JPS5959675A - 置換ベンゾトリアゼピン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は置換された１　、３．４−ベンゾ）　ＩＪアゼ
ピン、該化合物の製法および医薬としての該化合物の使
用に関する。

本発明の化合物は一般式 を有せる。上記式中、ＸおよびＹけそれぞれ独立して水
素、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、二１・
口およびヒドロキシルであり、Ｒ１およびＲ３はそれぞ
れ独立して水素または低級アルキルであり、Ｒ２は水素
、低級アルキル、７クロアルキル低級アルキル、フェニ
ル、アリール低級アルキル、ヒドロキシルおよびスルフ
ヒドリルであり、ｍおよびｎはそれぞれ独立して０ま次
は１の整数でありそしてｍが０である場合はｎは１であ
りそしてその逆もま次回様であり、ｐおよびｑＦｉそれ
ぞれ独立して１ま次は２の整数である。

Ｒ１および（または）　Ｒ３に対す＆ｉＥＶ、換分が水
−にでちりそしてＲ２がヒドロキシルまたはスルフヒド
リルでない場合は、１，３．４−ペンシトリアゼピンは
次の互変異性式を有する。

（Ｉａ、）　　　　　（＋＞　　　　　（ｌｂ）Ｒ２カ
ヒドロキシルま／こはスルフヒドリルでありそしでＲ１
および（′−１−だば）　Ｒｓが゛水素である場合は、
１．ろ、４−ペンシトリアゼピンは次の互変）”（性成
を・有する。

式中、ＡはＯまたはＳであシそしてＢはＯＨまたはＳＨ
である。

前記定義において、「低級」なる語は基が１〜６個の炭
素原子を含有することを意味する。

「アルキル」なる語は不飽和を含有していない直鎖状ま
ｆｃは有枝鎖状の炭化水素例えばメチル、エチル、イソ
プロピル、２−ブチル、ネオ又ンチル、ｎ−ヘキシルな
どを意味する。「アルコキシ」なる語はエーテル性酸素
からの遊離原子価結合を有するエーテル性酸素を通して
結合したアルキル基からなる１価の置換外例えばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、はブトキシなど
を意味する。「フェニル」なる語は未置換および置換の
フェニル基例えば 例、ｔ　ハル−ニトロフェニル、０−トリル、ｍ−メト
キシフェニルなどを包含する。「アリール低級アルキル
」なる語は低級アルキレン基の炭素からの遊離結合を有
する低級アルキレン基を通して結合した置換または未置
換のフェニル基からなりそして式 （式中、２は水素、）・ロゲン、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ＣＦ３．　ＮＯ２およびＮＨ２である〕を有
する１価の置換外を意味する。「アルキレン」なる語Ｖ
１２個の末端炭素からの原子価結合を有する有枝１状ま
たは非有枝鎖状低級フルキル基の２価の基例えばエチレ
ン（−ＣＨ２ＣＨ２−）　、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ
２Ｃ’Ｈ２−）、イソプロピレン（ＣＨ５−ＣＨ−ＣＨ
２−）力どを意味する。「シクロアルキル低級アルキル
」なる語は３〜７個の炭素原子を有する少なくとも１個
の炭素環式環を有する飽和炭化水素基からなる１価の置
換外例えば低級アルキル基を通して結合したシクロプロ
ピル、シクロジチル、シクロはンチル、ンクロヘキフル
を意味する。「−・ロゲン」なる語は弗素、塩素、臭素
および沃素からなる群の１毬を意味する。

本発明の好適な化合物は、Ｒ２が低級アルキルまたはヒ
ドロキシルでありそしてＲ１および（または）Ｒ５が水
素である化合物である。これらの好適な化合物の中のも
つとも好適なもの＃′１Ｆ１２　ｉ’直鎖状または有核
鎖状のプロピルま次はブチルである化合物である。

本発明の化合物は次の方法で製造される。置換外Ｘ、　
Ｙ、　Ｒ１、Ｒ２、融および整数ｍ、ｎ、ｐおよびｑは
特に説明しない限シは前述したとおりである。

慣用の置換反応条件下すなわち典型的には極性溶剤例え
ばエタノールの存在下において２５℃ないし使用溶剤の
還流温度までの温度で１〜２４時間式 ＋７）フェニルヒドラジンヲ式 （式中Ｈａｔは）〜ロゲンである）の２−ニトロベンジ
ルノ・ライドと反応せしめて式 を有する化合物（ＩＶ）を形成せしめる。

化合物（１’／）を例えば鉄および塩酸を使用するよう
な慣用の方法でまたはノ々−ルおよびｈ？デウイグ両氏
によってｒ　Ｂｅｒｉｃｈｔｅ　ｊ第２５巻第２８９６
頁（１８９２年）に記載されている方法で還元する。典
型的には、アルコールの存在下において２５℃ないし還
流温度の範囲の温度で約０．１〜６時間化合物（ＩＶ）
を鉄および塩酸と合して式のアミノヒドラジンを形成せ
しめる。

（式中Ｂ１は低級アルキルである）の化合物（Ｍ）を製
造するために、化合物（ＩＶ）’を在来の方法で（式中
、Ｈａｔは−・ロゲンでありそしてＲ４け水素、１〜５
個の炭素原子のアルキル基、０１〜Ｃ５アルコキシまた
はフェノキクである）のような既知のアシル化剤でアシ
ル化して式 を有する化合物を形成せしめる。

次に化合物（■）をフェニルニトロ基と相客できる還元
剤例えば米国特許第４，３０９，４２４号明細書に記載
されているようなジボラン、ボラン−硫化メチル複合体
などによって還元して式の化合物（■）を形成させる。

次に、化合物（■）を前述したように鉄および塩酸で還
元せしめて化合物（Ｍ）を形成せしめる。

化合物（Ｖ）または化合物（Ｍ）を米国特許第４．３０
９，４２４号明細書に記載されているように、弐Ｒ２−
Ｃ−（０−低級アルキル）３の化合物で環化させて式（
１）の相当する１、３．４−ペンシトリアゼピンを得る
。この環化は２５℃ないし還流温度で塩酸のような酸触
媒の存在下において実施される。前述しｔように、化合
物（Ｖ）を環化する場合すなわちＲ１および（または）
　Ｒｓが水素である場合は、互変異性形態すなわち が存在する。

