KR100453981B1 - 아미노피롤린 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는약제 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물 및 약제에 관한 것이다:
상기 식에서,
·n은 1 또는 2이고,
·X는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌기; 치환되거나 치환되지 않은 아릴렌기; 또는 헤테로아릴렌기를 나타내며,
·R10은 수소 원자 또는 알킬기이고, R11및 R12는 함께 결합을 형성하거나, 다르게는 R12는 수소 원자 또는 알킬기이고, R10및 R11은 함께 결합을 형성하고,
·R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬기, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시카르보닐기, 아릴, 아릴알킬 또는 아릴옥시알킬기 또는 R2, R3및 R4중 둘은 시클로알킬 라디칼을 형성한다.
Description
본 발명은 신규 아미노피롤린 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다.
2-아미노피롤린 구조를 갖는 화합물이 이들의 지사성(EP 0155653) 또는 항구충성(DE 2029297)에 대해 기술되었다.
본 발명의 화합물은 아미노피롤린 고리와 결합된 시클로프로필기의 존재에 의해 특징되는 신규한 구조를 갖는다. 그러한 구조는 화합물에 중요한 약리적 특성을 제공한다. 특히, 시험에서 이들 화합물은 동맥압의 강하, 심장 도수 뿐만 아니라 심장 박동의 질환에서의 경감을 유도하는 것으로 나타났다. 따라서, 본 발명의 화합물은 심장 질환, 특히 동맥 고혈압, 부정맥 및 관련 질환을 치료하는데 사용된다.
본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상 이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염에 관한 것이다:
상기 식에서,
·n은 1 또는 2이고,
·X는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌기; 치환되거나 치환되지 않은 아릴렌기; 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴렌기를 나타내며,
·R10은 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고, R11및 R12는 함께 결합을 형성하거나, 다르게는 R12는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬기이고, R10및 R11은 함께 결합을 형성하고,
·R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)히드록시알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시카르보닐기, 치환되거나 치환되지 않은 아릴기, 알킬 부분이 선형 또는 분지형이며 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬기, 또는 알킬 부분이 선형 또는 분지형이며 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 아릴옥시알킬기이거나, 다르게는 R2, R3및 R4중 두개가 이를 지닌 탄소 원자와 함께 (C5-C7)시클로알킬기를 형성하고,
- 용어 알킬렌은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 2가 기를 의미하고,
- 용어 알케닐렌은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1 내지 3개의 이중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 2가 기를 의미하고,
- 용어 알키닐렌은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1 내지 3개의 삼중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 2가 기를 의미하고,
- 용어 아릴은 페닐 또는 나프틸기를 나타내고, 용어 아릴렌은 동일 유형의 2가 기를 나타내고,
- 용어 헤테로아릴은 4 내지 11개의 고리 구성원과 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로 원자를 갖는 모노- 또는 비시클릭 불포화된 또는 부분적으로 불포화된 기를 의미하며, 용어 헤테로아릴렌은 동일 유형의 2가 기를 나타내고,
- 용어 아릴, 아릴렌, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴렌과 관련된 용어 "치환된"은 대상 기가 할로겐 원자, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, 또는 아미노기(하나 또는 두개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않음)로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 방향족 부분에서 치환된 것을 의미한다.
본 발명의 유리한 일면은 X가 치환되거나 치환되지 않은 아릴렌기 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴렌기를 나타내는 화합물에 관한 것이다. 물론, X가 치환되거나 치환되지 않은 아릴렌기, 예를 들어, 페닐렌기를 나타내는 화합물이 매우 특별히 우선한다.
본 발명의 또 다른 유리한 일면은 X가 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌기, 보다 구체적으로, 알킬렌기를 나타내는 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 R11및 R12가 함께 결합을 형성하고, R10이 바람직하게는 수소 원자인 화합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은 R2, R3및 R4가 수소 원자를 나타내는 화합물이다.
본 발명의 특히 유리한 일면은 X가 알킬렌기 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴렌기를 나타내고, R10이 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내고, R11및 R12가 함께 결합을 형성하고, R2, R3및 R4가 각각 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)히드록시알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시카르보닐기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, 치환되거나 치환되지 않은 아릴기, 알킬 부분이 선형 또는 분지형이며 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 아릴옥시알킬기인 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 아릴렌기는 페닐렌기이다.
