PT93457A - Processo para a preparacao de um derivado de triazina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

invenção de GLAXO GROUP LIMITED, britânica, industrial e comercial, com sede em Clarges House, 6-12 Clarges Street, London W1Y 8DH, Inglaterra, (inventores: Frank Ellis, Alan Naylor, Chi-ristopher John Wallis e Ian Wa-terhouse, residentes na Inglaterra), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM DERIVADO DE TRIAZINA E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM".

Descrição A presente invenção refere-se a compostos heterocí-clicos, aos processos para a sua preparação, às composições farmacêuticas que os contêm, e à sua utilização em medicina. Em particular, a presente invenção refere-se a compostos que actu-am como inibidores da enzima 5-lipoxigenase. A enzima 5-lipoxigenase cataliza a primeira reacção na biosíntese dos mediadores biológicos potenciais, por exemplo, os leucotrienos (LTB^, LTC^, LTD^, LTE^), a partir do ácido ara-quidónico. Admite-se convictamente que os leucotrienos LTC^, LTD^, e LTE^ e outros produtos de 5-lipoxigenase sejam os mediadores primários na patogénese da asma alérgica. Admite-se que o leucotrieno LTB^ seja um mediador na patogénese da inflamação. Deste modo, os compostos que inibem a enzima 5-lipoxigenase deverão reduzir a produção destes mediadores biológicos poderosos e em consequência são úteis para o tratamento de doenças provenientes da sobre-produção destes mediadores. Essas doenças englobam as doenças das vias respiratórias tais como a asma, a 1

rinite alérgica e a sarcoidose do pulmão; a inflamação do trac-to gastrointestinal incluindo a gastrite, esofagite, duodenite, doença inflamatória dos intestinos (tal como a colite ulcerati-va), o síndroma de irritação dos intestinos, a ulceração pépti-ca, a doença de crohn e a doença coelíaca; a inflamação das articulações incluindo a artrite reumatóide, a espondilite reuma-tóide, a osteoartrite e o artritiamo; as doenças de pele incluindo a psoríase, o eczema, a dermatite de contacto e a dermatite atópica; a isquémia dos orgãos principais incluindo o cérebro, o fígado e os rins; a doença cardíaca esquémica incluindo a angina e o enfarte do miocárdio e as doenças cardiovasculares tais como as doenças vasculares periféricas e as doenças cere-brovasculares. Além disso, os compostos que inibem a enzima 5--lipoxigenase podem ser úteis para suprimir a rejeição de tecidos após transplantações cirúrgicas, no tratamento de choque por endotoxinas e no tratamento da hipertrofia prostática benigna e como agentes citoprotectores. 0 ácido araquidónico constitui também um elemento essencial na biosíntese de diversos mediadores importantes e-xistentes no corpo humano. Em consequência torna-se desejável que qualquer inibidor da enzima 5-lipoxigenase possua apenas fraco ou nenhum efeito sobre a biosíntese de outros mediadores derivados do ácido araquidónico.

Descobriu-se agora um novo grupo de compostos hetero-cíclicos os quais constituem inibidores poderosos e selectivos da enzima 5-lipoxigenase.

Deste modo, de acordo com um dos seus aspectos, a presente invenção proporciona um derivado de triazina de fórmula geral (I): 0

H NH R

2 (I)

ou de um seu sal, em particular, um seu sal fisiologicamente aceitável, em que 1 R representa um átomo de halogéneo ou um grupo seleccionado entre hidroxi; alquilo (C^-Cg); alcoxi (C^-Cg); alcoxi (C^-C^)- -alcoxi(C1 -Cg); fenoxi ou um grupo fenil-alcoxKC^-C^), em que o grupo fenilo I insubstituído ou substituído por um átomo de halogéneo ou por um grupo alquilo (CL-CL), alcoxi (C,-C ) ou I 5 ο I qj hidroxi; fluoro-alquilo (C^-C^); ciano; C0^RD em que R0 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C.-C. ); 4 5 45 l 4 -CONR R , em que R e R representam individual e independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C^-C^), ou em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel saturado possuindo entre 5 e 7 lados, possuindo esse anel opcionalmente um ou vários átomos seleccionados entre o átomo de oxigénio ou de enxofre, ou um grupo -NH- ou -N(CEL)-;e 2 - , f d R representa um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogéneo ou um grupo hidroxi, alquilo (C^-Cg) ou alcoxi (C^Cg).

Tomando como referência a fórmula geral (I), um átomo de halogéneo pode ser um átomo de fluor, de cloro, de bromo ou de iodo. Um grupo alquilo (tal qual ou apenas parte de um grupo pode ser um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada. Um grupo alquilo (C^-Cg) pode ser um grupo metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo ou hexilo. Um grupo alquilo (C-j-Cg) pode ser adicionalmente um grupo heptilo ou um grupo octilo. Um grupo alcoxi (C^-Cg) pode ser, por exemplo, um grupo metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi ou hexiloxi. Um grupo fenil-alcoxi (C^—Cg) pode ser, por exemplo, um grupo benzil-oxi, fenil-etoxi ou fenil-propoxi, especialmente um grupo benzil-oxi.

Os substituintes no anel do fenilo podem estar nas 1 posições 2-, 3-, 4-, 5- ou 6-, Contudo, R representa preferencialmente o substituinte 3- ou 4-fenilo.

Os exemplos particulares de um grupo fenilo di-subs-tituído englobam o fenilo substituído por dois grupos alquilo (por exemplo metilo) ou por dois átomos de halogéneo (por exemplo fluor) ou por um grupo alquilo e por um átomo de halogéneo.

De acordo com os aspectos preferenciais da presente - 3 -

invenção, R representa um átomo de halogéneo ou um grupo selec cionado entre alquilo (C^-Cg); alcoxi (C^-Cg); alcoxi (C^-Cg)--alcoxi (C^-Cg); fenoxi ou fenil-alcoxi (C^-C ), em que o grupo fenilo é insubstituído ou substituído por um átomo de halogéneo ou por um grupo alquilo (C,j-Cg)j alcoxi (C^-Cg) ou hidroxi; fluoro-alquilo (C^-Cg). Convenientemente o grupo fluoro-alquilo (C.-CJ representa trifluoro-metilo. De acordo com um aspecto i 3 1 preferencial da presente invenção, R representa um grupo fenilo, alcoxi (C--C-). De acordo com os aspectos particularmente i d 1 preferidos da presente invenção, R representa um átomo de halogéneo (especialmente um átomo de fluor) ou um grupo alquilo (C^.-Cg) especialmente um grupo alquilo (C^-Cg), mais especialmente um grupo metilo ou etilo.

De preferência R representa um átomo de halogéneo (especialmente fluor), um grupo alquilo (C^-Cg) (especialmente o grupo metilo) ou, caso que é particularmente preferencial, um átomo de hidrogénio.

Constitui um composto particularmente preferido de a-cordo com a presente invenção o composto di-hidro-1-(3-metil--fenil)-1,2,4-triazina-3,5-(2H,4H)-diona; ou um seu sal fisio-logicamente aceitável.

Outro composto preferido de acordo com a presente invenção é o composto di-hidro-1-(3-etil-fenil)-1,2,4-triazina--3,5-(2H,4H)-diona; ou um seu sal fisiologicamente aceitável.

Outro composto preferido de acordo com a presente invenção é o composto di-hidro-1-(3-n-propil-fenil)-1,2,4-triazi-na-3,5-(2H,4H)-diona; ou um seu sal fisiologicamente aceitável.

Outro composto preferido de acordo com a presente invenção é o composto di-hidro-1-(3-fluoro-fenil)-1,2,4-triazina--3,5-(2H,4H)-diona; ou um seu sal fisiologicamente aceitável.

Outro composto preferido de acordo com a presente invenção é o composto di-hidro-1-(4-fluoro-fenil)-1,2,4-triazina--3,5-(2H,4H)-diona; ou um seu sal fisiologicamente aceitável.

Outro composto preferido de acordo com a presente invenção é o composto di-hidro-1-(3-cloro-fenil)-1,2,4-triazina- 4

........ ^ -3,5-(2H,4H)-diona; ou um seu sal fisiologicamente aceitável.

Outro composto preferido de acordo com a presente invenção é o composto di-hidro-1-(3-bromo-fenil)-1,2,4-triazina-3,5-(2H,4H)-diona; ou um seu sal fisiologicamente aceitável.

Outro composto preferido de acordo com a presente invenção I o composto di-hidro-1-(3,5-difluoro-fenil)-1,2,4-tria-zina-3,5-(2H,4H)-diona; ou um seu sal fisiologicamente aceitável .

Outro composto preferido de acordo com a presente invenção é o composto di-hidro-1-(3-metoxi-fenil)-1,2,4-triazina--3,5-(2H,4H)-diona; ou um seu sal fisiologicamente aceitável.

Outro composto preferido de acordo com a presente invenção é o composto di-hidro-1-[(3--(4-fluoro-fenil-metoxi) fe-nil]-1,2,4-triazina-3,5-(2H,4H)-diona; ou um seu sal fisiologicamente aceitável.

Os sais fisiologicamente aceitáveis e adequados dos compostos de fórmula geral (I) englobam os sais por adição de ácido formados com ácidos orgânicos ou inorgânicos, por exemplo os cloridratos, os bromidratos, os sulfatos, os metano-sulfona-tos, os fosfatos, os citratos, os fumaratos e os maleatos. Os compostos de fórmula geral (I) também formam sais com bases a-dequadas. São exemplos os sais de metais alcalinos (por exemplo o sódio e o potássio).

Todos os isómeros ópticos dos compostos de fórmula geral (I) e suas misturas incluindo as correspondentes misturas racémicas se consideram englobados no âmbito da presente invenção. Todos os isómeros geométricos (cis-trans) dos compostos de fórmula geral (I) e suas misturas se consideram englobados no âmbito da presente invenção.

Os solvatos dos compostos de fórmula geral (I) também se consideram englobados no âmbito da presente invenção. A acção inibidora selectiva da enzima 5-lipoxigenase devida aos compostos da presente invenção é facilmente demonstrável utilizando globulos brancos do sangue humano. Deste modo, nos ensaios efectuados com glóbulos brancos do sangue humano 5 ί

estimulados com o composto A 23187 (G. Hansson e 0. Radmark, FEBS Letters 1980, 122(1), 87), os compostos da presente invenção inibem a síntese dos leucotrienos LTC^ e LTD^ para concentrações que possuem fraco ou nenhum efeito sobre a biosíntese de outros mediadores derivados do ácido araquidónico.

Em consequência os compostos de fórmula geral (I) são úteis para o tratamento de doenças nas quais sejam mediadores os leucotrienos (LTB^, LTC^, LTD^, e LTE^) e outros produtos de 5-lipoxigenase. A presente invenção proporciona portanto um método para o tratamento para aliviar ou evitar doenças das quais sejam mediadores os leucotrienos e outros produtos de 5-lipoxigenase, consistindo esse método em administrar a um paciente humano ou animal que necessite desse tratamento uma quantidade e-ficaz de um derivado de triazina de fórmula geral (I) ou um seu sal fisiologicamente aceitável.

Faz-se observar que os compostos da presente invenção serão essencialmente utilizados para aliviar sintomas determinados, mas não se exclui a sua utilização profilática.

Deste modo, de acordo com outro aspecto da presente invenção proporciona-se um derivado de triazina de fórmula geral (I) ou um seu sal fisiologicamente aceitável para utilização como ingrediente terapêutico activo, especialmente para a-liviar ou evitar doenças nas quais sejam mediadores os leucotrienos ou outros produtos de 5-lipoxigenase.

Assim, de aoordo com outro aspecto da presente invenção proporciona-se uma composição farmacêutica constituída por um derivado de triazina de fórmula geral (I) ou por um seu sal fisiologicamente aceitável, formulada para administração por qualquer via conveniente, utilizável em medicina humana ou em veterinária. Essas composições podem ser formuladas por um processo convencional utilizando um ou vários veículos e/ou exci-pientes fisiologicamente aceitáveis.

Assim sendo, os compostos de fórmula geral (I) podem ser formulados para administração oral, bucal, parenteral tópi- - 6 - f

ca ou rectal ou numa forma adequada para administração por inalação ou por insuflação (tanto através da boca como pelo nariz).