別の方法においては、化合物（Ｖ）または化合物（Ｍ）
を２５〜１００℃の温度で１〜４８時間二硫化炭素と反
応せしめて式 （式中Ｒ１は水素または低級アルキルでありそしてＲ３
は水素である）のチオンまたはそれぞれの互変異性体 化合物（ｌｄ）Ｃ化合物（Ｉ）〕 を形成させる。

他の方法においては、化合物（Ｖ）または化合物（■）
をテトラヒドロフランのような中性溶剤中において５℃
ないし還流温度で０．１〜４８時間１．１′−カルボニ
ル′ジイミダゾールと反応せしめて式 （式中Ｒ１は水素または低級アルキルでありそしてＲ５
Ｆｉ水素である）のケト化合物またはそのそれぞれの互
変異性体 全形成させる。

Ｒ５が低級アルキルである化合物（１）　を得るために
は、化合物（■）を前述したように鉄および塩酸との反
応によって還元せしめて式 の化合物（ＸＩ）’を形成させる。

化合物（Ｘｔ）をサクシンイミドの存在下または不存在
下において式 ％式％ と反応せしめて式 「） （Ｘｎ　） の化合物を形成させる。

化合物（Ｘｌｌ）ｔｆｃは（Ｘｌｌｌ）をジメチルスル
ホキシド（ＤＭｉ９０）、エタノールなどのような適当
な溶剤中において硼水素化物例えば硼水素化ナトリウム
で還元せしめて化合物（ＸＩＶ） を得る。、（Ｘｎ）の場合においてはＤＭ８０が好適で
ある。

（Ｘｎ）　ｂよび（Ｘｒｔｌ）の合成は、一般に「Ｊ、
ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｊ　第５８巻第１
５４８頁（１９７３年）およびｒＪ、Ｍｅｄｉｃｉｎａ
ｌ　ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＪ第２５巻第３４０頁（１９８
２年）に記載されているような文献の教示による。

次に、化合物（ＸＩＶ）は在来の方法で周囲温度ないし
反応混合物の還流温度の範囲の温度で１〜２４時間ＣＨ
Ｃｌ５などのような溶剤中においてｐｃｔ５、ＰＯＣｌ
２　、塩化チオニルなどのような在来の脱水剤で処理さ
れてＲ３が低級アルキルでありそしてｎ＝１である式（
１）を有する本発明の化合物を形成する。

このようにする代シに、化合物０１１Ｊ）　ｆ加水分解
せしめて式 を有する化合物（ＸＶ）を得そしてこの化合物を環化せ
しめてＲ３が低級アルキルでありそしてｎが１である式
（１）の化合物を得ることもできる。

加水分解はアルカリ性また拡酸性条件下で行うことがで
きる。環化は米国特許第４，３０９，４２４号明細書に
記載されているように実施することができる。

このようにする代りに、Ｒ３が低級アルキルでありそし
てｎ＋＝１であるかまたはＲ１が低級アルキルでありそ
してｍ＝１である式（１）の化合物は、Ｒ３が水素であ
りそしてｎ＝１であるかまたはＬｌが水嵩でありそして
ｍ　ｔ＝１である式（１）の化合物の直接的アルキル化
によって得ることができる。このようなアルキル化は、
例えば後者の化合物をｎ−ブチルリチウム次いでアルキ
ルｐ−）ルエンスルホネートで処理することによって行
うことができる。普通、再生成物の混合物（Ｒ３−アル
キルである１ヒ合物（１）およびＲｊ＝アルキルである
化合物（１））が形成される。この混合物はカラムクロ
マトグラフィーのような普通の技術によって分離するこ
とができる。

本発明の１．３．４−ペンシトリアゼピンｔよ、哺乳動
物における血圧を低下する能力のために、抗高血圧剤と
して有用である。抗高血圧活性はＳｃｈｗａｒｔｚ氏編
ｒ　Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ
　ｊ（Ａｐｐｌｅｔｏｎ−Ｃｅｎｔｕｒｙ　Ｃｒｏｆｔ
ｓ社１９７１年版）第１巻第１３５頁に記載されている
間接的テイルカフ法（ｔａｉｌ　ｃｕｆｆ　ｍｅｔｈｏ
ｄ　）により自生高血圧性ラットにおいて測定される。

この操作方法においては、５匹の動物群を同数の対照群
と比較して試験化合物で６日間経口的（ｐ。０．）に処
理する。

血圧の低下を投与後３白目に測定する。平均動脈血圧の
低下（膿）として示した若干の化合物の抗高血圧活性を
第１表に示す。

第１表 １．３．４−ペンシトリアゼピン塩酸塩　　５０　　　
　５４４．５−ジヒドロ−４−フェニル− 塩　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０　　　　
　４３血圧低下は、本発明の化合物を１日につき体重Ｉ
ＫＦ当９０．１〜５０岬の有効な経口的、非経口的また
は静脈内的使用量でこのような治療を必要とする患者に
投与した場合に達成される。この範囲内における好適な
有効使用量は１日につき体重１Ｋｇ当り約０，１〜５■
である。特に好適な有効量は１日につき体重ＩＫｔ当シ
約１岬である。

しかしながら、理解されるように、特定の患者に対して
は、個々の必要性および本発明の化合物の投与の管理者
の専門的判断によって特定の使用量を調節しなければな
らない。更に理解されるように、本明細書に記載した使
用量は単に例示でありそしてこれらの使用′Ｊ！：はい
かなる程度においても本発明の範囲を限定するものでは
ない。

本発明の化合物の有効量は、種々な方法の一つの方法に
よって例えばカプセル″！、たけ錠剤として経口的に、
滅菌溶液または懸濁液の形態で非経口的にそしである場
合においては滅菌溶液の形態で静脈内的に患者に投与す
ることができる。本発明の化合物は、それ自体有効であ
るが、安定性、結晶化の便宜性、増大された溶解性など
の目的のために薬学的に許容し得る酸付加塩の形態で処
方および投与することができる。