본 발명은 바람직한 화합물은 하기에서와 같이 특별히 언급될 수 있다:
·N-(2-시클로프로필페닐)-3,4-디히드로-2H-피롤-5-아민 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염,
·N-(디시클로프로필메틸)-3,4-디히드로-2H-피롤-5-아민 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염 및
·N-(2-시클로프로필페닐)-2-메틸-3,4-디히드로-2H-피롤-5-아민 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염,
본 발명은 또한 하기 화학식(II)의 화합물을 출발 물질로서 사용하여 하기 화학식(III)의 방향족 아민화합물과 반응시켜 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 하기 화학식(I/a)의 화합물을 수득하거나, 예를 들어, 디메틸 술페이트 또는 메틸 요오다이드와 같은 메틸화제와 반응시켜 염기성 매질 중에서 처리한 다음에 중간물질을 수득하고, 이 중간 물질을 알코올계 매질 중에서 하기 화학식(IV)의 아민 히드로클로라이드로 직접 처리하여 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 하기 화학식(I/b)의 화합물을 수득하며, 화합물(I/a) 및 (I/b)가 화학식(I)의 화합물 전부를 형성하고,
- 경우에 따라, 통상적인 정제 기술에 따라 정제될 수 있으며,
- 경우에 따라, 통상적인 분리 기술에 따라 입체이성질체로 분리되며,
- 경우에 따라, 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염으로 전환됨을 특징으로 하여 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
R2, R3, R4, n, R10, R11및 R12는 화학식(I)에서 정의된 바와 동일하며,
R'12는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
A는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고,
Xa는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌기를 나타내고,
R'10은 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
Xb는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌기를 나타낸다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 하나 이상의 화학식(I)의 화합물을 단독으로 포함하거나 하나 이상의 불활성 비독성 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제 조성물은 경구, 비경구 및 비강 투여, 정제, 당의정, 설하 정제, 젤라틴 캡슐, 마름모꼴 정제, 좌제, 크림, 연고, 피부용 젤 등에 적합한 것으로 이루어질 수 있는 것으로 특별히 언급된다.
사용되는 투여량은 환자의 연령 및 체중, 질환의 특성 및 중증도, 및 경구, 비강, 직장 또는 비경구 투여일 수 있는 투여 경로에 따라 달라진다. 일반적으로, 단위 투여량은 24시간 당 1 내지 3회 치료를 위해 0.1 내지 500mg의 범위이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것이며, 이를 제한하고자 하는 것은 아니다.
사용된 출발 물질은 공지되어 있거나 공지된 방법에 따라 제조된 생성물이다.
제법 A: 2-시클로프로필아닐린
20ml의 아세트산 무수물 중의 5g(42mmol)의 시클로프로필벤젠 용액을 15℃로 냉각시켰다. 온도를 20℃ 미만으로 유지시키면서, 3.7ml의 68% 질산을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 상기 온도에서 1시간 동안 교반하고, 가수분해시키고, 2N 수산화나트륨 용액을 염기성으로 만들고, 100ml의 에테르로 2회 추출하였다. 이후, 유기상을 건조시키고, 농축시켜 2-니트로시클로프로필벤젠 및 4-니트로시클로프로필벤젠을 수득하였다. 혼합물을 15ml의 에탄올에 용해시키고, 50mg의 PtO2의 존재하에 표준 온도 및 압력에서 수소화시켰다. 촉매를 여과시켜 내고, 용매를 증발시킨 후 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
제법 B: 4-시클로프로필아닐린
기대 생성물을 제법 A에 기술된 화합물을 합성하는 과정에서 수득하였다.
제법 C: 2-클로로-4-시클로프로필아닐린
15ml의 아세트산 중의 7.9mmol(1.05g)의 4-시클로프로필아닐린(제법 B) 용액을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 물에 흡수시키고, 중화시키고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다.