Para administração oral as composições farmacêuticas podem assumir a forma de, por exemplo, pastilhas ou cápsulas preparadas por meios convencionais com excipientes farmaceuti-camente aceitáveis tais como os agentes ligantes (por exemplo, amido de milho pre-gelatinizado, polivinil-pirrolidona ou hi-droxi-propil-metil-celulose); agentes de enchimento (por exemplo, lactose, celulose microcristalina ou hidrogeno-fosfato de cálcio); agentes lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco ou sílica); agentes desintegradores (por exemplo, amido de batata ou glicolato de amido de sódio); ou agentes humectantes (por exemplo lauril-sulfato de sódio). As pastilhas podem ser revestidas por métodos bem conhecidos na especialidade. As preparações líquidas para administração oral podem assumir a forma de, por exemplo, soluções, xaropes ou suspensões, ou podem ser apresentadas na forma de produto seco para constituição com água ou com outro veículo adequado antes da utilização. Essas preparações líquidas podem ser preparadas por meios convencionais utilizando-se aditivos farmaceuticamente aceitáveis tais como os agentes de suspensão (por exemplo, xarope de sorbitol, derivado de celulose ou gorduras comestíveis hidroge-nadas); agentes emulsionantes (por exemplo, lecitina ou goma de acácia); veículos não aquosos (por exemplo, óleo de amêndoas, ésteres não oleosos, álcool atílico ou óleos vegetais fraccio-nados); e também conservantes (por exemplo, p-hidroxi benzoatos de metilo ou de propilo ou ainda ácido sórbico). As preparações também podem conter sais tampão, agentes aromatizantes, corantes e edulcorantes conforme for apropriado.

As preparaçês para administração oral podem ser formuladas adequadamente de modo a proporcionar a libertação controlada de ingrediente activo.

Para administração bucal as composições podem assumir a forma de pastilhas ou de lozangos formulados por um processo convencional.

Para administração tópica as composições farmacêuti- - 7 -

ί cas podem assumir a forma de unguentos, loções ou cremes formulados por um processo convencional utilizando-se por exemplo, uma base aquosa ou oleosa, geralmente com adição de solventes e/ou agentes espessantes adequados. Para aplicações nasais as composições podem assumir a forma de uma aspersão, formulada por exemplo numa solução ou numa suspensão aquosa ou em aerossol utilizando-se um propulsor adequado.

Os compostos de fórmula geral (I) podem ser administrados para administração parenteral por injecção, por exemplo, por injecção de êmbolo ou por infusão contínua. As formulações para injecção podem ser apresentadas numa forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas, ou em recipientes de doses múltiplas, adicionando-se um conservante. As composições podem assumir formas tais como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos e podem conter agentes para formulação tais como os agentes de suspensão, estabilizadores e/ou agentes de dispersão. Em alternativa o ingrediente activo pode apresentar-se em forma de um pó para constituição com um veículo adequado, por exemplo, água esterilizada livre de pirogénio, antes da utilização.

Os compostos de fórmula geral (I) podem ser formulados em composições para administração rectal tais como os supositórios ou os clisteres de retenção, por exemplo, contendo bases convencionais para supositórios tais como a manteiga de cacau ou outros glicéridos.

Para além das formulações anteriormente descritas também é possível formular os compostos na forma de uma preparação para implantação. Essas formulações de longa duração podem ser administradas por implantação (por exemplo, subcutânea, trancutânea ou intramuscularmente) ou por injecção intramuscular. Assim, por exemplo, é possível formular os compostos de fórmula geral (I) com materiais poliméricos ou hidrofóbicos a-dequados (por exemplo na forma de uma emulsão num óleo aceitável) ou com resinas de permuta iónica, ou como derivados fracamente solúveis, por exemplo, na forma de um sal fracamente so-* lúvel. - 8 - .1

Para administração por inalação os compostos utilizáveis de acordo com a presente invenção são fornecidos convenientemente na forma de uma aspersão para aerossol em embalagens pressurizadas ou em nebulizadores, utilizando-se um propulsor adequado, por exemplo, o dicloro-difluoro-metano, o tricloro--fluoro-metano, o dicloro-tetrafluoro-etano, o dióxido de carbono ou outro gás adequado. Np caso de aerossol pressurizado a unidade de dosagem pode ser determinada proporcionando uma válvula que forneça uma quantidade calibrada. As cápsulas e os cartuchos de, por exemplo, gelatina para utilização num inalador ou num insuflador podem ser formulados de modo a conterem uma mistura pulverulenta de um composto de fórmula geral (I) e de uma base em pó adequada tal como a lactose ou o amido.

Se desejado é possível apresentar as composições numa embalagem ou num dispositivo distribuidor os quais contenham uma ou várias formas de dosagem unitária incorporando o ingrediente activo. A embalagem pode ser constituída, por exemplo, por uma folha metálica ou de plástico tal como uma embalagem de ampolas. Tanto a embalagem como o dispositivo distribuidor podem ser acompanhados por instruções para administração. A dose diária recomendada para os compostos da presente invenção para administração aos seres humanos (possuindo aproximadamente 70 kg de peso) é de 1 mg a 2 g, fazendo-se a sua administração, por exemplo, 1 a 4 vezes por dia. A dose exacta dependerá da situação que se pretende tratar, da via de administração e da idade e do peso do paciente que se pretende tratar.

Deste modo, por exemplo, considera-se adequada para administração oral uma dose diária compreendida entre 100 mg e 2 g. Para administração por inalação ou por insuflação conside-ra-se adequada a unidade de dosagem preferencial compreendida entre 1 e 100 mg, raais preferencialmente compreendida entre 1 e 50 mg, fazendo-se a sua administração 1 a 4 vezes por dia.

De acordo com outro aspecto adicional, a presente in-• venção proporciona também a utilização de um derivado de tria- - 9 -

zina de fórmula geral (I) ou de um seu sal fisiologicamente a-ceitável para a preparação de um medicamento para aliviar ou e-vitar doenças nas quais sejam mediadores os leucotrienos ou outros produtos de 5-lipoxigenase. É possível preparar os compostos de fórmula geral (I) e os seus sais fisiologicamente aceitáveis utilizando os métodos gerais adiante descritos. Na descrição que se segue os gru-1 2 pos R e R possuem as significações anteriormente definidas para os eompostos de fórmula geral (I).

De acordo com um primeiro processo geral (A), é possível preparar um derivado de triazina de fórmula geral (I) ci-clizando um composto de fórmula geral (II):

Λ-ν NHCOX // \_ÍCH„C0Y \ / (II) em que X e Y representam individualmente o grupo NH2 ou um grupo removível, tal como um átomo de halogéneo ou um grupo imida-zolido ou um grupo -OR^ (em que representa um grupo alquilo 7 (C -C^) inferior, e R representa um grupo alquilo (C^-C^) ou um grupo fenilo; desde que no caso de X representar um grupo removível X represente o grupo NH2 e no caso de X representar o grupo NH2 então Y representa um grupo removível. A ciclização pode efectuar-se utilizando preferencialmente uma base tal como o alcóxido de metal alcalino (por e-xemplo, o metoxido de sódio ou o t-butóxido de potássio) ou um hidróxido de metal alcalino (por exemplo, o hidróxido de sódio) num solvente tal como o álcool (por exemplo, o metanol) ou uma cetona (por exemplo metil-isobutil-cetona), convenientemente à temperatura ambiente. Em alternativa pode efectuar-se a ciclização utilizando um. hidreto de metal alcalino (por exemplo, o hidreto de sódio) ou um fluoreto de tetra-alquil-amónio, por e-xemplo, o fluoreto de tetrabutil-amónio, num solvente inerte tal como o tetra-hidrofurano, convenientemente à temperatura 10

ambiente.

De acordo com aspectos particulares do processo geral (A), I possível preparar um derivado de triazina de fórmula geral (I) directamente por reacção de um composto de fórmula geral (III):

* nk2 \_]lcHoC0Y (III) / R2 em que Y representa um grupo removível adequado, com um metal alcalino, por exemplo, cianato de sódio e com ácido trifluoro--acético num solvente tal como o tolueno e convenientemente à temperatura ambiente, seguincio-se a ciclização conforme anteri-ormente descrito.

Em alternativa é possível preparar um composto de fórmula geral (I) directamente fazendo reagir um composto de fórmula geral (II), em que X representa o grupo NH2 e Y representa o grupo OH, com azida de ácido difenil-fosfónico [(Ph0)2

p(o)n3L

Em alternativa é possível preparar um composto de fórmula geral (I) directamente fazendo reagir um composto de fórmula geral (III), em que Y representa o grupo NH2 com N, N'--carbonil-di-imidazol (CDI) ou com fosfogéneo seguindo-se a ciclização conforme anteriormente descrito.

Nestes aspectos particulares é possível utilizar como intermediários compostos de fórmula geral (II) em que um dos radicais X e Y representam um grupo removível e o outro representa o grupo NH2·

Os compostos de fórmula geral (II) em que um dos radicais X e Y representa um grupo removível e o outro representa o grupo NH2 são compostos novos e constituem por isso um aspecto adicional da presente invenção.

Os compostos de fórmula geral (III) em que Y representa um grupo removível também são compostos novos e constitu- 11

em consequentemente outro aspecto adicional da presente invenção. É possível preparar os compostos de fórmula geral (II) na qual I representa um grupo removível, por exemplo, fazendo reagir um composto de fórmula geral (III) com cianato de sódio e com ácido trifluoro-acético. A reacção pode efectuar-se convenientemente num solvente tal como o tolueno e à temperatura ambiente.

Também é possível preparar compostos de fórmula geral (II) na qual Y representa um grupo removível, por exemplo, fazendo reagir um composto de fórmula geral (IV):

com um composto de fórmula geral (V) lch2coy (V) em que L representa um grupo removível, de preferência um átomo de halogéneo (por exemplo, um átomo de cloro ou um átomo de bromo) e Y representa um grupo removível adequado conforme an-teriormente definido, na presença de uma base tal como um hi-drogeno-carbonato de metal alcalino (isto é, o bicarbonato de sódio) ou uma amina terciária (por exemplo, di-isopropil-etil--amina) num solvente adequado tal como o acetonitrilo, um hi-drocarboneto aromático (por exemplo o tolueno), uma amida substituída (por exemplo a dimetil-formamida) ou uma cetona (por e-xemplo metil-isobutil-cetona) e a uma temperatura elevada. É possível preparar os compostos de fórmula geral (II) na qual Y representa um grupo aciloxi, alcoxi-carbonil-oxi ou um grupo imidazolido fazendo reagir, por exemplo, um composto de fórmula geral (VI): - 12 -

R (VI) .. NHC0NHo Λ « 2

V,_NCHoC0oH \ 1 / 22 •ir*

R ou um seu sal, com um halogeneto de acilo apropriado, com um cloroformato de alquilo ou com um derivado de imidazol (por exemplo, N,N'-carbonil-di-imidazol), respectivamente, de acordo com a utilização de técnicas convencionais. É possível preparar compostos de fórmula geral (III), por exemplo, fazendo reagir um composto de fórmula geral (VII):

(VII) em que Y possui as significações anteriormente definidas, ou um seu derivado protegido, com um agente de nitrosação apropriado (por exemplo, uma solução aquosa de nitrito de sódio em ácido acético) à temperatura de 0°C, seguindo-se a redução utilizando um agente redutor adequado (por exemplo zinco em pó).

Os compostos de fórmula geral (IV) são conhecidos ou podem ser preparados, fazendo reagir um composto de fórmula geral (VIII):

(VIII) com areia. A reacção efectua-se convenientemente num solvente tal como a água e à temperatura de refluxo de solvente.

É possível preparar os compostos de fórmula geral (VI por hidrólise de um composto de fórmula geral (II) na qual Y 13 -

representa um grupo removível, utilizando técnicas convencionais .

Os compostos de fórmula geral (VII) são conhecidos ou é possível prepará-los, por exemplo, fazendo reagir um composto de fórmula geral (IX): .1 (ix) com um composto de fórmula geral (V) na presença de uma base tal como um hidrogeno-carbonato de metal alcalino (por exemplo, o bicarbonato de sódio) ou de um tri-hidrato de acetato de sódio, opcionalmente num solvente adequado tal como o acetonitri-lo ou um álcool (tal como o metanol) e a uma temperatura elevada (convenientemente à temperatura de reluxo do solvente).

Os compostos de fórmulas (V), (VIII) e (IX) são conhecidos ou podem ser preparados a partir de compostos conhecidos utilizando procedimentos convencionais.

De acordo com outro processo geral (B) é possível preparar um composto de fórmula geral (I) ciclizando um composto de fórmula geral (X)

J /W 't \ /

\_NHNHCONHCOCHgL (X) em que L representa um grupo removível, de preferência um átomo de halogéneo (de preferência, um átomo de cloro ou de bromo). A ciclização pode ser efectuada por um processo idêntico ao da ciclização dos compostos de fórmula geral (II) anterior . É possível preparar os compostos de fórmula geral (X) 14 -

fazendo reagir um composto da fórmula geral (VIII) anterior com um composto de fórmula geral XI. lch2conco (XI)

De acordo com outro processo geral (C), é possível converter um derivado de triazina de fórmula geral (I) noutro derivado de triazina de fórmula geral (I) utilizando técnicas convencionais.