好適な薬学的に許容し得る酸付加塩１ま塩酸、臭化水累
酸、硫酸、硝酸、燐酸、過塩累酸のような無機酸ならび
に酒石酸、拘攪酸、酢酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル
酸などのような有機酸から誘導された酸付加塩を包含す
る。

本発明の化合物は、例えば不活性希釈剤または可食性担
体と共に経口的に投与することができる。これらは、ゼ
ラチンカプセルに入れまたは錠剤に圧縮することができ
る。経口的治療投与の目的のために、化合物を賦形剤と
混合しそして錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、
ｓｍｉ、シロップ、ウエノ〜−ス、チューインガムなど
の形態で使用することができる。これらの製剤は、本発
明の活性成分である１、３．４−ペンシトリアゼピンを
少なくとも４％の量で含有しなければならないが、特定
の形態によって変化することができそして有利には単位
形態の重量の４％〜約７０％の間になし得る。このよう
な組成物中に存在する化合物の量は適当な使用量が得ら
れるような量である。本発明による好適な組成物および
製剤は経口使用単位形態が本発明の１．３．４−　ペン
シトリアゼピン５．０〜３００■を含有するように製造
される。

錠剤、ビル、カプセル、トローチなどはまた次の補助剤
を含有することができる。結合剤例えば微品性セルロー
ズ、トラガントゴムまたはゼラチン、賦形剤例えば殿粉
またはラクトース、崩壊剤例えばアルギン酸、プリモゲ
ル、玉蜀黍殿粉など、潤滑剤例えばステアリン酸マグネ
シウムまたはステロテックス、滑沢剤例えばコロイド状
二酸化珪素および甘味剤例えばシュクローズまたはサッ
カリン、または風味剤例えば薄荷、サリチル酸メチルま
たはオレンジ風味剤である。

使用単位形態がカプセルである場合は、それは前述した
種類の物質以外に、液状担体例えば脂肪油を含有するこ
とができる。他の使用単位形態は例えば被膜のような使
用単位の物理的形態を変性する他の種々な物質を含有す
ることができる。すなわち錠剤またはビルは糖、シェラ
ツク、または他のエンテリツク（腸溶性）被覆で被覆す
ることができる。シロップは、本発明の化合物以外に甘
味剤としてのシュクローズおよびある種の防腐剤、染料
および着色剤および風味料を含有することができる。こ
れらの種々の組成物の製造に使用される物質は薬学的に
純粋でありそして使用される量において非毒性でなけれ
ばならない。

非経口的治療投与の目的のために、本発明の化合物を溶
液または懸濁液中に混合することができる。これらの製
剤は本発明の１．３．４−　ペンシトリアゼピンを少な
くとも０．１％含有しなければならないが、製剤の重量
の０．１〜約５０％の間に変化することができる。この
ような組成物中に存在する本発明の化合物のダ、は適描
な使用量が得られるような量である。本発明による好適
な組成物および製剤は非経口的使用単位が本発明の１．
３．４−ペンシトリアゼピン５．０〜１００１Ｉｖを含
有するように製造される。

溶液または懸濁液はまた、次の補助剤を含有することが
できる。滅菌希釈剤例えば注射用の水、塩水溶液、固定
油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレン
／グリコールまたは他の合成溶剤、抗菌剤例えばベンジ
ルアルコールまたはメチルパラベン、酸化防止剤例えば
アスコルビン酸または酸性亜硫酸ナトリウム、キレート
剤例えばエチレンジアミンテトラ酢酸、緩衝剤例えばア
セテート、シトレートまたはホスフェートおよび緊張性
を調節する添加剤例えば塩化ナトリウムまたはデキスト
ローズ。非経口的製剤はアンプル、ガラスまたはプラス
チックから製造された使い捨て注射器または多数回使用
用ベイアルに入れることができる。

本発明の他の化合物は次の化合物を包含する。

４．５−ジヒドロ−４−（６−メチルフェニル〕−３Ｈ
−１，３，４−ペンシトリアゼピンン、４．５−ジヒド
ロ−４−（６−ニトロフェニル〕−５Ｈ−１，３，４−
ペンシトリアゼピン、４．５−　’；ヒドロー４−（４
−ヒドロキシフェニル）　−３Ｈ−１，３，４−ペンシ
トリアゼピン、４．５−　’；ヒドロー４−（３−−１
／ロポキシフエニル）　−３Ｈ−１，３，４−ペンシト
リアゼピン、４．５−ジヒト゛ロー２−ヒドロキシル−
４−フェニル−５Ｂ　−１，３，４−ベンゾトリアセビ
ン、４．５−ジヒドロ−２−スルフヒドリル−４−フェ
ニル−３Ｈ−１，３，４−ペンシトリアゼピン、４．５
−ジヒドロ−５−ｎ−グチル−２−メチル−３Ｈ−１，
３，４−ペンシトリアゼピン、４．５−ジヒドロ−７−
ニチルー４−フェニル−３Ｈ−Ｃ３，４−インシトリア
セビン、４，５−ジヒドロ−８−ブロモ−ｊ−ｎ−ブチ
ル−４−フェニル−３Ｈ−１，３，４−ベンシトリアゼ
ピン、 ４．５−　’；ヒドロー８−ヒドロキシー４−フェニル
−３Ｔ（−１，３，４−インシトリアセビン、４．５−
ジヒドロ−７−ニトロ−４−フェニル−３Ｈ−１，３，
４−インシトリアセビン、４．５−ジヒドロ−７−メド
キシー４−フェニル−２−ｎ−プロピル−３Ｈ−１，３
，４−ペンゾトリアゼビ７． ４．５−ジヒドロ−１−メチル−４−フェニル−Ｉ　Ｈ
−１，３，４−ペンシトリアゼピンおよび４．５−ジヒ
ドロ−７−クロロ−４−フェニル−３Ｈ−１，３，４−
インシトリアセビン。