유기상을 건조시키고 농축시켰다. 4-시클로프로필아세트아닐리드를 아세트산에 용해시키고, 10mmol의 염소로 처리하였다. 30분 후에, 용매를 증발시키고, 형성된 잔류물을 100ml의 에탄올에 흡수시킨 후, 환류하에 수산화칼륨으로 가수분해시켰다. 이후, 에탄올을 증발시키고, 잔류물을 물에 흡수시키고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 이후, 유기상을 건조시키고 농축시키고, 형성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
제법 D: 4-클로로-2-시클로프로필아닐린
출발 물질로서 제법 A에 기술된 화합물을 사용하여 제법 C에 기술된 방법에 따라 기대 생성물을 수득하였다.
제법 E: 2,4-디시클로프로필아닐린
m-디시클로프로필벤젠으로부터 출발하여 제법 A에 기술된 방법에 따라 기대 생성물을 수득하였다. 이 제법은 문헌에 기술되어 있다[참조: Chem. Ber., 1973,106, 511-524].
제법 F: 2,5-디시클로프로필아닐린
p-디시클로프로필벤젠으로부터 출발하여 제법 A에 기술된 방법에 따라 기대 생성물을 수득하였다. 이 제법은 문헌에 기술되어 있다[참조: Chem. Ber., 1973,106, 511-524].
제법 G: 3,4-디시클로프로필아닐린
기대 생성물을 o-디시클로프로필벤젠으로부터 출발하여 제법 A에 기술된 방법에 따라 수득하였다. 이 제법은 문헌에 기술되어 있다[참조: Chem. Ber., 1973,106, 511-524].
실시예 1: N-(2-시클로프로필페닐)-3,4-디히드로-2
H
-피롤-5-아민 히드로클로라이드
5mmol(425mg)의 2-피롤리디논 및 5mmol(766mg)의 옥시염화인을 30ml의 1,2-디클로로에탄중의 5mmol(666mg)의 2-시클로프로필아닐린 용액에 첨가하였다. 전체 반응물을 3.5시간 동안 60℃에서 가열하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 물에 흡수시키고, 탄산나트륨을 사용하여 알칼리성으로 만들고, 100ml의 에테르로 2회 추출하였다. 이후, 유기상을 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 기대 생성물을 수득하였다. 상응하는 히드로클로라이드를 에탄올 중의 적정된 염산 용액의 작용으로 수득하였다.
융점: 182-184℃
실시예 2: N-(4-클로로-2-시클로프로필페닐)-3,4-디히드로-2
H
-피롤-5-아민 히드로클로라이드
출발 물질로서 제법 D에 기술된 화합물을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 기대 생성물을 수득하였다.
융점: 198-199℃
실시예 3: N-(4-시클로프로필페닐)-3,4-디히드로-2
H
-피롤-5-아민 히드로클로라이드
출발 물질로서 제법 B에 기술된 화합물을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 기대 생성물을 수득하였다.
실시예 4: N-(2-클로로-4-시클로프로필페닐)-3,4-디히드로-2
H
-피롤-5-아민 히드로클로라이드
출발 물질로서 제법 C에 기술된 화합물을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 기대 생성물을 수득하였다.
융점: 149-151℃
실시예 5: N-(디시클로프로필메틸)-3,4-디히드로-2
H
-피롤-5-아민 히드로클로라이드
0.2mol(25.2g)의 디메틸 술페이트와 0.2mol(17g)의 2-피롤리디논의 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 이 반응 혼합물을 포화 빙냉된 K2CO3용액에 부었다. 수성상을 에테르로 2회 추출하고, 합쳐진 유기상을 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 감압하에 증류시켰다. 2mmol의 형성된 생성물을 20ml의 메탄올에 용해시키고, 2mmol(295mg)의 디시클로프로필메틸아민 히드로클로라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 메탄올을 증발시킨 후에, 잔류물을 물에 흡수시키고, 알칼리성으로 만들고, 에테르로 2회 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 농축시키고, 정제하여 기대 생성물을 수득하였다. 상응하는 히드로클로라이드를 에탄올중의 적정된 염산 용액의 작용에 의해 수득하였다.