Assim, de acordo com um aspecto do processo de inter- conversão, é possível preparar um derivado de triazina de fór- mula geral (I) na qual R representa um grupo hidroxi, por e- xemplo, por hidrogenação do correspondente derivado de triazina , 1 de formula geral (I) na qual R representa um grupo benzil-oxi.

Pode efectuar-se convenientemente a hidrogenação na presença de um catalizador tal como a platina ou o paládio num suporte de carvão, num solvente tal como o álcool, por exemplo, o etanol ou o metanol), à temperatura e pressão normais ou elevadas, por exemplo a uma temperatura entre 20° e 100°C e a uma pressão compreendida entre 1 e 10 atmosferas. É possível preparar um sal fisiologicamente aceitável de um composto de fórmula geral (I) fazendo reagir um composto de fórmula geral (I) na forma de base livre com um ácido ou com uma base apropriados utilizando métodos convencionais.

Também é possível preparar sais fisiologicamente a-ceitáveis a partir de outros sais, incluindo os outros sais fisiologicamente aceitáveis, de um composto de fórmula geral (I), utilizando métodos convencionais. É possível utilizar os diversos métodos gerais ante-riormente descritos para a introdução dos grupos desejados em qualquer fase da formação progressiva do composto pretendido e faz-se observar que é possível combinar estes métodos gerais por formas diferentes nesses processos por passos múltiplos. Como é evidente a sequência das reacções nos processos de pas-. sos múltiplos deve ser escolhida de modo que as condições de ] reacção utilizadas não afectem os grupos da molécula que se de- 15 - seja no produto final. A invenção é também ilustrada pelos seguintes exemplos e preparações. Todas as temperaturas são em graus C. Efec-tuou-se a cromatografia de camada fina (t.l.c.) sobre sílica e efectuou-se a cromatografia intermitente em coluna (FCC) sobre sílica (Merck 9385). 0 termo "éter do petróleo" refere-se à fracção que possui um p.e. de 40-60°C, salvo quando especificado de outro modo. Os extratos orgânicos foram submetidos a secagem sobre sulfato de magnésio ou sobre sulfato de sódio. 0 sistema solvente A significa éter/éter do petróleo e o sistema solvente B significa acetato de etilo/éter do petróleo.

Intermediário 1

Ester metílico de N-3-bromo-fenil)glicina

Durante 18 horas aqueceu-se ao refluxo uma mistura de 3-bromo-anilina (88,6 g), de cloro-acetato de metilo (44 ml), de tri-hidrato de acetato de sódio (114 g) e de metanol (70 ml). Verteu-se a mistura em água (500 ml) e extraiu-se com dicloro--metano (3 x 250 ml). Procedeu-se à evaporação dos extratos orgânicos combinados e secos e tratou-se o resíduo com ácido sul-fúrico concentrado com 10¾ em metanol (250 ml). Decorridas 3 horas verteu-se a solução cuidadosamente numa solução de bicarbonato de sódio a 8¾ (1200 ml). Filtrou-se o sólido resultante, dissolveu-se em dicloro-metano (1000 ml), e depois secou-se esta solução e evaporou-se para proporcionar um sólido (94 g). Purificou-se uma porção deste sólido (1 g) por FCC, eluindo com o Sistema A (1 s1) para proporcionar um semi-sólido o qual re-cristalizou a partir do sistema A para proporcionar o composto em epígrafe, p.f. 66-68°C.

Intermediário 2

Ester metílico de N -(3-fluoro-fenil)glicina

Tratou-se 3-fluoro-anilina (55,5 g), de cloro-acetato de metilo (44 ml) e de tri-hidrato de acetato de sódio (114 g) de acordo com o método do intermediário 1 para proporcionar um 16 -

sólido (50 g), do qual se purificou uma pequena amostra (cerca de 1 g) por FCC eluindo com o sistema B (1:3) para proporcionar um sólido que recristalizou a partir de éter do petróleo (60-80°C) para proporcionar o composto em epígrafe, p.f. 68-69°C.

Intermediário 3

Ester metílico de N-(3-metil-fenil)glicerina

Durante 2 dias aqueceu-se ao refluxo sob uma atmosfera de azoto, uma mistura de m-toluidina (55,0 g) , de cloro-acetato de metilo (85,0 g) e de bicarbonato de sódio (86,2 g) em acetonitrilo (400 ml). Adicionou-se acetato de etilo (250 ml) e lavou-se a mistura com água (2 x 250 ml), secou-se e evaporou--se para proporcionar um óleo (120 g), do qual se purificou uma amostra (1,4 g) por FCC eluindo com o Sistema A (3:7) para proporcionar o composto em epígrafe (0,8 g) no estado sólido, p.f. 40°C.

Intermediário 4

Ester metílico de N-(3,4-dimetil-fenil)glicina

Durante 2 horas agitou-se à temperatura de 100°C, sob uma atmosfera de azoto, uma mistura de 3,4-dimetil-anilina (70,0 g) e de bromo-acetato de metilo (44,2 g). Verteu-se em éter (700 ml) a mistura de reacção arrefecida e depois filtrou--se. Lavou-se com éter (2 x 100 ml) o sólido recolhido e concentrou-se os filtrados combinados para proporcionar um sólido (45,6 g) o qual se purificou por FCC sobre sílica desactivada com trietil-amina eluindo com dicloro-metano/éter do petróleo (1:3) para proporcionar um sólido (21,8 g), doqual se purificou uma porção (2,5 g) por nova FCC tal como anteriormente para proporcionar o composto em epígrafe p.f. 53-55°C.

Intermediário 5

Ester metílico de N-(3,4-difluoro-fenil)glicina

Durante 16 horas agitou-se a uma temperatura compreendida entre 80 e 90°C e sob uma atmosfera de azoto uma suspensão de 3,4-difluoro-anilina (15,0 g) e de bicarbonato de sódio 17 -

Jl (19,5 g) em cloro-acetato de metilo (15,2 ml). Verteu-se em é-ter (100 ml) a mistura da reacção arrefecida e depois filtrou--se. Lavou-se o filtrado com ácido clorídrico aquoso 2N (100 ml). Secou-se e concentrou-se para proporcionar um composto sólido (16,5 g) o qual recristalizou a partir de dicloro-metano (20 ml) e de n-hexano (40 ml) para proporcionar o composto em epígrafe (9,21 g), p.f. 71-73°C.

Intermediário 6

Ester metílico de N-(3,5-difluoro-fenil)glicina

Durante 60 horas agitou-se a uma temperatura compreendida entre 80 e 90°C e sob uma atmosfera de azoto uma suspensão de 3,5-difluoro-anilina (15,0 g) e de bicarbonato de sódio -(19,5 g) em cloro-acetato de metilo (15,2 ml). Adicionou-se mais bicarbonato de sódio (4,88 g) e mais cloro-acetato de metilo (5,1 ml) e agitou-se a suspensão a uma temperatura compreendida entre 80 e 90°C durante mais 24 horas. 0 processamento de acordo com o método do intermediário 5 proporcionou um sólido (16 g) o qual recristalizou a partir de clorofórmio (10 ml) e de n-hexano (120 ml) para proporcionar o composto em epígrafe (8,34 g), p.f. 75-77°C.

Concentrou-se os licores mãe a partir da recristali-zação e triturou-se com n-hexano (100 ml) para proporcionar mais uma quantidade de composto em epígrafe (1,83 g).

Intermediário 7

Ester metílico de N-(3-metoxi-fenil)glicina

Durante 18 horas aqueceu-se ao refluxo uma mistura de 3-metoxi-anilina (61,6 g), de cloro-acetato de metilo (44 ml), de tri-hidrato de acetato de sódio (114 g) e de metanol (70 ml). Verteu-se a mistura em água (500 ml) e extraiu-se com dicloro--metano (3 x 250 ml). Evaporou-se os extratos orgânicos combinados e secos e tratou-se o resíduo com uma solução de ácido sulfúrico concentrado a 10$ em metanol (250 ml). Decorridas 3 horas verteu-se a solução cuidadosamente numa solução de bicarbonato de sódio a 8% (1200 ml) e repartiu-se com éter (4 x 500 18 -

ml). Sucessivamente lavou-se os extratos orgânicos combinados utilizando uma solução cítrica 0,5 M (5 x 200 ml) e uma solução salina (500 ml), secou-se e evaporou-se para proporcionar um óleo. A purificação por FCC eluindo inicialmente com éter/éter do petróleo 60-80°C (2:3) e depois com éter/éter do petróleo 60-80°C (1:1) proporcionou o composto em epígrafe (52 g) na forma de um óleo.

Intermediário 8

Ester metílico de N-[3-fenil-metoxi)fenil]glicina

Durante 16 horas agitou-se a uma temperatura compreendida entre 80 e 90°C e sob uma atmosfera de azoto uma suspensão de 3-benzil-oxi-anilina (69,0 g) e de bicarbonato de sódio (58,1 g) em cloro-acetato de etilo (45,4 ml). Verteu-se em éter (400 ml) o sólido resultante e filtrou-se a solução. 0 sólido recolhido foi repartido por água (400 ml) e por dicloro-metano (200 ml). Separou-se a camada orgânica e extraiu-se a camada a-quosa com dicloro-metano (2 x 200 ml). Procedeu-se à secagem dos extratos orgânicos combinados e concentrou-se para proporcionar o composto em epígrafe no estado sólido, p.f. 92-94°C.

Intermediário 9

Ester metílico de N-[4-(fenil-metoxi)fenil]glicina

Durante 6,5 horas aqueceu-se ao refluxo uma mistura de cloridrato de 4-benzil-oxi-anilina (70 g), de cloro-acetato de metilo (49 ml) e de bicarbonato de sódio (75 g) em acetoni-trilo seco (200 ml). 0 processamento de acordo com o método do intermediário 8 proporcionou um sólido o qual recristalizou a partir de clorofórmio/hexano para proporcionar o composto em e-pígrafe (55 g), p.f. 106-107°C.

Intermediário 10 [1-(3-bromo-fenil)hidrazino]acetato de metilo

Gota a gota adicionou-se uma solução de nitrito de sódio (30 g) em água (200 ml) a uma solução de ester metílico de N-(3-bromo-fenil)glicina (94 g) em ácido acético aquoso (850 ml) à temperatura de 0°C. Decorrida 1 hora adicionou-se-lhe me- 19 -

tanol (200 ml) e arrefeceu-se a mistura para a temperatura de -10°C. Adicionou-se-lhe zinco em pó (351 g) progressivamente durante 2 horas tendo-se mantido a temperatura entre -10 e 0°C durante esse período de tempo. Depois deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente, e verte-se em acetato de etilo (1000 ml) e filtrou-se. Verteu-se o filtrado em água (1000 ml) e procedeu-se à separação das camadas. Lavou-se o extracto orgânico utilizando uma solução de carbonato de sódio 2N (500 ml) e adicionou-se carbonato de sódio sólido até a solução ficar alcalina. Extraiu-se novamente o extracto aquoso utilizando a-oetato de etilo (1000 ml) e depois secou-se e evaporou-se os extractos orgânicos combinados. Purificou-se o resíduo por FCC eluindo com o sistema A (1:1) para proporcionar o composto em epígrafe (25,1 g) na forma de um óleo, t.l.c. (Sistema A, 1:1) Rf = 0,26.

Intermediário 11 [1-(3-fluoro-fenil)hidrazino]acetato de metilo

Tratou-se o ester metílico de N-(3-(fluoro-fenil)gli-cina (10,0 g) de acordo com o método do intermediário 10 utilizando zinco em pó (14,3 g). Purificou-se o resíduo por FCC eluindo com éter/éter do petróleo (60-80°C) (1:1) para proporcionar o composto em epígrafe (4,56 g) na forma de um óleo, t.l.c. (éter: éter do petróleo (60-80°C), 1:1) Rf = 0,16.