次の例は説明の目的のために示すものであってそして本
発明を限定するものとして解釈されるべきではない。温
度はすべてＣである。

例　　１ （ａ）１−Ｃ（２−二トロフェニル〕メチル〕−１−フ
ェニルヒドラジン 無水エタノール５０ｍ７！中のフェニルヒドラジン２１
．６　ｆ　（０，２モル〕の溶液に、無水エタノール３
〇−中の。−二トロベンジルクロライド１７．２ｙ　（
ｏ、　１モル〕のスラリーを室温で加える。混合物を３
．５時間還流（蒸気浴）する。混合物は赤色に変化しそ
して沈殿が形成する。反応混合物を熱緩衝液（Ｈ２Ｏ１
を中の酢酸ナトリウム０．１モルおよび酢酸０．１モル
、ｐＨ＝５　）　Ｉ　を中に添加する。赤色の油が形成
する。これを水性相の傾瀉分離後にエーテルで抽出しそ
してエーテル相を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）　
Ｌそして濾過する。エーテル性ＨＣｔを滴加しそして生
成物を塩酸塩として沈殿させる。塩をエーテルで充分に
すすぎそして乾燥して融点２９０〜２９４℃の結晶性物
質２１．４ｆ（７６チ〕を得る。希ＮａＯＨおよびエー
テル間に分配することによって遊離塩基を遊離せしめて
エーテル相の濃縮後、赤色の固体を得る。この固体をエ
タノールから再結晶せしめ−ｃ１−［（２−ニトロフェ
ニル）メチルツー１−フェニルヒドラジンを得る。融点
６７〜６９℃。

Ｃ１３Ｈ１５Ｎ５０２に対する元素分析結果は次のとお
りである。

計算値：６４．１９％　５．３８％　１Ｚ２７％実験値
：６４．１６チ　５．２２％　１Ｚ２３チ（ｂ）　　４
．５−ジヒドロ−２−メチル−４−フェニル−３Ｈ−１
，３，４−ベンゾトリアセビン塩酸塩 ９５％エタノール３００−およびＨ２Ｏ７５ｄ中の例１
　（ａ）の１−（（２−二トロフェニル）メチルツー１
−フェニルヒドラジン２５　ｆ　（０，１２モル〕の溶
液に、鉄（電解的に還元した）６７ｆ（１，２グラム原
子〕を加え次いで濃ＨＣ１２−を添加する。混合物を０
．５時間還流してニトロ基を還元せしめてそのアミノヒ
ドラジンを形成させる。セライトを加えそして反応混合
物を濾過する。濾過ケーキを追加的な９５％エタノール
ですすぐ。ν液を蒸発する。残留物質をｆ　Ｏ％　Ｎａ
ＯＨで塩基性にしそしてエーテルで抽出する。エーテル
を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）　シ、濾過しそし
て蒸発して固体として得られたアミノヒドラジン１−Ｃ
（２−アミノフェニル）メチルツー１−フェニルヒドラ
ジン２０９を得る。得られたアミノヒドラジン２．５ｆ
（０，０１２モル〕、トリエチルオルトアセテート１１
．６８ｆ（０，０７２モル〕および酢酸４．５　ｍｌ！
の混合物を五５時間還流する。溶剤を蒸発する。

残留物を１０％ＮａＯＨおよびエーテルの間に分配する
。エーテル抽出液を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）
しそして濾過する。エーテル性ＨｃｚｅＦ液に加えそし
て生成物を塩酸塩として沈殿させる。

３．２Ｅｌ（９１％）。無水エタノール／エーテルから
再結晶して４．５−ジヒドロ−２−ノｆルー４−フェニ
ル−３Ｈ−１，３，４−ペンシトリアゼピン塩酸塩２ｆ
を得る。融点２４４〜２４７℃。

Ｃ＋　５Ｈ１５Ｎ５・ＨＣｔに対する元素分析結果は次
のとおりである。

ＣＨＮ 計算値：６５．８２チ　５．９０％　１５．’３７％実
験値：６６．１５チ　５．９２％　１５．１５％例　　
２ ４．５−ジヒドロ−２−エチル−４−フェニル−３Ｈ−
１，３，４−ベンゾトリアセビン塩酸塩例１（ｂ）のア
ミノヒドラジン３．７５ｆ（０，０１８モル）、トリエ
チルオルトプロピオネート１９．Ｑ４ｆ（Ｑ、ＩＤ８モ
ル）および酢酸６．７５ｒｎ１．の混合物を６時間還流
する。溶剤を蒸発する。残留物全１ＯＮａＯＨおよびエ
ーテルの間に分配する。エーテル抽出液を水で洗浄し、
乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）　Ｌそして濾過する。エーテル性
ＨＣ１ｆｆｐ液に加えそして生成物を塩酸塩（４，７５
ｆ）として沈殿させる。無水エタノールから再結晶せし
めて４，５−ジヒドロ−２−エチル−４−フェニル−３
Ｈ−１，３，４−ベンゾトリアセビン塩酸塩２１（４０
％）を得る。

融点２３６〜２３９℃。

Ｃ１６Ｈ１７？Ｊ３・７（Ｃ７に対する元素分析結果は
次のとおりである。

ＣＨＮ 言１算値：６６．７８％　６．３０チ　１４．６０チ実
験値：６６．４６％　６．３９％　１４．２６チ例　　
３ ４．５−ジヒドロ−４−フェニル−２−（ｎ−プロピル
）　−３Ｈ−１，３，４−ペンシトリアゼピン塩酸塩 例１（ｂ）のアミノヒドラジン４．２６２（０，０１９
モル）、トリメチルオルトブチレート１７．８ｙ（０，
１２モル）および酢酸７．５　ｍｌの混合物を３時間還
流する。−夜（約１６時間）放置した後、溶液を蒸発し
そして残留物を１０％ＮａＯＨおよびエーテルの間に分
配する。エーテル抽出液を乾燥（Ｎａ２ｓＯ４）しそし
て濾過する。エーテル性ＨＣ１をろ液に加えそして生成
物をＨｃｔ塩として沈殿させる。沈殿を熱アセトニトリ
ルと共にすりつぶして４，５−ジヒドロ−４−フェニル
−２−（ｎ−プロピル）　−３）（−１，３，４−ペン
シトリアゼピン塩酸塩３．２Ｆ（５６％〕を得る。融点
１９０〜１９５℃。