융점: 223-225℃
실시예 6: N-(디시클로프로필메틸)-3-메틸-3,4-디히드로-2
H
-피롤-5-아민 히드로클로라이드
2-피롤리디논을 4-메틸-2-피롤리디논으로 대체시키므로써 실시예 5에 기술된 방법에 따라 기대 생성물을 수득하였다.
융점: 198-199℃
실시예 7: N-(디시클로프로필메틸)-2-메틸-3,4-디히드로-2
H
-피롤-5-아민히드로클로라이드
2-피롤리디논을 5-메틸-2-피롤리디논으로 대체시키므로써 실시예 5에 기술된 방법에 따라 기대 생성물을 수득하였다.
융점: 144-146℃
실시예 8: N-(디시클로프로필메틸)-4-메틸-3,4-디히드로-2
H
-피롤-5-아민 히드로클로라이드
2-피롤리디논을 3-메틸-2-피롤리디논으로 대체시키므로써 실시예 5에 기술된 방법에 따라 기대 생성물을 수득하였다.
융점: 201-203℃
실시예 9: N-(디시클로프로필메틸)-2,3-디메틸-3,4-디히드로-2
H
-피롤-5-아민 히드로클로라이드
2-피롤리디논을 4,5-디메틸-2-피롤리디논으로 대체시키므로써 실시예 5에 기술된 방법에 따라 기대 생성물을 수득하였다.
융점: 143-145℃
실시예 10: (시스)-N-(디시클로프로필메틸)-2,3-디메틸-3,4-디히드로-2
H
-피롤-5-아민 히드로클로라이드
2-피롤리디논을 (시스)-4,5-디메틸-2-피롤리디논으로 대체시키므로써 실시예 5에 기술된 방법에 따라 기대 생성물을 수득하였다.
융점: 163-165℃
실시예 11: (트랜스)-N-(디시클로프로필메틸)-2,3-디메틸-3,4-디히드로-2
H
-피롤-5-아민 히드로클로라이드
2-피롤리디논을 (트랜스)-4,5-디메틸-2-피롤리디논으로 대체시키므로써 실시예 5에 기술된 방법에 따라 기대 생성물을 수득하였다.
융점: 138-140℃
실시예 12: N-(디시클로프로필메틸)-2-에틸-3,4-디히드로-2
H
-피롤-5-아민 히드로클로라이드
2-피롤리디논을 5-에틸-2-피롤리디논으로 대체시키므로써 실시예 5에 기술된 방법에 따라 기대 생성물을 수득하였다.
융점: 108-110℃
실시예 13: 3-(4-클로로페닐)-N-(디시클로프로필메틸)-3,4-디히드로-2
H
-피롤-5-아민 히드로클로라이드
2-피롤리디논을 4-(4-클로로페닐)-2-피롤리디논으로 대체시키므로써 실시예 5에 기술된 방법에 따라 기대 생성물을 수득하였다.
융점: 220-223℃
실시예 14: N-(디시클로프로필메틸)-3-[(2-메틸페녹시)메틸]-3,4-디히드로 -2
H
-피롤-5-아민 히드로클로라이드
2-피롤리디논을 4-[(2-메틸페녹시)메틸]-2-피롤리디논으로 대체시키므로써 실시예 5에 기술된 방법에 따라 기대 생성물을 수득하였다.
융점: 193-194℃
실시예 15: (시스)-N-(디시클로프로필메틸)-3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로-3
H
-인돌-2-아민 히드로클로라이드
2-피롤리디논을 (시스)-옥타히드로-2H-인돌-8-온으로 대체시키므로써 실시예 5에 기술된 방법에 따라 기대 생성물을 수득하였다.
융점: 204-206℃
실시예 16: N-(디시클로프로필메틸)-3-히드록시메틸-3,4-디히드로-2
H
-피롤 -5-아민 히드로클로라이드
70mmol의 메틸 요오다이드를 이소프로판올 중의 10mmol의 4-히드록시메틸피롤리딘-티온(제법은 문헌(Tet. Lett., 1982,23, 2947-2950)에 기술되어 있음) 용액에 첨가하였다. 주위 온도에서 교반한 후, 용매를 증발시킨 후, 에탄올 및 디시클로프로필메틸아민(15mmol)을 첨가하였다. 24시간 동안 환류시킨 후, 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 물에 흡수시키고, 알칼리성으로 만든 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 세척, 건조 및 유기상의 증발 후, 기대 생성물을 백색 고형물의 형태로 수득하였다. 상응하는 히드로클로라이드를 에탄올 중의 적정된 염산 용액의 작용에 의해 수득하였다.