Intermediário 12 [1-(3-metoxi-fenil)hidrazino]acetato de metilo A uma solução arrefecida (0°C) de ester metílico de N-(3-metoxi-fenil)glicina (50 g) em ácido acético aquoso (800 ml) adicionou-se gota a gota uma solução aquosa (200 ml) de ni-trito de sódio (21,2 g) e agitou-se a mistura durante 30 minutos. Adicionou-se metanol (200 ml) e arrefeceu-se a mistura para a temperatura de -10°C. Progressivamente adicionou-se zinco em pó (83,2 g) durante 2 horas tendo-se mantido a temperatura interna durante esse período de tempo compreendida entre -10°C e 0°C e depois agitou-se a mistura durante mais 1 hora à tempe-. ratura de 0°C. Adicionou-se dicloro-metano (800 ml) e água (800 20

' ml) e filtrou-se a suspensão resultante. Diluiu-se o filtrado com mais água (500 ml) e com dicloro-metano (500 ml). Procedeu--se à separação de fases e repartiu-se a camada aquosa cora mais dicloro-metano (2 x 500 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água (3 x 500 ml) e depois evaporou-se in vácuo . Tratou-se o óleo residual com uma solução de bicarbonato de sódio a 8% (1000 ml) e repartiu-se com éter (3 x 700 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução salina (500 ml), e depois secou-se e evaporou-se. A purificação por FCC eluindo com o sistema A (1:1) e depois com o Sistema A (7:3) proporcionou o oomposto em epígrafe (8,2 g) na forma de um óleo, t.l.c. (Sistema A, 1:1) Rf = 0,12.

Purificou-se o resíduo por FCC eluindo com éter/éter do petróleo (60-80°C) (1:1) para proporcionar o composto em e-pígrafe (4,56 g) na forma de um óleo, t.i.c. (éter/éter do petróleo (60-80°C); 1:1) RF = 0,16

Preparou-se os intermediários 13 a 21 por um processo idêntico ao do intermediário 10 utilizando apenas entre 3 e 5 equivalentes de zinco em pó e em alguns casos alcalinizou-se a solução orgânica utilizando bicarbonato de sódio anidro ou utilizando uma solução de bicarbonato de sódio em vez de carbonato de sódio. Adicionalmente preparou-se os intermediários 16 e 19 sem a adição de metanol à mistura de reacção antes de se adicionar o zinco em pó.

Intermediário 13 [1-(3-metil-fenil)hidrazino]acetato de metilo

Obteve-se o composto em epígrafe (18,0 g) na forma de um óleo, t.l.c. (Sistema B, 1:9) Rf = 0,15 a partir de ester metílico de N-(3-metil-fenil)glicina (116 g). Purificou-se o produto por FCC eluindo com o Sistema B (1:9).

Intermediário 14 [1-(4-metil-fenil)hidrazino3acetato de metilo

Obteve-se o composto em epígrafe (12,0 g) na forma de • um óleo, t.l.c. (éter) Rf = 0,5, a partir de ester metílico de 21 ί

N-(4-metil-fenil)glicina (19,0 g). Isolou-se o produto por ex-tracção com dieloro-metano (em vez de acetato de etilo) e purificou-se por FCC eluindo com o Sistema A (2:3)·

Intermediário 15 [1-(4-fluoro-fenil)hidrazino]acetato de metilo

Obteve-se o composto em epígrafe (2,12 g) na forma de um óleo, t.l.c. (Sistema B, 1:3) Rf = 0,37, a partir de ester metílico de N-(4-fluoro-fenil)glicina (15,0 g). Purificou-se o produto por FCC eluindo com o Sistema B (1:3).

Intermediário 16 [1-(2-fluoro-fenil)hidrazino]acetato de metilo

Obteve-se o composto em epígrafe (5,7 g) na forma de um óleo t.l.c. (Sistema B, 2:5), a partir de ester metílico de N-(2-fluoro-fenil)glicina (25,1 g). Purificou-se o produto por FCC eluindo com o Sistema B (2:5).

Os produtos dos intermediários 17 a 19 foram purificados por FCC eluindo com clorofórmio.

Intermediário 17 [1-(3,4-dimetil-fenil)hidrazino]acetato de metilo

Obteve-se o composto em epígrafe (6,25 g) na forma de um óleo, t.l.c. (clorofórmio) Rf = 0,17, a partir de um ester metílico de N-(3,4-dimetil-fenil)glicina (19,23 g).

Intermediário 18 [1-(3,4-difluoro-fenil)hidrazino]acetato de metilo

Obteve-se o composto em epígrafe (4,60 g) na forma de um óleo, t.l.c. (clorofórmio) Rf = 0,2, a partir de ester metílico de N-(3,4-difluoro-fenil)glicina (9,56 g).

Intermediário 19 [1-(3,-5-difluoro-fenil)hidrazino]acetato de metilo

Obteve-se o composto em epígrafe (2,98 g) na forma de um óleo, t.l.c. (clorofórmio) Rf = 0,21, a partir de ester me-• tílico de N—(3,5-difluoro-fenil)glicina (8,00 g). 22

Intermediário 20 [1-[3-(fenil-metoxi)fenil]hidrazino]acetato de metilo

Obteve-se o composto em epígrafe (4,56 g) na forma de um óleo t.l.c. (Sistema B, 1:5) Rf = 0,36, a partir de ester metílico de N-[3-(fenil-metoxi)fenil]glicina (22 g). Purificou--se o produto por FCC eluindo com o Sistema B (1:5).

Intermediário 21 [1-[4-(fenil-metoxi)fenil]hidrazino]acetato de metilo

Obteve-se o composto em epígrafe (6,02 g) no estado sólido, p.f. 72-73°C a partir de ester metílico de N-[4-(fenil--metoxi)fenil]glicina (50 g). Purificou-se o produto por FCC sobre sílica desactivada com trietil-amina e eluindo com cloro-fórmio/éter do petróleo (1:1).

Exemplo 1 di-hidro-1-(3-metil-fenil)-1,2,4-triazina-3,5-(2H,4H)-diona A uma solução de [1-(3-metil-fenil)hidrazino]acetato de metilo (2 g) e de cianato de sódio (2 g) em tolueno seco (125 ml) adicionou-se gota a gota e à temperatura de 23°C uma solução de ácido trifluoro-acético (2,37 ml) em tolueno seco (25 ml).

Agitou-se a mistura à temperatura de 23°C sob uma atmosfera de azoto durante 2,5 horas e depois repartiu-se entre uma solução de bicarbonato de sódio a 8% (300 ml) e dicloro-me-tano (300 + 200 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com uma solução salina saturada (250 ml), e depois procedeu-se à secagem e evaporou-se para proporcionar a ureia intermediária na forma de um óleo.

Dissolveu-se este óleo em metanol (25 ml) e adicionou-se gota a gota a uma solução de metoxido de sódio (solução 1,63M em metanol; 18,95 ml) à temperatura de 23°C sob uma atmos fera de azoto. Agitou-se a mistura durante 1 hora e depois verteu-se numa solução de tampão fosfato a 15$ (150 ml) e extraiu--se com acetato de etilo (2 x 100 ml). Procedeu-se à evaporação dos extractos orgânicos combinados e secos e purificou-se o re- - 23 -

C5Ct«SSSST 1 u-*'<

síduo por FCC eluindo com o Sistema B (2:1) para proporcionar um sólido. A trituração e a filtração deste sólido proporcionaram o composto em epígrafe. (137 mg). T.l.c. (Sistema B, 2:1) Rf = 0,36. 1 A RMN H indicou a presença de 0,18 mol de acetato de etilo. Análise: encontrado: 0,58.6; H,5.5; N,19.0; C1QH11N302 + 0,18C4H802 resultado: C,58.3 5 H,5.6; N,19.0%.

Os exemplos 2 a 12 foram preparados por um processo idêntico ao do exemplo 1, isto é, fazendo reagir o hidrazino acetato apropriado com 3 equivalentes molares de cianato de sódio e de ácido trifluoro-acético em tolueno e à temperatura ambiente. Depois repartiu-se a mistura resultante entre bicarbonato de sódio (ou no caso do exemplo 3, solução de tampão fosfato) e dicloro-metano ou acetato de etilo. Procedeu-se à secagem dos extractos orgânicos e evaporou-se para proporcionar a ureia intermediária a qual se dissolveu em metanol e depois a-gitou-se com uma solução de metoxido de sódio em metanol à temperatura ambiente. (Nos exemplos 4 e 5 efectuou-se primeiro a cromatografia da ureia intermediária sobre sílica eluindo com 2% de metanol em acetato de etilo). Depois verteu-se numa solução de tampão fosfato e extraiu-se com acetato de etilo ou com dicloro-metano. Evaporou-se os extractos orgânicos combinados e secos e purificou-se o produto utilizando um de entre diversos métodos. Depois triturou-se os produtos dos exemplos 2, 6, 7, 8 9 e 11 com éter tendo os produtos dos exemplos 2 e 9 sido ainda recristalizados a partir do sistema B e a partir de tetra-hi-drofurano/hexano, respectivamente. Os produtos dos exemplos 4 e 5 foram triturados com acetato de etilo/éter. Dissolveu-se o produto do exemplo 10 em acetato de etilo quente, tratou-se com carvão, filtrou-se a solução e evaporou-se o filtrado até cerca de 10 ml; adicionou-se-lhe éter do petróleo (60-80°C) até a solução ficar turva e ao arrefecer o produto precipitou-se.

Exemplo 2 di-hidro-1-(3-bromo-fenil)-1,2,4-triazina-3,5-(2H,4H)-diona A partir de [1-(3-bromo-fenil)hidrazino]acetato de - 24 -

metilo (5,18 g) obteve-se o composto em epígrafe (1,4 g), p.f· 238-240°C.

Análise encontrado: C,40.2; Η,3·0; N,15.3;

CgHgBrNg02 calculado: C,40.0; H,3*0; N,15.6%.

Exemplo 3 di-hidro-1-(3-fluoro-fenil)1-,2,4-triazina-3,5-(2H,4H)-diona A partir de [1-(3--fluoro-fenil)hidrazino]acetato de metilo (1,5 g) obteve-se o composto em epígrafe (0,53 g), p.f· 186°C.

Análise encontrado: C,51 .7; H,3·9; N,20.1; C18H30N2°3 calculado: C,51.7; H,3.8; N,19-7%.

Exemplo 4 di-hidro-l-(4-metil-fenil)-1,2,4-triazina-3,5-(2H,4H)-diona A partir de [1-(4-metil-fenil)hidrazino]acetato de metilo (500 mg) obteve-se o composto em epígrafe (218 mg), (o qual havia secado in vacuo à temperatura de 44°C durante 4 horas), p.f. 270°C (decomposição). T.l.c. (acetato de etilo) RF = 0,57.

Exemplo 5 di-hidro-1-(4-fluoro-fenil)-1,2,4-triazina-3,5-(2H,4H)-diona A partir de [1-(4-fluoro-fenil)hidrazino]acetato de metilo (2,67 g) obteve-se o composto em epígrafe (1,26 g), p.f. 232-233°C. T.l.c. (Sistema B, 1:2) Rf = 0,1.

Exemplo 6 di-hidro-1-(2-fluoro-fenil)-1,2,4-triazina-3,5-(2H,4H)-diona A partir de [1-(2-fluoro-fenil)hidrazino]acetato de metilo (2,80 g) obteve-se o composto em epígrafe (794 mg), p.f. 203-205°C. T.l.c. (Sistema B, 1:2) Rf = 0,30.

Exemplo 7 - 25 -

di-hidro-1-(3,4-dimetil-fenil)-1,2 ,4-triazina-3,5-(2H,4H)-diona A partir de [1 — (3,4-dimetil-fenil)hidrazino]acetato de metilo (3»0 g) obteve-se o composto em epígrafe (0,772 g), p.f. 205-206°C. T.l.o. (acetato de etilo) Rf = 0,70.

Exemplo 8 di-hidro-1-(3,4-difluoro-fenil)-1,2,4-triazina-3,5-(2H,4H)-dio-na A partir de [1 — (3,4-difluoro-fenil)hidrazino]acetato de metilo (2,0 g) obteve-se o composto em epígrafe (0,283 g), p.f. 208-210°C.

Análise encontrado: 0,47.4; H,3* 15 N,18.4;

CgH calculado: C,47.6 ; H,3-1 ; N, 18.55¾.

Exemplo 9 di-hidro-1-(3,5-difluoro-fenil)-1,2,4-triazina-3,5-(2H,4H)-dio-na A partir de [1-(3,5-difluoro-fenil)hidrazino]acetato de metilo (1,33 g) obteve-se o composto em epígrafe (0,131 g) (o qual havia secado à temperatura de 60°C e à pressão de 0,1 torr durante 16 horas), p.f. 256-258°C (decomposição). T.l.c. (acetato de etilo/clorofórmio, 1:1) Rf = 0,45.

Exemplo 10 di-hidro-1-(3-metoxi-fenil)-1,2,4-triazina-3,5-(2H-4H)-diona A partir de [1-(3-metoxi-fenil)hidrazino]aeetato de metilo (1,95 g) obteve-se o composto em epígrafe (0,23 g), p.f. 210-212°C.