Ｃ１７Ｈ１９Ｎ３・ＨＣｔに対する元素分析結果は次の
とおりである。

ＣＨＮ 計算値：６７．６５チ　６．６４％　１３９２％実験値
：６８．０５チ　６．６６係　１３．９２％例　　４ ４．５−ジヒドロ−２，４−ジンエニルー３　Ｈ−１，
３，４−ペンシトリアゼピン塩酸塩 例１（ｂ）のアミノヒドラジン４．２６ｇ　（０，０２
モル）、トリメチルオルトベンツ゛ニー１−２１１！（
０，１２モルンおよび酢酸７．５　ｆｎｌ、の混合物を
６時間還流する。

溶剤を蒸発する。残留物を１０％ＮａＯＨおよびエーテ
ルの間に分配する。エーテル抽出液を水で洗浄し、乾燥
（Ｎａ２ＳＯ４）　シそして濾過する。エーテル性ＨＣ
ｔをろ液に加えそして生成物を塩酸塩として沈殿させる
。粗製物質をインプロパツールと共にす９つぶして４，
５−ジヒドロ−２，４−ジフェニル−５Ｈ−１，３，４
−ペンシトリアゼピン塩酸塩５ＡＩ（４６％）を得る。

融点２０５〜２０８℃。

Ｃ２０Ｈ１７Ｎ！ｌ・Ｈａｔに対する元素分析結果は次
のとおりである。

ＣＨＮ 計算値ニア１．５３％　５．１０％　１２．５１％実験
値ニア１．４４％　５．６８％　１２．３２チ例　　５ ４．５−ジヒドロ−４−フェニル−２−（ｎ−ブチル）
　−３Ｈ−１，３，４−ベンゾトリアセビン塩酸塩 アセトニトリル４０−およびトリエチルオルト−・？ン
タノエート５．７　ｙ　（０，０２８モル）中の例１（
ｂ）のアミノヒドラジン３　ｆ　（０，０１４モル）の
僅かに加温した溶液（４０℃）にエーテル性ＨＣｔを溶
液が酸性になるまで加える。混合物をおだやかに還流せ
しめそして数分後に沈殿が形成しはじめる。混合物を一
夜（約１６時間）還流する。

反応混合物を冷却しそして生成物を沖取する。

濾過ケーキをエーテルで充分に洗浄して４，５−ジヒド
ロ−４−フェニル−２−（ｎ−ブチル）−３Ｈ−１，３
，４−ペンシトリアゼピン塩酸塩４ｆ（９０％〕を得る
。融点２１１〜２１！ｉ、５℃。

Ｃｌ８Ｈ２ｔＮ３・ＨＣｌに対する元素分析結果は次の
とおりである。

ＣＨＮ 計算値：６８．４５％　７．０２％　１１０％実験値：
６ａ４３％　　７．１１％　　１３．４５％例　　６ ４．５−ジヒドロ−４−フェニル−２−（イソプロピル
）　−３Ｈ−１，３，４−ペンシトリアゼピン塩酸塩 例１（ｂ）のアミノヒドラジン３Ｆ（０，０１４モル）
、トリエチルオルトイソブチレート５．７ｆ（０，０２
８モル）およびアセトニトリル４０−の混合物を４０℃
の油浴中で加温する。溶液を酸性にするのに充分な量の
エーテル性ＨＣ１を加えそして１０分後に沈殿が形成す
る。混合物を一夜還流する。混合物を冷却しそして濾過
して生成物２．８１を得る。メタノール−エーテルから
再結晶し”ｒ、４．５−ジヒドロ−４−フェニル−２−
（イソプロピル）−３Ｈ−１，３，４−ペンシトリアゼ
ピン塩酸塩２．１４ｆ（５１％）を得る。融点２４５〜
２４８℃。

Ｃ１ｙＨ１９Ｎ５・Ｈｃｔに対する元素分析結果は次の
とおりである。

ＣＨＮ 計算値：６７．６５幅　６，６７％　１３．９２％実験
値：６７．７９％　６．６５％　１３．９２％例　　７ １．３，４．５−テトラヒドロ−４−フェニル−２Ｈ−
１，３，４−ペンシトリアゼピン−２−チオ７９５％エ
タノール４〇−中の例１（ｂ）のアミノヒドラジン４り
（０，０１９モル）およびＣＢ２１．６９（０，０２モ
ル）の混合物を５５℃の油浴中におき、６０〜６４℃に
加温しそして該温度で１時間保持する。濃塩酸（１ｔｎ
ｔ　）を加えそして混合物を一夜還流する。生成物が結
晶化しはじめる。エーテルを加えて結晶化を更に強化さ
せる。混合物を冷却しそして沈殿を濾過して生成物′５
．６ｆ（７４％〕を得る。得られた生成物を温９５％エ
タノールと共にすりつぶして１，３，４．５−テトラヒ
ドロ−４−フェニル−２Ｈ−１，３，４−ペンシトリア
ゼピン−２−チオンを得る。融点２４２〜２４４℃。

Ｃ１４Ｈ１５Ｎ５Ｂに対する元素分析結果は次のとおり
である。

ＣＨ 計算値：６５．８６％　５．１３％ 実験値＋６６．１０チ　５．３２％ 例　　８ １．３，４．５−テトラヒドロ−４−フェニル−２Ｈ−
１，３，４−ベンゾトリアセビン−２−オンテトラヒド
ロフラン２５〇−中の例１（ｂ）のアミノヒドラジン１
５Ｆ（０，０７モル〕の攪拌冷却懸濁液をテトラヒＦロ
フラン３５０ｍ／！中の１，１′−カルボニルジイミダ
ゾール１７Ｖ（０，１０５モル）で６０分にわたって処
理する。混合物を２日間還流する。溶剤を蒸発しそして
残留物を５％ＨＣＬと共にすりつぶし、濾過しそして水
それからアセトンですすいで１，３，４．５−テトラヒ
ドロ−４−フェニル−２Ｈ−１，３，４−ペンシトリア
ゼピン−２−オン１３．２５１（８０％）を得る。融点
２８３〜２８６℃。