융점: 199-200℃
실시예 17: N-(디시클로프로필메틸)-3-메톡시카르보닐-3,4-디히드로-2
H
-피롤-5-아민 히드로클로라이드
4-메톡시카르보닐피롤리딘-티온(제법은 문헌(Tet. Lett., 1982,23, 2947-2950)에 기술되어 있음)으로부터 출발하여 실시예 16에 기술된 방법에 따라 기대 생성물을 수득하였다.
융점: 123-125℃
실시예 18: N-(2,4-디시클로프로필페닐)-3,4-디히드로-2
H
-피롤-5-아민 히드로클로라이드
제법 E에 기술된 화합물로부터 출발하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 기대 생성물을 수득하였다.
융점: 163-165℃
실시예 19: N-(2,5-디시클로프로필페닐)-3,4-디히드로-2
H
-피롤-5-아민 푸마레이트
제법 F에 기술된 화합물로부터 출발하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 기대 생성물을 수득하였다. 푸마레이트는 에탄올 중의 적정된 푸마르산 용액의 작용에 의해 수득하였다.
융점: 174-176℃
실시예 20: N-(3,4-디시클로프로필페닐)-3,4-디히드로-2
H
-피롤-5-아민 푸마레이트
제법 G에 기술된 화합물로부터 출발하여 실시예 19에 기술된 방법에 따라 기대 생성물을 수득하였다.
융점: 202-204℃
실시예 21: N-(2-시클로프로필페닐)-2-메틸-3,4-디히드로-2
H
-피롤-5-아민 히드로클로라이드
5-메틸-2-피롤리디논으로부터 출발하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 기대생성물을 수득하였다.
융점: 138-139℃
약물 연구
실시예 A: 마취된 정상 혈압의 토끼에서의 항고혈압 활성의 입증
본 실험은 정상 혈압의 수컷 토끼로 수행하였다. 동물을 귀의 가장 자리 혈관을 통해 나트륨 펜토바르비탈(40mg/kg)로 마취시켰다. 토끼를 기관 절개시키고, 즉시 레스피레이터에 의해 주위 공기로 정화시켰다. 이후, 큐라레로 마비시키고, 우측 대퇴부 정맥 및 동맥에 카테테르를 꽂았다.
각각의 실험 전에, 동일량의 비히클을 투여하고, 측정하려는 파라미터를 15 내지 25분 동안 안정화시켰다.
시험 화합물 또는 비히클을 수조내(i.c.) 또는 정맥내(i.v.) 경로에 의해 투여하고, 동맥압(AP)을 우측 대퇴부 동맥을 거쳐 복부 대동맥에 정위되고 압력 센서에 연결된 카테테르에 의해 연속적으로 기록하였다. 결과는 mmHg로 표시하였다. 분당 박동수(bpm)으로 표현되는 심장 도수(CF)의 측정은 AP의 신속한 기록 진행과 6초 동안의 계수 기록에 의해 수행하였다.
본 발명의 화합물은 동맥압과 장기 지속성 서맥에서 강하를 유도하는 것으로 나타났다.
예로서, 실시예 1의 화합물로 얻어진 결과가 하기 표에 요약되어 있다:
실시예 1의화합물투여량(mg/kg) | AP주입전(mmHg) | AP주입후(mmHg) | CF주입전(bpm) | CF주입후(bpm) |
1(i.v.) | 84 | 63 | 306 | 236 |
0.3(i.v.) | 92 | 74 | 300 | 263 |
0.03(i.c.) | 90 | 63 | 307 | 240 |
실시예 B: SHR에서의 항고혈압 활성의 입증
본 실험은 자발적 고혈압 쥐(SHR)로 수행하였다. 동물을 복강내 경로를 따라 펜토바르비탈(45mg/kg)을 사용하여 마취시켰다. 대퇴부 동맥 및 정맥에 시험 화합물을 투여하기 위해 카테테르를 꽂았다. 동물을 큐라레로 마비시키고, 레스피레이터에 의해 주위 공기로 정화시켰다.