Análise encontrado: C,53.9» H,5.0; N,18.9; 010Η1ΊΝ303 calculado: C,54.35 H,5.0; N,19.0%

Exemplo 11 di-hidro-1-[3-C(fenil-metoxi)fenil]-1,2,4-triazina-3,5-(2H,4H)~ -diona - 26 -

A partir de [1-[3-(fenil-metoxi)fenil]hidrazino]ace-tato de metilo (0,5 g) obteve-se o composto em epígrafe (1,97 g> do qual uma porção (0,97 g) seoou à temperatura de 60°C e à pressão de 0,1 torr durante 16 horas para proporcionar o composto em epígrafe (0,92 g) , p.f. 171—173°C.

Análise encontrado: C, 6 4.7; H,5.1; N,14.2; calculado: C,64.6; H,5.1j N, 14.1 %

Exemplo 12 di-hidro-1-[4-(fenil-metoxi)fenil]-1,2,4-triazina-3,5-(2H,4H)--diona A partir de [1-[4-(fenil-metoxi)fenil]hidrazino]ace-tato de metilo (1,27 g) obteve-se o composto em epígrafe (0,70 g) , p.f. 214-220°C. T.l.c. (acetato de etilo) Rf = 0,33.

Exemplo 13 di-hidro-1-(3-metil-fenil)-1,2,4-triazina-3,5-(2H-4H)-diona (i) [2-(amino-carbonil)-1-(3-metil-fenil)hidrazino]acetato de metilo

Durante 20 horas aqueceu-se ao refluxo uma mistura de 2-(3-metil-fenil)hidrazina-carboxamida (5 g), de DEA (10,5 ml) e de bromo-acetato de metilo (4,5 ml) em tolueno (100 ml) e depois repartiu-se entre acetato de etilo (200 ml e água (200 ml). Lavou-se a camada orgânica com água (2 x 100 ml) e com uma solução salina (100 ml) antes de se secar e evaporar in vacuo para proporcionar um óleo (6,1 g). Purificou-se este óleo por FCC eluindo com acetato de etilo para proporcionar o composto em e-pígrafe (4,4 g) no estado sólido, p.f. 68-70°C após recristali-zação a partir de acetato de etilo e trituração com éter. (ii) di-hidro-1-(3-metil-fenil)-1,2,4-triazina-3,5-(2H,4H)-dio-na

Adicionou-se uma solução metóxido de sódio (2,17 M em metanol; 3 ml) a uma solução agitada de [2-(amino-carbonil)-1--(3-metil-fenil)-hidrazino]aeetato de metilo (0,5 g) em metanol - 27 -

(1 ml), e agitou-se a mistura à temperatura de 20°C durante 1,0 horas. Adicionou-se água (20 ml), e depois adicionou-se uma solução de tampão fosfato a pH 6,5 (3 x 80 ml). Lavou-se os ex-tractos combinados utilizando água (2 x 80 ml) e uma solução salina saturada (80 ml), secou-se e evaporou-se in vacuo para proporcionar um sólido o qual se triturou com éter (30 ml) para proporcionar o composto em epígrafe (261 mg), p.f. 245-247°C. T.l.c. (acetato de etilo) Rf = 0,59.

Exemplo 14 di-hidro-1-(3-cloro-fenil)-1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-diona (a) ester metílico de N-3-(oloro-fenil)-glicina (intermediário 22)

Sob uma atmosfera de azoto misturou-se bicarbonato de sódio (66 g; 0,79 mol), 3-cloro-anilina (50 g; 0,39 mol) e cloro-acetato de metilo (51,5 ml; 0,59 mol) e aqueceu-se a mistura de reacção a uma temperatura entre 80 e 100°C com agitação durante 6 horas. Manteve-se o aquecimento à temperatura de 90°C durante a noite. Decorrido este período de tempo verteu-se em éter (400 ml) a mistura arrefecida. Arrefeceu-se a suspensão para a temperatura de 0°C e depois filtrou-se. Reteve-se a massa sólida filtrada e lavou-se o filtrado com ácido clorídrico aquoso diluído (200 ml; 2M) para se fazer a remoção do material de partida que não reagiu. Secou-se a fase orgânica e concentrou-se in vacuo para proporcionar um sólido oleoso. A massa sólida filtrada previamente obtida foi dissolvida em acetato de etilo (400 ml) e depois lavou-se com água (2 x 200 ml) e a seguir com ácido clorídrico aquoso diluído (200 ml; 2M). Secou-se a fase orgânica e concentrou-se in vacuo para proporcionar o composto em epígrafe (16.4 g, 21%) no estado sólido e de cor branca, p.f. 75-76°C. 0 sólido oleoso obtido a partir do filtrado foi triturado com éter/hexano (1:1) (300 ml) e depois filtrou-se para proporcionar outra porção do composto em epígrafe (20 g; 26%) no estado sólido e de cor branca. (b) C1-(3-cloro-fenil)hidrazino]acetato de metilo (intermediário 23) - 28

Dissolveu-se o intermediário 22 (10 g; 50,1 mmol) em ácido acético (50 ml) com aquecimento suave. Adicionou-se água (5 ml) e arrefeceu-se a mistura para uma temperatura entre 0°C e 5°C. Lentamente adicionou-se uma solução de nitrito de sódio (3,63 g; 52,6 mmol) em água (10 ml) à solução de glicina mantendo-se a temperatura baixa e agitou-se a mistura durante 1 hora. Arrefeceu-se a reacção para a temperatura de -10°C e adicionou-se zinco em pó (13 g; 199 mmol) a uma velocidade tal que a temperatura foi mantida a 0°C. Agitou-se a reacção à temperatura de 0°C durante alguns minutos e depois adicionou-se mais ácido acético (40 ml) e metanol (10 ml). Agitou-se a reacção à temperatura de 0°C durante 5 horas e depois aqueceu-se até à temperatura ambiente e verteu-se em água (400 ml). Extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo (3 x 300 ml) e procedeu-se à lavagem dos extractos orgânicos combinados utilizando uma solução de bicarbonato de sódio até cessar a efervescência. Secou--se (Na2S0^) a solução orgânica e concentrou-se in vacuo para proporcionar o produto bruto o qual se purificou por cromato-grafia sobre sílica (500 g) eluindo com dicloro-metano seguindo-se depois a eluição com dicloro-metano/acetato de etilo (4:1 para proporcionar o composto em epígrafe na forma de um óleo amarelo escuro (3,25 g; 30%). T.l.e. Si02, acetato de etilo,

Rf = 0,70. (c) di-hidro 1-(3-oloro-fenil)-1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-diona

Dissolveu-se a hidrazina (intermediário 23: 700 mg; 3,3 mmol) em tolueno seco (15 ml) sob uma atmosfera de azoto e adicionou-se cianato de sódio (0,74 g; 11,4 mmol). Lentamente adicionou-se ácido trifluoro-acético (0,8 ml; 10,4 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 6 horas. Decorrido este período de tempo verteu-se o material bruto sobre uma solução saturada de bicarbonato de sódio (100 ml) e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 75 ml). As fases orgânicas secas (Na2S0^) foram concentradas in vacuo para proporcionar o produto bruto na forma de uma espuma incolor. Dissolveu-se a ureia intermediária em metanol (15 ml) sob uma atmosfera de azoto e adicionou-se lentamente metoxido de sódio (4,5 ml; 2,17 M; 9,8 - 29 -

mmol). Agitou-se a reacção à temperatura ambiente durante 3,5 horas.

Verteu-se a mistura de reacção em tampão fosfato a pH 6,5 (50 ml) e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 50 ml). Procedeu-se à secagem (Na2S0|j) dos extractos orgânicos combinados e concentrou-se in vacuo para proporcionar um sólido cristalino branco sujo. Triturou-se o material bruto com éter (2 x 20 ml) e filtrou-se para proporcionar o composto em epígrafe no estado sólido e de cor branca (340 mg; 46¾), p.f. 224-226°C (sublima a cerca de 190°C). T.l.c. Si02, EtOAc, Rf = 0,64.

Exemplo 15 di-hidro-1-(4-cloro-fenil)-1,2,4-triazina-3>5-(2H,4H)-diona

Preparou-se o composto em epígrafe conforme descrito no exemplo 14 partindo de 4-cloro-anillna (50 g; 0,39 mol). Os dados físicos do composto em epígrafe e dos Intermediários são os que se seguem. (a) ester metílico de N-(4-cloro-fenil)glicina, (Intermediário 24) sólido cristalino branco, p.f. 111—114°C. T.l.c, Si02 (desactivada com trietil-amina), hexano/acetato de etilo (1:1) , Rf = 0,67. (b) [1-(4-cloro-fenil)hidrazino]acetato de metilo (Intermediário 25) Óleo amarelo claro. T.l.c, Si02, hexano/acetato de etilo (1:1), Rf = 0,62 (c) [1-(4-cloro-fenil)-2-[(amino-carbonil)hidrazino]acetato de metilo (Intermediário 26) PÓ branco, p.f. 124-126°C. T.l.c, Si02, acetato de etilo, Rf = 0,20 (d) di-hidro-1-[4-cloro-fenil]-1,2,4-triazina-3,5-(2H,4H)-diona

Efectuou-se esta reacção em dimetoxi-etano em vez de - 30 -

metanol e na presença de crivos moleculares de 4$ para proporcionar um pó branco, 265-270°C (decomposição). T.l.c, Si02, hexano/acetato de etilo (1:1), Rf = 0,23

Exemplo 16 di-hidro-1-(3-iodo-fenil)-1,2,4-triazina-3,5-(2H,4H)-diona

Preparou-se o composto em epígrafe conforme descrito no exemplo 14 partindo de 3-iodo-anilina (40,0 g). Os dados físicos do composto em epígrafe e dos intermediários utilizados são os seguintes; (a) ester metílico de N-3-(iodo-fenil)-glicina (Intermediário 27)

Efectuou-se a preparação do intermediário 27 em ace-tonitrilo, (400 ml). 0 produto apresentou-se no estado sólido, p.f. 83°C. (b) [1-(3-iodo-fenil-)hldrazino]acetato de metilo (Intermediário 28)

Antes da adição do zinco em pó adicionou-se metanol à mistura de reacção para se manter uma solução homogénea. Obteve-se o produto na forma de um óleo. T.l.c. Si02} acetato de etilo/éter de petróleo (1:4), Rf = 0,13 (c) [2-(amino-carbonil)-1-(3-iodo-fenil)hidrazino]-acetato de metilo (Intermediário 29) Pó branco, p.f. 165-167°C T.l.c, SiOg» acetato de etilo, Rf = 0,2 (d) di-hidro-1-(3-iodo-fenil)-1,2,4-triazina-3,5-(2H,4H)-diona Sólido cor de creme, p.f. >250°C T.l.c., Si02, acetato de etilo, Rf = 0,63

Exemplo 17 di-hidro-1-[3-(1-metil-etil)fenil]-1,2,4-triazina-3,5-(2H,4H)--diona (a) [(2-amino-carbonil)-1-(3-(2,-metil-etenil)fenil)-hidrazino] - 31 1 t.v····'; -j^SiSSCiosiar. -Λ

aoetato de metilo (Intermediário 30)

Durante 30 minutos agitou-se à temperatura ambiente e sob uma atmosfera de azoto uma suspensão de óxido de prata (1,5 g; 5 mmol), de ácido isopropenil-borónico (2,5 ml de uma solução de 5 ml contendo 0,89 g; 4,9 mmol), paládio-tetraquis-tri-fenil-fosfina (200 mg; 25$) e do composto de iodo (Intermediário 29; 0,57 g; 1,63 mmol) em tetra-hidrofurano seco e recentemente destilado (6,5 ml). Depois filtrou-se a reacção, temperou-se (tampão fosfato a pH 6,5), extraiu-se com acetato de e-tilo, lavou-se com água e com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se (Na2S0^) e concentrou-se. A cromatografia intermitente (Si02, 5$ de metanol em dicloro-metano) proporcionou o composto em epígrafe (Intermediário 30; 0,466 g) na forma de um óleo incolor. T.l.c. Si02 EtOAe; Rf = 0,63· (b) di-hidro-1-[3-(21-metil-etenil)fenil]-1,2,4-triazina-3,5--(2H,4H)-diona (Intermediário 31)

Adicionou-se metóxido de sódio (0,185 mg; 3>42 mmol) a uma suspensão de ureia (Intermediário 30) (0,45 g; 1,17 mmol) em dimetoxi-etano seco (17 ml) com crivos moleculares de 42. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 15 minutos verteu-se a mistura de reacção em tampão fosfato a pH-6,5, extraiu-se com acetato de etilo, lavou-se com água e com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se (Na2S0^) e concentrou-se. Extraiu-se o resíduo sólido com acetato de etilo, filtrou-se, evaporou-se e triturou-se com éter para proporcionar o composto em epígrafe (Intermediário 31; 0,133 g; 31$) no estado sólido e de cor branco sujo, p.f. 178-180°C. 0 licor mãe propor cionou 70 mg (15$) do composto em epígrafe. T.l.c. Si02; 5$ de MeOH em CH^Cl^; Rf = 0,50. (c) di-hidro-1-[3-(1-metil-etil)fenil]-1,2,4-triazina-3,5-(2H, 4H)-diona

Agitou-se sob uma atmosfera de hidrogénio uma suspensão saturada de hidrogénio constituída pelo Intermediário 31 (70,0 mg, 0,28 mmol) e por 5$ de paládio-em-carvão (30 mg) em - 32 -

~ etanol (14 ml) até ficar completa a absorção do hidrogénio (1 hora). Removeu-se os gases da suspensão, filtrou-se através de celite e concentrou-se. Submeteu-se o resíduo a FCC (SiO^» 5# metanol em dicloro-metano) para proporcionar o composto em epígrafe no estado sólido e de cor branca, 130-132°C (45 mgj 65#). T.l.c. Si02> 5% de MeOH em CH2C12, Rf = 0,40.

