg) Phosphoroxidchlortd.
Man erhitzt das Ganze dann während
3 Stunden 30 Minuten auf 60°C.
Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels
nimmt man den Rückstand
mit Wasser auf, stellt mit Hilfe von Natriumcarbonat alkalisch und
extrahiert 2-mal mit 100 ml Ether. Anschließend trocknet man die organische
Phase, engt ein und reinigt durch Chromatographie über Kieselgel
unter Erhalt des erwarteten Produkts. Man erhält das entsprechende Hydrochlorid
durch Einwirkung einer titrierten Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Ethanol.
Schmelzpunkt:
182–184°C
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BEISPIEL 2: N-(4-Chlor-2-cyclopropylphenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-amin-Hydrochlorid
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Man erhält das erwartete Produkt nach
dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung der in
dem Herstellungsbeispiel D beschriebenen Verbindung als Ausgangsprodukt.
Schmelzpunkt:
198–199°C
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BEISPIEL 3: N-(4-Cyclopropylphenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-amin-Hydrochlorid
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Man erhält das erwartete Produkt nach
dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung der in
dem Herstellungsbeispiel B beschriebenen Verbindung als Ausgangsprodukt.
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BEISPIEL 4: N-(2-Chlor-4-cyclopropylphenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-amin-Hydrochlorid
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Man erhält das erwartete Produkt nach
dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung der in
dem Herstellungsbeispiel C beschriebenen Verbindung als Ausgangsprodukt.
Schmelzpunkt:
149–151°C
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BEISPIEL 5: N-(Dicyclopropylmethyl)-3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-amin-Hydrochlorid
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Man erhitzt eine Mischung aus 0,2
Mol (25,2 g) Dimethylsulfat und 0,2 Mol (17 g) 2-Pyrrolidinon über Nacht
auf 60°C.
Dann gießt
man das Reaktionsmedium in eine gesättigte eisgekühlte K2CO3-Lösung, extrahiert
die wässrige
Phase 2-mal mit Ether, vereinigt die organischen Phasen, trocknet
sie und engt ein. Anschließend
destilliert man den Rückstand
unter vermindertem Druck.
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Man löst 2 mMol des erhaltenen Produkts
in 20 ml Methanol und gibt 2 mMol (295 g) Dicyclopropylamin-Hydrochlorid
zu. Man rührt
das Reaktionsmedium während
2 Stunden bei 50°C,
verdampft dann das Methanol, nimmt den Rückstand mit Wasser auf, stellt
alkalisch und extrahiert 2-mal mit Ether. Man trocknet die organische
Phase, engt ein und reinigt unter Erhalt des erwarteten Produkts.
Man erhält
das entsprechende Hydrochlorid durch Einwirkung einer titrierten
Lösung
von Chlorwassersäure
in Ethanol.
Schmelzpunkt: 223–225°C
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BEISPIEL 6: N-(Dicyclopropyhnethyl)-3-methyl-3,4-clihydro-2H-pyrrol-5-amin-Hydrochlorid
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Man erhält das erwartete Produkt nach
dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren unter Ersatz des 2-Pyrrolidinons
durch 4-Mlethyl-2-pyrrolidinon.
Schmelzpunkt: 198–199°C
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BEISPIEL 7: N-(Dicyclopropylmethyl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-amin-Hydrochlorid
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Man erhält das erwartete Produkt nach
dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren unter Ersatz des 2-Pyrrolidinons
durch 5-Methyl-2-pyrrolidinon.
Schmelzpunkt: 144–146°C
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BEISPIEL 8: N-(Dicyclopropyhnethyl)-4-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-amin-Hpdrochlorid
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Man erhält das erwartete Produkt nach
dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren unter Ersatz des 2-Pyrrolidinons
durch 3-Methyl-2-pyrrolidinon.
Schmelzpunkt: 201–203°C
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BEISPIEL 9: N-(Dicyclopropylmethyl)-2,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-amin-Hydrochlorid
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Man erhält das erwartete Produkt nach
dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren unter Ersatz des 2-Pyrrolidinons
durch 4,5-Dimethyl-2-pyrrolidinon.
Schmelzpunkt: 143–145°C
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BEISPIEL 10: (cis)-N-(Dicyclopropylmethyl)-2,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-amin-Hydrochlorid
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Man erhält das erwartete Produkt nach
dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren unter Ersatz des 2-Pyrrolidinons
durch (cis)-4,5-Dimethyl-2-pyrrolidinon.
Schmelzpunkt: 163–165°C
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BEISPIEL 11: (trans)-N-(Dicyclopropylmethyl)-2,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrrol-5- amin-Hydrochlorid
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Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren
unter Ersatz des 2-Pyrrolidinons durch (trans)-4,5-Dimethyl-2-pyrrolidinon.