각각의 실험 전에, 동일량의 비히클을 투여하고, 측정하려는 파라미터를 15 내지 25분 동안 안정화시켰다.
시험 화합물 또는 비히클을 수조내(i.c.) 또는 정맥내(i.v.) 경로에 의해 투여하고, 동맥압(AP)을 우측 대퇴부 동맥을 거쳐 복부 대동맥에 정위되고 압력 센서에 연결된 카테테르에 의해 연속적으로 기록하였다. 결과는 mmHg로 표시하였다. 분당 박동수(bpm)으로 표현되는 심장 도수(CF)의 측정은 AP의 신속한 기록 진행과 6초 동안의 계수 기록에 의해 수행하였다.
본 발명의 화합물은 고혈압과 장기 지속성 서맥을 유도하는 것으로 나타났다.
예로서, 실시예 1 및 실시예 21의 화합물로 얻어진 결과가 하기 표에 요약되어 있다:
실시예 | 투여량(mg/kg) | AP주입전(mmHg) | AP주입후(mmHg) | CF주입전(bpm) | CF주입후(bpm) |
1 | 1(i.v.) | 163 | 91 | 386 | 296 |
21 | 10(i.v.) | 166 | 138 | 375 | 320 |
21 | 0.1(i.c.) | 134 | 99 | 345 | 320 |
추가로, 실시예 21의 화합물은 투여량에 관계없이 혈관수축 효과가 없었다.
실시예 C: 마취된 정상 혈압 토끼에서의 항부정맥제 활성의 입증
본 실험은 정상 혈압의 수컷 토끼로 수행하였다. 동물을 귀의 가장 자리 혈관을 통해 나트륨 펜토바르비탈(40mg/kg)으로 마취시켰다. 토끼를 기관 절개시키고, 즉시 레스피레이터에 의해 주위 공기로 정화시켰다. 이후, 큐라레로 마비시키고, 우측 대퇴부 정맥 및 동맥에 카테테르를 꽂았다.
경피성 전극에 의해 심전도를 기록하였다.
시험 화합물 또는 비히클, 이후 비쿠쿨린(10㎍/kg)을 수조내(i.c.) 경로에 의해 투여하였다.
이후, 박동의 장애를 계수하기 위해 심전도를 30분 동안 연속적으로 기록하였다.
결과는 심실 기외수축(VES)의 수로서 표현된다.
본 발명의 화합물은 VES 수의 강하를 유도하는 것으로 나타났다.
예로서, 실시예 9의 화합물을 사용하여 얻어진 결과가 하기 표에 요약된다:
그룹내 동물의 수 | VES의 평균수 | 보호된 토끼의 수 | 박동 장애에 대한 보호율% | |
대조 비쿠쿨린 | n=8 | 1043 | 0 | 0 |
실시예 9의화합물0.3mg/kg조내 경로 | n=8 | 84 | 7 | 87.5 |
실시예 D: 약제 조성물
각각 10mg을 함유하는 1000개의 정제에 대한 제조 공식
실시예 1의 화합물 ............................................ 10g
히드록시프로필셀룰로오스 ...................................... 2g
옥수수 전분 .................................................. 10g
락토오스 .................................................... 100g
마그네슘 스테아레이트 ......................................... 3g
탈크 .......................................................... 3g
본 발명의 화합물은 심장 질환, 특히 동맥 고혈압, 부정맥 및 관련 질환을 치료하는데 사용된다.