Exemplo 18 di-hidro-1“(3-propil-fenil)-1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-diona (a) ester metílico de N-(3-propil-fenil)glicina (Intermediário 32)

Sob uma atmosfera de azoto misturou-se 3-n-propil-a-nilina (20 g; 148 mmol), bicarbonato de sódio (24,9 g? 296 mmol e cloro-acetato de metilo (24,0 g; 221 mmol) e agitou-se a uma temperatura compreendida entre 80 e 90°C durante 24 horas. Verteu-se em éter a reacção arrefecida (100 ml) e filtrou-se. Lavou-se o filtrado com água (100 ml), com ácido clorídrico aquoso diluído (100 ml) e com água (100 ml) e depois secou-se e concentrou-se in vacuo. Destilou-se o produto oleoso (21,2 g) num aparelho de Kugelrohr recolhendo-se a fracção cujo ponto de ebulição é de 160°C à pressão de 0,35 mmHg para proporcionar o composto em epígrafe (Intermediário 32) no estado líquido e incolor, o qual se solidificou para proporcionar um sólido de baixo ponto de fusão e de cor amarelo ténue (16,1 g; 53%). T.l.c. SiC>2, clorofórmio-etanol 98:2, Rf = 0,67. (b) [1-(3-propil-fenil)hidrazino]acetato de metilo (Intermediário 33)

Dissolveu-se glicina (Intermediário 32, 10 g, 48mmol) em ácido acético (50 ml) e em água (5 ml). Arrefeceu-se a solução para a temperatura de 0°C e adicionou-se-lhe nitrito de sódio (3,67 g; 53 mmol) em água (10 ml) de tal modo que a temperatura não subiu além de 5°C. A solução amarela passou a vermelha e depois a castanha e agitou-se à temperatura de 0°C duran-· te 1 hora. Arrefeceu-se a mistura para a temperatura de -5°C e . adicionou-se-lhe muito lentamente zinco em pó (12,6 g; 193 mmol - 33 -

de tal modo que a temperatura não subiu além de 0°C. Agitou-se a mistura à temperatura de 0°C durante 5 horas e depois verteu--se em água (400 ml) e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 150 ml). Os extractos orgânicos combinados e secos (Na2S0^) foram concentrados in vacuo para proporcionar um óleo amarelo escuro. Purificou-se o material bruto por cromatografia sobre sílica (500 g) utilizando-se como eluente clorofórmio/etanol 98:2 para proporcionar o composto em epígrafe (Intermediário 33; 1,4 g; 13%) na forma de um óleo amarelo. T.l.c. Si02; clorofórmio-etanol 98:2 Rf = 0,17· (c) [2-(amino-carbonil)-1-(3-propil-fenil)hidrazino]acetato de metilo (Intermediário 34)

Dissolveu-se a hidrazina (Intermediário 33; 910 mg; 4,1 mmol) em tolueno seco (30 ml) sob uma atmosfera de azoto e à temperatura ambiente. Adicionou-se cianato de sódio (880 mg; 13.5 mmol) à mistura de reacção, seguindo-se a adição de ácido trifluoro-acético (0,95 ml; 12,3 mmol). Agitou-se a reacção à temperatura ambiente durante 3 horas e depois verteu-se numa solução de bicabornato de sódio (30 ml, 8%) e extraiu-se com a-cetato de etilo (3 x 75 ml). As fases orgânicas combinadas e secas (Na2S0^) foram concentradas in vacuo na forma de um óleo amarelo. Triturou-se o material bruto com éter e com hexano para proporcionar o composto em epígrafe (Intermediário 3^5 500 mg; 46?) com o aspecto de um sólido pulverulento de cor branca p.f. 111-116°C. T.l.c. Si02, acetato de etilo; Rf = 0,26. (d) di-hidro-1-(3-propil-fenil)-1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-diona

Dissolveu-se ureia (Intermediário 34; 316 mg; 1,2mmol em metanol (20 ml) sob uma atmosfera de azoto e à temperatura ambiente e adicionou-se-lhe uma porção de metóxido de sódio sólido (130 mg; 2,4 mmol). Ágitou-se. a mistura de reacção durante 4.5 horas e depois verteu-se em uma solução de tampão fosfato a pH6,5 (50 ml) e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 25 ml). Os extractos combinados e secos (Na^O^) foram concentrados in vacuo para proporcionar um sólido cor de laranja. - 34 -

Triturou-se o material bruto com éter (4 x 20 ml) para proporcionar o composto em epígrafe com o aspecto de um pó branco (110 mg, 40$), p.f. 188,190°C. T.l.c. SiO^J acetato de etilo, Rf = 0,63.

Exemplo 19 di-hidro-1-(3,5-dimetil-fenil)-1,2,4-triazina-3,5-(2H,4H)-diona

Preparou-se o composto em epígrafe conforme descrito no exemplo 14 partindo de 3,5-dimetil-anilina (47,5 g; 0,39 mol. Os dados físicos do composto em epígrafe e dos intermediários são os seguintes: (a) ester metílico de N-(3,5-dimetil-fenil)glicina (Intermediário 35)

Nesta reacção o hidrogeno-carbonato de sódio substituiu o bicarbonato de sódio. Obteve-se o produto na forma de cristais amarelo claro, p.f. 74-76°C. T.l.c, Si02 (desactivada por trietil-amina), hexano/acetato de etilo (3:1), Rf = 0,6. (b) [1-(3,5-dimetil-fenil)hidrazino]acetato de metilo (Intermediário 36) Sólido branco, p.f. 56-58°C T.l.c, Si02, hexano/acetato de etilo, Rf = 0,3 (c) [2-(amino-carbonil)-1-(3,5-dimetil-fenil)-hidrazinojacetato de metilo (Intermediário 37)

PÓ branco, 139—141°C T.l.c. Si02, acetato de etilo, Rf = 0,25 (d) di-hidro-1-C3,5-dimetil-fenil]-1,2,4-triazina-3,5-(2H,4H)~ -diona

Efectuou-se a reacção em dimetoxi-etano em vez de metanol e na presença de crivos moleculares de 4§ para proporcionar um sólido cor-de-rosa claro, p.f. ca 255°C (decomposição). • T.l.c. Si02, acetato de etilo/hexano (1:1), Rf = 0,33 - 35 -

Exemplo 20 di-hidro-1-[3-etil-fenil]-1,2,4-triazina-3,5-(2H,4H)-diona (a) ester metílloo de N-(3-etil-fenil)glicina (Intermediário 38 A uma mistura de m-etilanilina (50 g; 0,413 mol) e de bicarbonato de sódio (69,33 g; 0,825 mol) adicionou-se cloro-acetato de metilo (39,79 ml; 0,454 mol) e acetonitrilo (50 ml). Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura de 130°C com agitação durante 48 horas. Depois removeu-se a mistura com éter. Tratou-se o extracto etéreo com ácido clorídrico 2N e depois extraiu-se a camada ácida utilizando éter. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água e depois com uma solução salina e a seguir secou-se (Na^SO^). A filtração e a evaporação de solvente proporcionaram o composto em epígrafe (36,95 g: 4656/ na forma de um óleo. T.l.c. Si02; éter etílico/éter do petróleo (1:1); Rf = 0,75. (b) [1-(3-etil-fenil)hidrazino]acetato de metilo (Intermediário 39) A uma mistura de glicina (Intermediário 38; 35 g; 0,181 mol) em ácido acético (50 ml), à temperatura de -5°C, a-dicionou-se gota a gota uma solução de nitrito de sódio (13,75 g; 0,199 mol) em HgO (10 ml). Manteve-se a temperatura da mistura de reacção a um valor inferior a 0°C. Depois de se ter a-gitado durante mais 2 horas adicionou-se-lhe progressivamente zinco em pó (26,02 g; 0,398 mol) e manteve-se a temperatura da mistura de reacção a um valor inferior a 0°C. Decorridas mais 5 horas adicionou-se mais uma quantidade de zinco em pó (13,01 g; 0,199 mol) e agitou-se a mistura durante a noite. Removeu-se o excesso de zinco em pó por filtração através de celite. Depois temperou-se a mistura de reacção com uma solução de bicarbonato de sódio. A extracção com acetato de etilo seguida por lavagem com água e com uma solução salina e secagem final (sobre Na2S02|) proporcionou 0 composto em epígrafe bruto (cerca de 35 g). Sub-meteu-se este material bruto a cromatografia utilizando acetato ) de etilo/éter do petróleo (1:3) para proporcionar o Intermediá- - 36 - rio 39 (5,21 g; 14$) na forma de um óleo. T.l.c. Si02; acetato de etilo/éter do petróleo: 1:3, Rf = 0,25. (c) [2-(amino-carbonil)-1-(3-etil-fenil)hidrazino]acetato de metilo (intermediário 40) A uma mistura de hidrazina (Intermediário 39; 3,75 g; 0,018 mol) e de cianato de sódio (3,54 g; 0,054 mol) em tolueno (30 ml) adicionou-se gota a gota ácido trifluoro-acético (5,82 g; 3,93 ml; 0,051 mol). Agitou-se essa mistura durante 3 horas e depois temperou-se com bicarbonato de sódio e depois extraiu--se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto orgânico com bicarbonato de sódio, com água, com uma solução salina e depois secou-se (NagSOjj)· A filtração e a evaporação proporcionaram um sólido cor de creme o qual, depois de triturado com éter, proporcionou o composto em epígrafe no estado sólido e de cor branca (2,21 g; 4950, p.f. 128-130°C. T.l.c. Si02; éter; Rf = 0,3. (d) di-hidro-1-[3-(etil-fenil)]-1,2,4-triazina-3,5-(2H,4H)-dio-na A uma mistura da ureia (Intermediário 40: 1,9 g; 8 mmol) em metanol (30 ml) adicionou-se metóxido de sódio (612 mg 11 mmol) em metanol (10 ml). Deixou-se a mistura em repouso à temperatura ambiente durante 14 horas. Removeu-se o solvente e temperou-se a mistura com ácido clorídrico aquoso 2,oN. Extraiu-se o produto com clorofórmio, lavou-se com água e com uma solução salina e depois secou-se (Na^O^). A filtração e a evaporação proporcionaram um sólido branco sujo o qual cristalizou a partir de metanol e depois recristalizou a partir de dioxano para proporcionar o composto em epígrafe, p.f. 238°C (decomposição) . T.l.c. Si02; acetato de etilo; Rf = 0,75.

Exemplo 21 di-hidro-1-[3“(trifluoro-metil)fenil]-1,2,4-triazina-3,5-(2H,4H -diona

Preparou-se o composto em epígrafe conforme descrito - 37 -

no exemplo 14 partindo de 3-trifluoro-metil-anilina (80,5 g).