０１４Ｈ１５Ｎ５０に対する元素分析結果は次のとおり
である。

実験値ニア０．３６％　５．５９％　１１４０％例　　
９ ０）２−ホルミル−１−［：（２−ニトロフェニル）メ
チルツー１−フェニルヒドラジン１−（（２−ニトロフ
ェニル）メチルツー１−フェニルヒドラジン／１６６ｆ
（０，２モル）および９７％蟻酸溶液２００艷の攪拌溶
液を４時間加熱還流しそして周囲温度で一夜（約１６時
間）放置せしめる。過剰の蟻１俵を回転蒸発器上で除去
しそして残留物をＣＨ２ＣＬ２１５００ｍ／に溶解する
。

溶液を１Ｑ　％　ＮａＯＨで洗浄しそして濃縮乾個する
。

９５％エタ）−ル６００−から再結晶して２−ホルミル
−１−［（２−ニトロフェニル）メチルツー２−フェニ
ルヒドラジン４４．０ｆ（８１，８％）を得る。融点１
４０〜１４２．５℃。

（ｂ）２−メチル−２−（（２−ニトロフェニル〕メチ
ル〕−１−フェニルヒドラジン塩酸塩例９（ａ）の２−
ホルミル−１−〔（２−ニトロフェニル）メチルツー１
−フェニルヒドラジン３Ｃ１（０１１モル〕およびふる
い乾燥したテトラヒドロ７ラン（ＴＨＦ）　１０００ｔ
ｄの溶液に、ボラン−硫化メチル複合体（ｃＨ２ｃｚ２
中の１Ｍ溶液）３３３−を温度が２５℃を超えないよう
な速度で滴加する。混合物を周囲温度で一夜攪拌する。

エーテル性ＨＣ’ｔを加えて複合体を加水分解する。

それから反応混合物を１０％ＮａＯＨで塩基性にする。

テトラヒドロフランを蒸発しそして残留物をエーテルで
抽出する。エーテル抽出液全洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ
４）Ｌ、、濾過しそして蒸発して生成物の混合物として
油２８１を得る。混合物を高圧液体クロマトグラフィー
（ＨＰＬＣ）　（）ルエン、シリカゲルカラム、２５Ｍ
／分）によって分離する。生成物を固体として単離する
。２（１（７１％）。固体を無水エタノールに溶解し、
エーテル性−Ｈｃｔ’に、加えそして生成する２−メチ
ル−１−（（２−ニトロフェニルコメチル）−１−フェ
ニルヒＩ−’ラジン塩濠塩を塩酸塩として結晶化させる
。融点１６９〜１７２℃０ Ｃ１４Ｈ１５Ｎ５０２・ＨＣｔに対する元素分析結果は
次のとおシである。

ＣＨＮ 計算値：５７．２４％　５．４９％　１４．３０％実験
値：５７．０１チ　５，１２チ　１４．０２％（ｃ）１
−［（２−アミノフェニル〕メチル〕−２−メチル−１
−フェニルヒドラジン ９５％エタノール５６０−および水９〇−中の例９（ｂ
）の２−メチル−２−［（２−ニトロフェニル〕メチル
〕−１−フェニルヒドラジン３０．８９（［１，１２モ
ル）、鉄６７ｒ（１，２モル）および濃ＨＣ１３ｍｌの
混合物を３０分還流する。冷却混合物にセライトを加え
そして混合物をＦ遇する。

ｐ液を蒸発しそして残留物を１０％ＮａＯＨおよびエー
テルの間に分配する。エーテル抽出液を水で洗浄し、乾
燥（Ｎａ、２Ｓ０４月−Ｆ遇しそして蒸発して油２５１
を得る。イソプロピルエーテルおよびヘキサノと共にす
りつぶして固体を得る。

イソプロパノールーヘキザンから再結晶せしめて１−［
（２−アミノフェニル）メチル〕−２−メチルー１−フ
ェニルヒドラジン１５．１（５８％）を得る。融点５７
〜５９℃。

Ｃ１４）（１７Ｎ５に対する元素分析結果は次のとおり
である。

ＣＨＮ １！ｉ１僧、イｉ９．ニアＡ９Ｂ　％　　　７．５４１
　　　１Ｓ４８％実験値ニア４．０６％　７．４６％　
　１ａ５６チ（ａ、）　　４　、５−ジヒドｒＪ−２，
３−ジメグル−４−フェニル−３Ｈ−１，５，４−ペン
シトリアゼピン塩酸ＪＡＫ アセトニトリル４０ｍ１およびトリエチルオルトアセテ
ート４．８７ｆ（［１，０３モル）中の例９（ｃ）の１
−（（２−アミノフェニル９メグル〕−２−メチル−１
−フゴニルヒドラジニ／３．５９　（０，０１５４モル
）の溶液に、溶液を酸性にするのに充分なお−のニーデ
ル性Ｔ−Ｊｃｔを加える。混合物を５．５時間還θＩＣ
する。溶剤１ｃ蒸発しそして残留物を）０％　ＮａＯＨ
およびエーテルの間に分配する。エーテル抽出液を水で
洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）　Ｌそして濾過する。生
成物をエーテル性Ｔ（ＣＡで沈殿して４．５−ジヒドロ
−２，３−ジメチル−４−フェニル−３１４−１，３，
４−ペンシトリアゼピン塩酸塩２．６３ｙ（６０チ）を
得る。融点２７４〜２７７℃。

Ｃ１６Ｈ１７Ｎ５・Ｉ］Ｃｔに対する元素分析結果は次
のとおりである。

ＣＨＮ 計算値：６６．７８％　６．６０％　１４．６０チ実験
値：６６．９０％　６．５３％　１４．４０チ例　　１
０ ４５−ジヒドロ−２−エチル−３−メチル−４−フェニ
ル−３Ｈ−１，３，４−ベンシトＩＪアゼピン塩酸塩 アセトニトリル４〇−中の例９（Ｃ）の１−１．（２−
アミノフェニル）メチルツー２−メチル−１−フエニル
ヒドラジン３．５ｆ（０，０１５４モル）およびトリエ
チルオルトヅロビ′オネート５．４３　ｆの混合物に、
溶液を酸性にするのに充分な量のエーテル性ＨＣＬを加
える。混合物を８時間還がＣしそして溶剤を蒸発する。