Schmelzpunkt:
138–140°C
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BEISPIEL 12: N-(Dicyclopropyhnethyl)-2-ethyl-3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-amin-Hydrochlorid
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Man erhält das erwartete Produkt nach
dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren unter Ersatz des 2-Pyrrolidinons
durch 5-Ethyl-2-pyrrolidinon.
Schmelzpunkt: 108–110°C
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BEISPIEL 13: 3-(4-Chlorphenyl)-N-(dicyclopropylmethyl)-3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-amin-Hydrochlorid
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Man erhält das erwartete Produkt nach
dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren unter Ersatz des 2-Pyrrolidinons
durch 4-(E-Chlorphenyl)-2-pynolidinon.
Schmelzpunkt: 220–223°C
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BEISPIEL 14: N-(Dicyclopropylmethyl)-3-[(2-methylphenoxy)-methyl]-3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-amin-Hydrochlorid
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Man erhält das erwartete Produkt nach
dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren unter Ersatz des 2-Pyrrolidinons
durch 4-(2-Methylphenoxy)-methyl]-2-pyrrolidinon.
Schmelzpunkt:
193–194°C
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BEISPIEL 15: (cis)-N-(Dicyclopropylmethyl)-3a,4,5,6,7,7a-hexyhydro-3H-indol-2-amin-Hydrochlorid
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Man erhält das erwartete Produkt nach
dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren unter Ersatz des 2-Pyrrolidinons
durch (cis)-Octrahydro-2H-indol-8-on.
Schmelzpunkt: 204–206°C
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BEISPIEL 16: N-(Dicyclopropylmethyl)-4-hydroxymethyl-3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-amin-Hydrochlorid
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Man gibt zu 10 mMol 4-Hydroxymethyl-pyrrolidin-thion
(dessen Herstellung in Tet. Lett., 1982, , 2947–50 beschrieben ist) in Lösung in
Isopropanol 70 mMol Methyliodid. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur verdampft
man das Lösungsmittel
und gibt dann Ethanol und Dicyclopropylmethylamin (15 mMol) zu. Nach
24 Stunden am Rückfluß verdampft
man das Lösungsmittel,
nimmt den Rückstand
mit Wasser auf, stellt alkalisch und extrahiert mit Dichlormethan.
Nach dem Waschen, dem Trocknen und dem Eindampfen der organischen
Phase erhält
man das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs.
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Man erhält das entsprechende Hydrochlorid
durch Einwirkung einer titrierten Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Ethanol.
Schmelzpunkt:
199–200°C
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BEISPIEL 17: N-(Dicyclopropylmethyl)-4-methaxycarbonyl-3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-arnin-Hydrochlorid
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Man erhält das erwartete Produkt nach
dem in Beispiel 16 beschriebenen Verfahren, ausgehend von 4-Methoxycarbonylpyrrolidin-thion
(dessen Herstellung in Tet. Lett., 1982, , 2947–50 beschrieben ist).
Schmelzpunkt:
123–125°C
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BEISPIEL 18: N-(2,4-Dicyclopropylphenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-amin-Hydrochlorid
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Man erhält das erwartete Produkt nach
dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, ausgehend von der in
dem Herstellungsbeispiel E beschriebenen Verbindung.
Schmelzpunkt:
163–165°C
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BEISPIEL 19: N-(2,5-Dicyclopropylphenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-amin-Fumarat
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Man erhält das erwartete Produkt nach
dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, ausgehend von der in
dem Herstellungsbeispiel F beschriebenen Verbindung. Man erhält das Fumarat
durch Einwirkung einer titrierten Lösung von Fumarsäure in Ethanol.
Schmelzpunkt:
174–176°C
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BEISPIEL 20: N-(3,4-Dicyclopropplphenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-amin-Fumarat
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Man erhält das erwartete Produkt nach
dem in Beispiel 19 beschriebenen Verfahren, ausgehend von der in
dem Herstellungsbeispiel G beschriebenen Verbindung.
Schmelzpunkt:
202–204°C
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BEISPIEL 21: N-2-(Cyclopropylphenyl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-amin-Hydrochlorid
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Man erhält das erwartete Produkt nach
i dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Ersatz des 2-Pyrrolidinons
durch 5-Methyl-2-pyrrolidinon.
Schmelzpunkt: 138–139°C
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PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG
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BEISPIEL A: Nachweis der
antihypertensiven Wirkung bei betäubtem Kaninchen mit normalem
Blutdruck
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Die Untersuchungen erfolgt am mänlichen
Kaninchen mit normalem Blutdruck. Man betäubt die Tiere mit Natriumpentobarbital
(40 mg/kg) über
die Randvene des Ohrs. Man tracheotomisiert das Kaninchen und beatmet
es sofort mit Luft mit Hilfe einer Beatmungsvorrichtung. Anschließend wird
das Tier betäubt
und man führt
Katheter in die rechte Oberschenkelvene und Ober schenkelarterie
ein.
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Vor jeder Untersuchung verabreicht
man ein gleich großes
Volumen des Trägermaterials
und läßt die zu
messenden Parameter sich während
15 bis 25 Minuten stabilisieren.