Os dados físicos do composto em epígrafe e dos Intermediários são os seguintes: (a) ester metílioo de N-[3-trifluoro-metil)fenil]glicina (Intermediário 41)

Preparou-se este composto a partir de uma mistura de 3-trifluoro-metil-anilina (80,5 g), de cloro-acetato de etilo (44 ml) e de tri-hidrato de acetato de sódio (114 g) em metanol. 0 produto apresentou-se no estado sólido e cristalizou a partir de éter/éter de petróleo, p.f. 60-63°C. (b) [1-[3-trifluoro-metil)fenil]hidrazino]aoetato de metilo (Intermediário 42)

Antes da adição do zinco em pó adicionou-se metanol à mistura de reacção no sentido de se manter uma solução homogénea tendo-se obtido o produto na forma de um óleo. T.l.c. SiC^j acetato de etilo/éter do petróleo (1:1), Rf = 0,28 (c) di-hidro-1-[3-(trifluoro-metil)fenil]-1,2,4-triazina-3,5--(2H,4H)-diona Sólido branco, p.f. 298-305°C (decomposição). T.l.c SiO^, acetato de etilo, Rf = 0,67

Exemplo 22 di-hidro-1-[3-(1-metil-etoxi)fenil]-1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)--diona (a) 3-(1-metil-etoxi)nitrobenzeno (Intermediário 43)

Durante 2 horas agitou-se à temperatura de 50°C uma mistura de 3-nitrofenol (20 g; 144 mmol), de 2-iodo-propano (21,45 ml; 36,6 g; 216 mmol) e de carbonato de potássio (23,8 g 172 mmol) em dimetil-formamida (100 ml) e depois aumentou-se a temperatura para 70°C durante mais 2 horas. Adicionou-se mais 2-iodo-propano (7,15 ml; 72 mmol) e manteve-se a agitação à temperatura de 70°C durante mais 1,5 horas após o que se verteu a mistura em água (400 ml) e depois extraiu-se com acetato de - 38 -

~ etilo (2 χ 400 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com hidróxido de sódio (300 ml), e depois com uma solução salina (300 ml), e a seguir secou-se e evaporou-se. Submeteu-se o resíduo a cromatografia sobre sílica (675 g) utilizando como eluente éter do petróleo (40-60°C)/acetato de etilo (10:1) para proporcionar o composto em epígrafe (Intermediário 43; 22,37 g; 86%) na forma de um óleo amarelo. T.l.c Si02 éter do petróleo (40-60°C/éter (9:1); Rf = 0,4. (b) 3-(1-metil-etoxi)benzeno-amina (Intermediário 44)

Hidrogenou-se à temperatura de 23°C e à pressão atmosférica uma solução de nitrobenzeno (Intermediário 43; 20 g; 0,11 mol) em etanol (1 1), na presença de 10$ de paládio-em--carvão (1,9 g) utilizado como catalizador. Decorridas 3 horas, após ter cessado a absorção do hidrogénio (7392 ml; 0,33 mol), filtrou-se a mistura através de "hyflo” e evaporou-se o filtrado para proporcionar a analina (Intermediário 44; 14,6 g; 88$) com o aspecto de um óleo vermelho. T.l.c Si02; éter do petróleo (40-60°C/acetato de etilo (7:1);

Rf 0.34.

Preparou-se o composto em epígrafe, 3-(1-metil-etoxi) benzeno-amina, conforme descrito no exemplo 14. Os dados físicos do composto em epígrafe e dos intermediários são os seguintes : (c) ester metílico de N—[3—(1-metil-etoxi)fenil]glicina Intermediário 45

Efectuou-se esta reacção em acetonitrilo para proporcionar um óleo castanho ténue. T.l.c S102j acetato de etilo/hexano (1:1), Rf = 0,69 (d) [1 — [3—(1-metil-etoxi)fenil]hidrazino3acetato de metilo (Intermediário 46)

Antes da adição do zinco em pó adicionou-se metanol à mistura de reacção para manter uma solução homogénea. Obteve-se * o produto na forma de um óleo castanho. - 39 -

T.l.c. Si02 (desactivada por trietil-amina), cloro-fórmio/hexano (1:1) Rf = 0,27 (e) di-hidro-1-[3-metil-etoxi)fenil]-1,2,4-triazina-3, 5-(2H,4H)'· -diona Sólido branoo, p.f. 170-172°C T.l.c., SiO^, acetato de etilo, Rf = 0,66

Exemplo 23 di-hidro-1-3(butil-oxi-fenil)-1,2,4-triazina-3»5-(2H.4H)-diona

Preparou-se o composto em epígrafe a partir da glici-na conhecida, isto é o ester metílico de N-[3-n-butil-oxi-fe-nil] glicina, pelo processo descrito no exemplo 14. Os dados físicos do composto em epígrafe e Intermediário são os seguintes : (a) [1-(3-butil-oxi-fenil)hidrazino]acetato de metilo (Intermediário 47) Óleo vermelho T.l.c, Si02 (desactivada por trietil-amina), éter dietílieo,

Rf = 0,55 (b) di-hidro-1-(3-butil-oxi-fenil)-1,2,4-triazina-3,5-(2H,4H)--diona Sólido castanho creme, p.f. 100-105°C. T.l.c, Si02 (desactivada por trietil-amina), acetato de etilo,

Rf = 0,45

Exemplo 24

Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 3-fe-noxi-anilina (25 g, 0,135 mol) conforme descrito no exemplo 14. Os dados físicos do composto em epígrafe e dos Intermediários são os seguintes: (a) ester metílico de N-(3-fenoxi-fenil)-glicina (Intermediário 48) - 40 -

Sólido cinzento-esverdeado, p.f. 44-45°C T.l.c, SiOg, éter/hexano (1:1), Rf = 0,46 (b) [1-(3-fenoxi-fenil)hidrazino]aoetato de metilo (Intermediário 49) Óleo castanho T.l.c, S1O2 éter/hexano (1:1), Rf = 0,31 (c) di-hidro-1-(3-fenoxi-fenil)-1,2,4-triazina-3,5-(2H,4H)-dio-na Sólido branco, p.f. 172-173°C T.l.c, Si02> éter, Rf = 0,54

Exemplo 25 di-hidro-1-[3-(2-metoxi-etoxi)fenil)-1,2,4-triazina-3,5-(2H,4H) diona (a) 3-(2-metoxi-etoxi)nitrobenzeno (Intermediário 50)

Durante 72 horas aqueceu-se ao refluxo uma mistura de 3-nitrofenol (25 g; 0,18 mol), de éter metílico de 2-bromo-eti-lo (17 ml; 25 g; 0,18 mol) e de carbonato de potássio (25,o g; 0,18 mol) em acetona (150 ml). Dissolveu-se a suspensão em água e extraiu-se com éter. Lavou-se os extractos com uma solução de carbonato de sódio 2N, com água e com uma solução salina saturada, secou-se (K^CO^) e concentrou-se para proporcionar 0 composto em epígrafe (Intermediário 50) na forma de um óleo castanho (35,12 g; 99%). T.l.c: SiO^ desactivada por trietil-amina; Et^O; Rf = 0,5· (b) cloridrato de 3-(2-metoxi-etoxi)anilina (Intermediário 51)

Durante 30 minutos e sob uma atmosfera de hidrogénio agitou-se uma mistura de paládio-em-carvão (0,94 g) e de Intermediário 50 (35,0 g; 177 mmol) em etanol (250 ml). Depois de a suspensão ter a quantidade calculada de hidrogénio (8,5 1), filtrou-se essa suspensão e evaporou-se o filtrado para proporcionar a base livre do composto em epígrafe. Utiliz0u-se uma porção do óleo amarelo (7,83 g; 26%) para se fazer a preparação - 41 -

do Intermediário 52 e converteu-se a parte restante no composto em epígrafe (Intermediário 51) (23,08 g; 64?), utilizando ácido clorídrico aquoso concentrado e depois triturou-se com acetato de etilo para proporcionar um sólido branco-acinzentado, p.f. 100-102°C.

Preparou-se o composto em epígrafe a partir de clori-drato de 3-(2-metoxi-etoxi)anilina pelo processo descrito no Exemplo 14. Os dados físicos do composto em epígrafe e dos Intermediários são os seguintes: (c) ester metílico de N-[3-(2-metoxi)fenil]glicina (Intermediário 52) 0 bicarbonato de sódio foi substituído por hidrogeno--carbonato de sódio. Obteve-se a glicina na forma de um óleo castanho.

Análise Encontrado: 0,60.00; H, 7.13; N,5.77 C12H17N04 Calculado: 0,60.24; H, 7.16; N,5.85 (d) (-[3-(2-metoxi-etoxi)fenil]hidrazino)-acetato de metilo (Intermediário 53) Óleo escuro T.l.c. Si02 (desactivada por trietil-amina 5? de metanol em dicloro-metano, Rf = 0,35 (e) di-hidro-1-[3-(2-metoxi-etoxi)fenil]-1,2,4-triazina-3,5--(3H,4H)-diona

pó cor de bronze ténue, p.f. 125-128°C T.l.c. Si02 (desactivada por trietil-amina), acetato de etilo, Rf = 0,45.

Exemplo 26 di-hidro-1-C3-(monofluoro-metil)fenil]-1,2,4-triazina-3,5--(2H,4H)-diona

Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 3-flu-. oro-metil-anilina pelo processo descrito no Exemplo 14. Os da- - 42 -

dos físicos do composto em epígrafe e dos intermediários são os seguintes: (a) ester metílico de N-[3-(fluoro-metil)fenil]glicina (Intermediário 5*0

Nesta reacção utilizou-se 3-fluoro-metil-anilina (contendo 37$ de 3-metil-anilina), bicarbonato de sódio e cloro-acetato de metilo em acetonitrilo. Obteve-se o produto no estado sólido cristalino e de cor branca, p.f. 47-47,5°C T.l.c, Si02, éter/hexano (1:1), Rf = 0,34 (b) [1-[3-(fluoro-metil)fenil]hidrazino]acetato de metilo (Intermediário 55) Óleo cor de laranja T.l.c, Si02, éter/hexano (1:1), Rf = 0,07 (c) [2-(amino-carbonil)-1-[3-(fluoro-metil)-fenil]hidrazino] a-cetato de metilo (Intermediário 56)

Pó incolor, p.f. 169-170°C T.l.c, SiOg, acetato de etilo, Rf = 0,14 (d) di-hidro-1-[3-(fluoro-metil)fenil]-1,2,4-triazina-3,5--(2H,4H)-diona Sólido incolor, p.f. >300°C. T.l.c, Si02, acetato de etilo, Rf = 0,64

Exemplo 27 di-hidro-1-(4-bromo-fenil)-1,2,4-triazina-3,5-(2H,4H)-diona

Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 4-bro-mo-anilina (25 g; 0,145 mol) pelo processo descrito no Exemplo 14. Os dados físicos do composto em epígrafe e dos intermediários são os seguintes: (a) ester metílico de N-(4-bromo-fenil)glicina, (Intermediário 57) • Sólido, p.f.>110°C (decomposição) - 43 -

(b) [1-[4-bromo-fenil]hidrazinojacetato de metilo (Intermediário 58) óleo T.l.o Si02 éter/hexano (1:1), Rf = 0,25 (c) [2-(amino-carbonil-1-(4-bromo-fenil)hidrazino]acetato de metilo (Intermediário 59)

Sólido cor de creme, p.f. 117,5-122,5°C T.l.c, Si02, THF/hexano (1:1), Rf = 0,06 (d) di-hidro-1-(4-bromo-fenil)-1,2,4-triazina-3,5-(2H,4H)-diona Sólido, p.f.>190°C (decomposição) T.l.c, SiO^ ? 5: metanol em clorofórmio, Rf = 0,58

Exemplo 28 di-hidro-1-(4-etil-fenil)-1,2,4-triazina-3,5-(2H,4H)-diona

Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 4-etil--anilina (25 g; 0,206 mol) pelo processo descrito no Exemplo 14. Os dados físicos do composto em epígrafe e dos Intermediários são os seguintes: (a) ester metílico de N-(4-etil-fenil)glicina, (Intermediário 60) Óleo T.l.c, SiO^, éter, Rf = 0,62 (b) (4-etil-fenil)hidrazino acetato de metilo (Intermediário 61' Óleo T.l.c, SiO^j éter/hexano (1:1), Rf = 0,58 (c) Ç2-(amino-carbonil)-1-(4-etil-fenil)hidrazino]-acetato de metilo (Intermediário 62) Sólido branco, p.f. 140-142°C. T.l.c, Si02, 5# de metanol em dicloro-metano, Rf = 0,38

(d) di-hidro-1-(4-etil-fenil)-1 ,2,4-triazina-3,5-(2H,4H)-diona Sólido, p.f.>175°C (decomposição) T.l.c, Si0“2, THF/hexano (1:1), Rf = 0,60

Exemplo 29 di-hidro-1-(4-fluoro-3-metil-fenil)1,2,U-triazina-3,5-(2H,4H)--diona

Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 4-flu-oro-3-metil-anilina (20 g; 0,1599 mol) pelo processo descrito no Exemplo 14. Os dados físicos do composto em epígrafe e dos intermediários são os seguintes: (a) ester metílico de N-(4-fluoro-3-metil-fenil)glicina (Intermediário 63)

Sólido castanho ténue, p.f. 74-75°C T.l.c, Si02, éter, Rf = 0,74 (b) [1-(4-fluoro-3-metil-fenil)hldrazino]acetato de metilo (Intermediário 64) Óleo cor de laranja T.l.c. Si02, éter/hexano (1:1), Rf = 0,24 (c) [2-(amino-oarbonil)-1-(4-fluoro-3-metil/fenil)-hidrazino] acetato de metilo (Intermediário 65)