Claims (14)
- 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염:상기 식에서,·n은 1 또는 2이고,·X는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌기; 치환되거나 치환되지 않은 아릴렌기; 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴렌기를 나타내며,·R10은 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고, R11및 R12는 함께 결합을 형성하거나, 대안적으로 R12는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬기이고, R10및 R11은 함께 결합을 형성하고,·R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)히드록시알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시카르보닐기, 치환되거나 치환되지 않은 아릴기, 알킬 부분이 선형 또는 분지형이며 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬기, 또는 알킬 부분이 선형 또는 분지형이며 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 아릴옥시알킬기이거나, 대안적으로 R2, R3및 R4중 둘이 이를 지닌 탄소 원자와 함께 (C5-C7)시클로알킬기를 형성하고,- 알킬렌은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 2가 기를 의미하고,- 알케닐렌은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1 내지 3개의 이중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 2가 기를 의미하고,- 알키닐렌은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1 내지 3개의 삼중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 2가 기를 의미하고,- 아릴은 페닐 또는 나프틸기를 나타내고, 아릴렌은 동일 유형의 2가 기를 나타내고,- 헤테로아릴은 4 내지 11개의 고리 구성원과 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭의 불포화되거나 부분적으로 불포화된 기를 의미하며, 헤테로아릴렌은 동일 유형의 2가 기를 나타내고,- 아릴, 아릴렌, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴렌과 관련된 "치환된"은 대상 기가 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, 또는 아미노기(하나 또는 두개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않음)로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 방향족 부분에서 치환된 것을 의미한다.
- 제 1 항에 있어서, X가 치환되거나 치환되지 않은 아릴렌기 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴렌기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염.
- 제 1 항에 있어서, X가 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염.
- 제 1 항에 있어서, R11및 R12가 함께 결합을 형성함을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염.
- 제 1 항에 있어서, R2, R3및 R4가 각각 수소 원자를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염.
- 제 1 항에 있어서, X가 알킬렌기 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴렌기를 나타내고, R10이 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내고, R11및 R12가 함께 결합을 형성하고, R2, R3및 R4가 각각 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)히드록시알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시카르보닐기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, 치환되거나 치환되지 않은 아릴기, 알킬 부분이 선형 또는 분지형이고 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 아릴옥시알킬기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염.
- 제 1 항에 있어서, N-(2-시클로프로필페닐)-3,4-디히드로-2H-피롤-5-아민임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염.
- 제 1 항에 있어서, N-(디시클로프로필메틸)-3,4-디히드로-2H-피롤-5-아민임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염.
- 제 1 항에 있어서, N-(2-시클로프로필페닐)-2-메틸-3,4-디히드로-2H-피롤-5-아민임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염.
- 하기 화학식(II)의 화합물을 출발 물질로서 사용하여 하기 화학식(III)의 방향족 아민 화합물과 반응시켜 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 하기 화학식(I/a)의 화합물을 수득하거나, 메틸화제와 반응시켜 염기성 매질 중에서 처리한 다음에 중간물질을 수득하고, 이 중간물질을 알코올계 매질 중에서 하기 화학식(IV)의 아민 히드로클로라이드로 직접 처리하여 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 하기 화학식(I/b)의 화합물을 수득하며, 화학식(I)의 화합물 전부를 형성하는 상기 화합물(I/a) 및 (I/b)를- 경우에 따라, 통상적인 정제 기술에 따라 정제할 수 있으며,- 경우에 따라, 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염으로 전환할 수 있는 제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법:상기 식에서,R2, R3, R4, n, R10, R11및 R12는 제 1항의 화학식(I)에서 정의된 바와 동일하며,R'12는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,A는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고,Xa는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌기를 나타내고,R'10은 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,Xb는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌기를 나타낸다.
- 삭제
- 활성 성분으로서 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 단독으로 또는 하나 이상의 불활성 비독성의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 포함하는, 심혈관 질환의 치료용 약제 조성물.
- 제 12 항에 있어서, 동맥 고혈압의 치료용 약제 조성물.
- 제 12 항에 있어서, 부정맥의 치료용 약제 조성물.
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US3887569A (en) * | 1970-10-30 | 1975-06-03 | Mcneilab Inc | 2-Imino-piperidines |
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JPH08169877A (ja) * | 1994-07-15 | 1996-07-02 | Degussa Ag | 光学的活性の1−置換2−(アミノメチル)ピロリジンの製法 |
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