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Man verabreicht die zu untersuchende
n Verbindungen oder das Trägermate rial
auf intracisternalem (i.c.) oder intravenösem (i.v.) Wege. Man zeichnet
den Artertenblutdruck (PA) kontinuierlich mit Hilfe eines Katheters
auf, der über
die rechte Oberschenkelarterie in die Bauchaorta eingeführt und
mit einer Drucksonde verbunden ist. Die Ergebnisse sind in mmHg
angegeben. Man mißt
die Herzfrequenz (HF) ausgedrückt
in Schlägen
pro Minute (SpM) durch schnelle Widergabe der Aufzeichnung des Arteriendruckes
und Auszählung während 6
Sekunden der Aufzeichnung.
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Es zeigt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen
eine dauerhafte Absenkung des Arteriendruckes und eine Bradycardie
verursache n.
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Die mit der Verbindung des Beispiels
1 erhaltenen Ergebnisse sind beispielhaft in der nachfolgenden Tabelle
zusammengestellt:
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BEISPIEL B: Nachweis der
antihypertensiven Wirkung an der spontan hypertensiven Ratte (SH)
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Die Untersuchungen erfolgen an männlichen
Ratten, die spontan hypertensiv sind (SH). Die Tiere werden betäubt durch
Verabreichung von Pentobarbital auf intraperitonialem Wege (45 mg/kg).
Man führt
dann zur Verabreichung der zu untersuchenden Verbindungen Katheter
in die Oberschenkelvenen und Oberschenkelarterien ein. Man betäubt die
Tiere und beatmet sie mit Luft mit Hilfe einer Beatmungsvorrichtung.
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Vor jeder Untersuchung verabreicht
man ein gleich großes
Volumen des Trägermaterials
und läßt die zu
messenden Parameter sich während
15 bis 25 Minuten stabilisieren.
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Man verabreicht die zu untersuchenden
Verbindungen oder das Trägermaterial
auf intracisternalem (i.c.) oder intravenösem (i.v.) Wege. Man zeichnet
den Artertenblutdruck (PA) kontinuierlich mit Hilfe eines Katheters
auf, der über
die rechte Oberschenkelarterie in die Bauchaorta eingeführt und
mit einer Drucksonde verbunden ist. Die Ergebnisse sind in mmHg
angegeben. Man n mißt
die Herzfrequenz (HF) ausgedrückt
in Schlägen
pro Minute (SpM) durch schnelle Wiedergabe der Aufzeichnung des
Arteriendruckes und Auszählung
während
6 Sekunden der Aufzeichnung.
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Es zeigt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen
eine dauerhafte Hypotension und Bradycardie verursachen.
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In der nachfolgenden Tabelle sind
die mit den Verbindungen der Beispiele 1 und 21 erhaltenen Ergebnisse
beispielhaft aufgeführt:
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Andererseits ist die Verbindung des
Beispiels 21 frei von jeder gefäßverengenden
Wirkung und dies unabhängig
von der angewandten Dosis.
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BEISPIEL C: Nachweis der
antiarhythmischen Wirkung beim betäubten Kaninchen mit normalem
Blutdruck
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Die Untersuchungen erfolgen am männlichen
Kaninchen mit normalem Blutdruck. Man betäubt die Tiere mit Natriumpentobarbital
(40 mg/kg) über
die Randvene des Ohrs. Man tracheotomisiert das Kaninchen und beatmet
es sofort mit Luft mit Hilfe einer Beatmungsvorrichtung. Anschließend wird
das Tier betäubt
und man führt
Katheter in die rechte Oberschenkelvene und Oberschenkelarterie
ein.
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Man bewirkt die Aufzeichnung des
Elektrocardiogramms mit Hilfe von transcutanen Elektroden.
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Man verabreicht die zu untersuchenden
Verbindungen oder das Trägermaterial
und dann Bicucullin (10 μg/kg)
auf intracisternalem (i.c.) Wege.
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Anschließend zeichnet man das Elektrocardiogramm
kontinuierlich während
30 Minuten auf, um die Anzahl der Rhythmusstörungen zu bestimmen.
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Die Ergebnisse sind als Anzahl der
Ventrikel-Extrasystolen (ESV) angegeben.
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Es zeigt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen
eine Senkung der Zahl Ventrikel-Extrasystolen (ESV) verursachen.
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In der nachfolgenden Tabelle sind
die mit der Verbindung des Beispiels 9 erhaltenen Ergebnisse beispielhaft
aufgeführt:
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BEISPIEL D: Pharmazeutische
Zubereitung
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Bestandteile für die Herstellung von 1000
Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 10 mg:
Verbindung
von Beispiel 1 | 10
g |
Hydroxypropylcellulose | 2
g |
Getreidestärke | 10
g |
Lactose | 100
g |
Magnesiumstearat | 3
g |
Talkum | 3
g |