残留物を１０％ＮａＯＨおよびエーテルの間に分配する
。エーテル類１出液を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ｓｏ４
）　Ｌそして濾過する。エーテル性’ＨＣ１をｐ液に加
えそして沈殿を集めそして乾燥して４，５−ジヒｌ−’
ロー２−エチルー３−メチル−４−フェニル−３Ｈ−，
１，３，４−ペンシトリアゼピン塩酸塩２．（１（４３
％）をイ尋る。融点１２６〜１３０℃。

ＣＩ　７Ｆｉ１９Ｎ３・ＨＣｔに対する元素分析結果は
次のとおりである。

ＣＨＮ 計算値：６７．６５％　６．６８％　１３．９２％実験
値：６７．７９％　６．６６％　１′！、、５５％例　
　１１ ４．５−ジヒドロ−３−メチル−４−フェニル−２−ｎ
−プロピル−３Ｈ−１，３，４−ベンゾトリアセビン アセトニトリル４Ｇｔｎｔおよびトリメチルオルトブチ
レート２．９６ｆ（０，０２モル）中の例９（Ｃ）の１
−（（２−アミノフェニル）メチル〕−２−メチルー１
−フェニルヒドラジン２．３７９（０，０１モル）の溶
液に、溶液を酸性にするのに充分な量のエーテル性ＨＣ
１を加える。混合物音５０℃でＺ５時間加温しそしてそ
れから五５時間還拐Ｌする。溶剤を蒸発しそして残留物
を１０チＮａＯＨおよびエーテルの間に分配する。エー
テル溶液を５　％　ＨＣｌで抽出する。水性の酸性溶液
を１０％ＮａＯＨで塩基性にしそして生成物をエーテル
で抽出する。エーテル抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）シ
、濾過しそして蒸発して油として４，５−ジヒドロ−３
−メチル−４−フェニル−２−ｎ−プロピル−３Ｈ−１
，３，４−ペンシトリアゼピン２．８２（９３％）を得
る。

０１８Ｈ２１Ｎ５に対する元素分析結果は次のとおりで
ある。

ＣＨ 計算値ニア７．３８％　７．５８％ 実験値ニア７．２１％　７．４９％ 例　　１２ （ａ）１−［：（２−ニトロフェニルラメチル〕−１−
（４−クロロフェニル）ヒドラジンフラスコに無水エタ
ノール６〇−中の４−クロロフェニルヒドラジンｚａ７
ｒ（Ｑ、２モル）およヒ無水エタノール５〇−中の０−
ニトロベンジルクロライド１７．１　ｆ　（０，１０モ
ル）を充填する。

混合物を蒸気浴上で２．５時間還流しそして５０℃の緩
衝液〔水１を中の酢酸ナトリウム１３，７ｔ　（０，１
モル〕および酢酸６　ｆ　（０，１モル）〕に注加する
。生成物をエーテルで抽出しそして有機相を乾燥（Ｎａ
２ＳＯ４）　Ｌ、濾過しそしてエーテル性ＨＣ１で処理
して塩酸塩として生成物の混合物を得る。塩ｆ１０　％
ＮａＯＨおよびエーテルの間に分配する。エーテル抽出
液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）　Ｌ、濾過しそして蒸発する
。混合物を液体クロマトグラフィー装置上でクロマトグ
ラフィー処理して純粋な生成物５．Ｅｌ（２１チ）を得
る。物質を９５チエタノールから再結晶せしめて１−１
ｍ（２−ニトロフェニルラメチル）ｌ−（４−クロロフ
ェニル）ヒドラジン４．５ｆ（１６％）を得る。融点１
０５〜１０６℃。

Ｃ１５Ｈ１２ＣｔＮ５０２に対する元素分析結果は次の
とおりである。

ＣＨ、Ｎ 計算値：５６．２５％　４．３６係　１５．１３％実験
値：５６．１９チ　４．４３％　１５゜２３チ（ｂ）１
−［（２−アミノフェニル）メチル〕−１−（４−クロ
ロフェニル）ヒドラジン９５チエタノール１５０ｍ１お
よび水２５−中の例１２（ａ）の１−（（２−ニトロフ
ェニル）メチル）−１−（４−クロロフェニルヒドラジ
ン６、５　ｔ　（０，０２３モル）の溶液に、鉄１２．
ａｒ（０，２３グラム原子）および濃ＨＣ１１ｔｄ　ｆ
加える。混合物を０．５時間還流し、冷却し、ｔライト
を加えそして濾過する。ろ液を蒸発しそして残留物質を
１０％ＮａＯＨおよびエーテルの間に分配する。

エーテル抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）Ｌ、濾過しそし
て蒸発して固体を得、これをへキサンと共にすりつぶし
そして濾過して１−［（２−アミノフェニル）メチルｍ
ｌ−１−（４−クロロフェニルヒドラジン４．５Ｆ（５
Ｑ％）を得る。融点８３〜８７℃。

Ｃｊ５Ｈ１４ｃｔ槍に対する元素分析結果は次のとおり
である。

ＣＨＮ 実験値：６３．２６係　５．７６％　１０００％（Ｑ）
４．５−ジヒドロ−４−（４−クロロフェニル）−２−
（ｎ−プロピル）　−３Ｈ−ｉ、３．４−ペンシトリア
ゼピン塩酸塩 アセトニトリル４０ｔｎｌＶ中の例１２（ｂ）の１−（
（２−アミノフエニル〕メチル）−１−（４−１０ロフ
ェニルンヒドラジ：ｙ　２．１６１　（０，００８７−
Ｆ＝Ａ／）およびオルト酪酸トリメチルエステル２．５
２　ｒ（０，０１７モル〕の混合物に、エーテル性ＨＣ
ｔを混合物が酸性になるまで加える。それから混合物を
一夜（約１６時間）還流し、冷却しそして沈殿を戸数し
て４，５−ジヒドロ−４−（４−クロロフェニル）−２
−（ｎ−プロピル）−３Ｈ−１，３，４−ペンシトリア
ゼピン塩酸塩１．５９（５２％）を得る。融点２６５〜
２６８℃。

Ｃ１７Ｈ４５Ｃ１Ｎｓ・ＨＣｔに対する元素分析結果は
次のとおシである。

ＣＨＮ 計算値：６０．７２％　５．３９チ　１２．５０％実験
値：６０．５０％　５．６３％　１２．５６％例　　１
３ ４．５−ジヒドロ−４−（４−クロロフェニル）−２−
（イソプロピル）　−３Ｈ−１，３，４−ペンシトリア
ゼピン塩酸塩 アセトニトリル５〇−中の例１２（１））の１−［（２
−アミノフェニル）メチル）−１−（４−クロロフェニ
ル）ヒドラジンｌ（０，０１２モルつおよびトリエチル
オルトインブチレート３．５６Ｆ（（１０２４モル〕の
混合物に、混合物を酸性にするのに充分な量のエーテル
性ＨＣ２を加える。混合物’ｔ　−夜（約１６時間〕還
流し、冷却しそして生成物を塩酸塩として戸数する。生
成物をエタノールに懸濁し、溶液を与えるのに充分な量
のメタノールを加えそして無水のエーテルでうすめるこ
とによる再結晶によって、４，５−ジヒドロ−４−（４
−クロロフェニル）−２−（イソプロピル）−３Ｈ−１
，３，４−ペンシトリアゼピン塩酸塩２．５ｆ（６２％
〕を得る。融点２５５〜２５８℃。

Ｃｊ　７）（１［ＩＣＡｌ’Ｔ５・ＨＣｌに対する元素
分析結果は次のとおりである。

ＣＨｔ、＋

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 （式中、Ｘお」：びＹはそれぞれ独立して水素、低級ア
   ルキル、）・ロゲン、低級アルコキシ、ニトロ酸よびヒ
   ドロキシで、ちり、Ｊ（ｊ＞よびＲ６はそれぞれ独立し
   て水素またυ二低級アルキルでアリ、Ｒ２＆ま水素、低
   級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、フェニル、
   アリール低級アルキル、ヒドロキシルオだはスルフヒド
   リルてあり、ｍおよびｎはそれぞれ独立してＤまたは１
   の整数でありそしてｍが０である場合はｎは１であシそ
   してその逆もまた同様であジそしてｐおよびｑＶｉそれ
   ぞれ独立して１ま念は２の整数である）を有する化合物
   またはその互変異性体および前述した化合物のいずれか
   の薬学的に許容し得る酸旬加塩。 ２）互変異性式 （式中ＸおよびＹは独立して水素、低級アルキル、ハロ
   ゲン、低級アルコキシ、ニトロおよびヒドロキシルであ
   り、Ｒ２は水素、低級アルキル、フェニル、アリール低
   級アルキル、ヒドロキシルまたはスルフヒドリルでアリ
   、ｐおよびｑは独立して１または２の整数である）の化
   合物およびその薬学的に許容し得る酸付加塩。 ３）Ｒ１および（−！）：たは）　Ｒ３が水素である前
   記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４）Ｂ２が低級アルキルである前記特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ５）Ｒ２が低級アルキルである前記特許請求の範囲第２
   項記載の化合物。 ６）　　４．５−ジヒドロ−２−エチル−４−フェニル
   −３Ｈ−１，３，４−ペンシトリアゼピンまたはその互
   変異性形態″！たは前記化合物のいずれかの化合物の薬
   学的に許容し得る塩。 ７）化合物４，５−ジヒドロ−４−フェニル−２−（ｒ
   ｚ−プロピル）　−３Ｈ−１，３，４−ペンシトリアゼ
   ピンまたはその互変異性形態または前記化合物のいずれ
   かの薬学的に許容し得る塩。 ８）　　４．５−ジヒドロ−４−フェニル−２−（ｎ−
   ブチル）　−３Ｈ−１，３，４−ペンシトリアゼピンま
   たはその互変異性形態または前記化合物のいずれかの薬
   学的に許容し得る塩。 ９）　　４．５−ジヒドロ−４−７エニルー２−（イソ
   プロピル）〜３　Ｈ−１，３，４−ベンゾ）　ＩＪアゼ
   ピンまたはその互変異性形態または前記化合物のいずれ
   かの薬学的に許容し得る塩。 １０）式（１）または式（１ｃ〕の化合物の血圧低下作
   用量からなる薬学的組成物。 １１）医薬として使用するための式（１）！！たけ（Ｉ
   ｃ）の化合物。 １２）式 （式中Ｒ４は水素ｔたは低級アルキルである９を有する
   化合物を式Ｒ２Ｃ−（０−低級アルキル）３を有する反
   応剤、二硫化炭素または１．１′−カルボニルジイミダ
   ゾールと反応せしめることからなる式（１） （式中、ＸおよびＹはそれぞれ独立して水素、低級アル
   キル、ハロゲン、低級アルコキシ、ニトロまたはヒドロ
   キシルであＬＲｌおよびＲ５はそれぞれ独立して水素ま
   たは低級アルキルであり、Ｒ２は水素、低級アルキル、
   シクロアルキル低級アルキル、フェニル、アリール低級
   アルキル、ヒドロキシルまたはスルフヒドリルであり、
   ｍおよびｎはそれぞれ独立して０または１の整数であり
   そしてｍが０である場合はｎが１でありそしてその逆も
   ｔた同様であシそしてｐおよびｑはそれぞれ独立して１
   または２の整数である）の化合物またはその互変異性体
   またはその許容し得る酸付加塩の製法。 １３）互変異性式 （） （式中ＸおよびＹはそれぞれ独立して水素、低級アルキ
   ル、ハロゲン、低級アルコキシ、ニトロまたはヒドロキ
   シルであり、ＡＦｉＯまたけＳでありそしてＢは−ＯＨ
   または一８Ｈであり、ｐおよびｑは独立して１または２
   の゛整数である〕の化合物およびその薬学的に許容し得
   る酸付加塩。 １４）　　１，３，４．５−テトラ上１″ロー４−フエ
   ニル−２Ｈ−１，３，４−ペンシトリアゼピン−２−チ
   オンまたはその互変異性体または前記化合物のいずれか
   の薬学的に許容し得る塩である前記特許請求の範囲第１
   ３項記載の化合物。 １５）　　１，３，４．５−テトラヒドロ−４−フェニ
   ル−２Ｈ−１，３，４−ペンシトリアゼピン−２−オン
   またはその互変異性体重たは前記化合物のいずれかの薬
   学的に許容し得る塩である前記特許請求の範囲第１５項
   記載の化合物。