Sólido branco, p.f. 132—133°C T.l.c,, Si02, éter, Rf = 0,45 (d) di-hidro-1-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1,2,4-triazina-3,5--(2H,4H)-diona Sólido branco, p.f. 211—213°C T.l.c. Si02» acetato de etilo, Rf = 0,78

Exemplo 30 di-hidro-1-[3-(hexil-oxi)fenil]-1,2,4-triazina-3,5-(2H,4H)-dio-na - 45 -

(a) 1-(hexil-oxi)-3-nitro-benzeno (Intermediário 66)

Durante 18 horas aqueceu-se ao refluxo uma mistura de 3-nitro-fenol (57,0 g; 0,41 mol), de iodeto de n-hexilo (87,0 g 0,41 mol), de carbonato de potássio (57,0 g; 0,42 mol) e de e-til-metil-cetona (300 ml). Adicionou-se água (500 ml) e extraiu-se a mistura com acetato de etilo (2 x 500 ml). Os extractos combinados foram lavados com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio a 8% (2 x 250 ml) e com uma solução salina (250 ml) e depois secou-se (MgSO^) e evaporou-se para proporcionar um líquido castanho escuro. A destilação sob pressão reduzida proporcionou o éter (Intermediário 66) na forma de um líquido amarelo instável (70,3 g; 17%). p.e. 109-113°C ® 0,19 mmHg. (b) 3-(hexil-oxi)anilina (Intermediário 67)

Agitou-se vigorosamente 1-(hexiloxi)-3-nitrobenzeno (Intermediário 66; 70,0 g; 0,31 mol) em etanol (500 ml) e 5% de platina-em carvão (1,5 g) sob uma atmosfera de hidrogéneo. 0-correu uma rápida absorção de hidrogénio cessando quando 22,4 litros (ca. de 3eq.) haviam sido consumidos. Removeu-se o cata-lizador por filtração e evaporou-se o filtrado para proporcionar um óleo amarelo claro. Adicionou-se hexano (50 ml) e depois arrefeceu-se em gelo seco a solução resultante evitando a cristalização da anilina. A remoção do hexano por evaporação proporcionou a anilina (Intermediário 67) no estado sólido e de cor branca (59,0 g; 98,5%).

Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 3-(he-xil-oxi)-anilina (38,7 g; 0,2 mol), pelo processo descrito no Exemplo 14. Os dados físicos do composto em epígrafe e dos Intermediários são os seguintes: (c) ester metílico de N-(3-hexil-oxi-fenil)glicina (Intermediário 68)

Tratou-se a anilina com hidrogeno-carbonato de sódio e com cloro-acetato de etilo. Obteve-se o produto no estado só-. lido e de cor branca, p.f. 35°C, - 46 -

T.l.c., SiC^j hexano/éter (1:1), Rf = 0,56. (d) [1-[3-hexil-oxi)fenil]hidrazino]acetato de metilo (Intermediário 69)

Solido branco, p.f. 40-42°C T.l.c, SiO^j hexano/éter (1:1), Rf = 0,25. (e) [2-amino-carbonil-1-[3-(hexil-oxi)fenil]hidrazino]aoetato de metilo (Intermediário 70) PÓ branco, p.f. 9T-98°C. (f) di-hidro-1-[3-(hexil-oxi)fenil]-1,2,4-triazina-3,5-(2H,4H)~ -diona

Efectuou-se a reacção em dimetoxi-etano em vez de e-tanol na presença de crivos moleculares de 48. Obteve-se o produto na forma de um pó branco, p.f. 161 — 163°C. T.l.c., SiO^j acetato de etilo, Rf = 0,65 Exemplo 31 di-hidro-1-[3-(3-etoxi-propoxi)fenil]-1,2,4-triazina-3 ,5--(2H,4H)-diona (a) 3-(3-etoxi-propoxi)nitrobenzeno (Intermediário 71)

Adicionou-se cloreto de 3-etoxi-propilo (30,0 g; 0,24 mol) a uma solução de 3-nitrofenol (33,4 g; 0,24 mol) em acetona (500 ml) e aqueceu-se ao refluxo durante 7 dias. Depois adicionou-se iodeto de sódio (36,7 g; 0,24 mol) e dimetil-formami-da (200 ml) e aqueceu-se tudo ao refluxo durante mais 3 dias. A seguir destilou-se a cetona e temperou-se (H20) a solução arrefecida, extraiu-se (EtOAc), lavou-se (^2^0^/ NaCl), secou-se e concentrou-se. T.l.c. Si02, éter/hexano (1:1), Rf = 0,70 (b) Ester metílico de N-[3-(3-etoxi-propoxi)fenil]glicina, (Intermediário 72)

Agitou-se vigorosamente o alcoxi-nitrobenzeno (Intermediário 71; 0,202 mol) em metanol (300 ml) com 5% de platina- - 47 -

-em-carvão (2,0 g) utilizado como catalizador, sob uma atmosfera de hidrogénio até cessar (1 h) o consumo de hidrogénio. A desgasificaçâo e a filtração através de celite proporcionaram a anilina na forma de um óleo castanho instável. Aqueceu-se depois à temperatura de 100°C e durante 24 horas a anilina (0,202 mol), o cloro-acetato de metilo (17,7 ml; 0,202 mol) e hidroge-no-carbonato de sódio (20,36 g; 0,242 mol). Decorrido este período de tempo arrefeceu-se a mistura de reacção, removeu-se com acetato de etilo, lavou-se (solução aquosa saturada sz NaCl secou-se (MgSO^) e concentrou-se para proporcionar a glicina (Intermediário 72) na forma de um óleo castanho. Purificou-se uma porção da glicina por cromatografia intermitente (SiC^? éter/hexano (1:1)) para proporcionar o composto em epígrafe na forma de um óleo amarelo o qual solidificou em repouso na forma de prismas incolores, p.f. 62°C. T.l.c., SiO^, éter/hexano (1:1), Rf = 0,30

Preparou-se o composto em epígrafe a partir de ester metílico de N-[3-(3-etoxi-propoxi)fenil]-glicina (0,202 mol) pelo processo descrito no exemplo 14. Os dados físicos do composto em epígrafe e dos intermediários são os seguintes: (c) [1-[3-(3-etoxi-propoxi)feniljhidrazinolacetato de metilo (Intermediário 78)

Antes da adição do zinco em pó adicionou-se metanol à mistura de reacção para se manter uma solução homogénea. Obteve-se o produto na forma de um óleo vermelho. T.l.c., Si02 éter/hexano, (1:1), Rf = 0,05 (d) [2-amino-carbonil-1-[3-(3-etoxi-propoxi)fenil]hidrazino]--acetato de metilo (Intermediário 74) Sólido vítreo amarelo ténue. T.l.c, SÍO2 10% de metanol em clorofórmio, Rf = 0,40 (e) di-hidro-1-[3-(3-etoxi-propoxi)fenil]-1,2,4-triazina-3,5--(2H,4H)-diona

Sólido branco sujo, p.f. 137°C - 48 - AM»?5

T.,l.c SiC>2, acetato de etilo, Rf = 0,75 Exemplo 32 di-hidro-1-(4-fenoxi-fenil)-1,2, 4-triazina-3,5-(2H,4H)-diona

Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 4-fe-noxi-anilina (30 g; 0,162 mol) pelo processo descrito no exemplo 14. Os dados físicos do composto em epígrafe e dos intermediários são os seguintes; (a) ester metílico de N-(4-fenoxi-fenil)-glicina (Intermediário 75) Sólido castanho, p.f. 80-82°C T.l.c. Si02» éter/hexano (1:1), Rf = 0,45 (b) [1-(4-(fenoxi-fenil)hidrazino]acetato de metilo (Intermediário 76) Sólido branco sujo, p.f. 71-73°C T.l.c., Si02> éter/hexano (1:1), Rf = 0,21 (c) [2-amino-carbonil)-1-(4-fenoxi-fenil)hidrazino]-acetato de metilo (Intermediário 77)

Sólido branco, p.f. 110-113°C T.l.c, Si02> acetato de etilo, Rf = 0,35 (d) di-hidro-1-(4-fenoxi-fenil)-1,2,4-triazina-3,5-(2H,4H)-dio- na Sólido branco sujo, p.f. 211-213°C (decomposição) T.l.c. Si02, acetato de etilo, Rf = 0,77

Exemplo 33 di-hidro-1-[3--(4-fluoro-fenil-metoxi)fenil]-1,2,4-triazina-3,5--(2H,4H)-diona (a) ester metílico de N-[3-(4-fluoro-fenil-metoxi)fenil]glioina (Intermediário 78)

Durante 48 horas aqueceu-se à temperatura de 90°C uma - 49 - mistura de cloridrato de 3-(4-fluoro-fenil-metoxi)-anilina (30 g; 0,118 mol), bicarbonato de sódio (29,7 g; 0,354 mol) e de cloro-acetato de metilo (15,5 ml, 0,177 mol) em acetonitrilo (50 ml).

Adicionou-se água (200 ml) e extraiu-se a mistura com acetato de etilo (2 x 200 ml). Os extractos combinados foram lavados com água (2 x 200 ml) e com uma solução salina (200 ml) antes da secagem (Na2S0j+) e da evaporação in vacuo para proporcionar um semi-sólido acastanhado. Ao fazer-se a trituração com éter/hexano (1:1), o semi-sólido acastanhado proporcionou o composto em epígrafe no estado sólido e de cor cinzenta (24,1 g; 70,6$), p.f. 73-75°C. T.l.c. SiO^j éter/hexano (1:1), Rf = 0,48. (b) [1-[3-(4-fluoro-fenil-metoxi)fenil]hidrazino]acetato de metilo (Intermediário 79)

Durante 0,5 horas adicionou-se gota a gota nitrito de sódio (6,03 gj 87,5 mmol) em água (50 ml) a uma solução agitada da glicina (Intermediário 78, 23 g; 79,5 mmol) em ácido acético glacial (200 ml) e metanol (50 ml) a uma temperatura compreendida entre 0 e 6°C. Antes do arrefecimento para a temperatura de —10°C manteve-se a solução cor de laranja carregado a uma temperatura <£0°C durante 1,5 horas.

Durante 0,5 horas e a uma temperatura <0°C adieionou--se zinco em pó (18,1 g, 277 mmol) e agitou-se a mistura a uma temperatura ^0°C durante mais 3 horas. Adicionou-se água (200 ml) e extraiu-se a mistura com acetato de etilo (2 x 200 ml).

Os extractos combinados foram lavados com uma solução de bicarbonato de sódio a 8% (4 x 200 ml), com água (2 x 100 ml) e com uma solução salina (200 ml) antes da secagem e da evaporação para proporcionar um óleo castanho (14,3 g)· A cromatografia em coluna de sílica desactivada por trietil-amina (Merck 9385, 500 g) e a eluição com éter/hexano (1:1) proporcionaram 0 composto em epígrafe no estado sólido e cor de laranja (3,9 g; 16,1%), p.f. 75-77°C. T.l.c. Si02 (desactivado por NEtg), éter/hexano (1:1), Rf= 0,12 - 50

(c) [2-(amino-carbonil)-1-[3-(4-fluoro-fenil-metoxi)fenil]-hi-drazino]aoetato de metilo (Intermediário 80)

Adicionou-se ácido trifluoro-acético (2,75 ml; 35,8 mmol), à temperatura de 25°C, a uma suspensão agitada de hidra-zina (intermediário 79; 3,7 g; 12,2 mmol) e de cianato de sódio (2,71 g; 41,75 mmol) em tolueno (70 ml). Agitou-se a mistura à temperatura de 25°C durante 1 hora tendo-se precipitado um sólido branco nesse período de tempo. Adicionou-se uma solução de bicarbonato de sódio a 8$ (100 ml) e extraiu-se a mistura com acetato de etilo (2 x 100 ml). Os extractos combinados foram depois lavados com água (2 x 100 ml) e com uma solução salina (100 ml) antes da secagem (NagSO^) e da evaporação in vacuo para proporcionar um óleo. A trituração com hexano/éter/acetato de etilo (1:1:4) proporcionou o composto em epígrafe (Intermediário 80) no estado sólido cristalino e de cor branca (2,9 g; 68$), p.f. 119-121°C. T.l.c.-SiOg, acetato de etilo, Rf = 0,28. (d) di-hidro-1-[3-(4-fluoro-fenil-metoxi)fenil]-1,2,4-triazina--3,5-(2H,4H)-diona

Adicionou-se metoxido de sódio (467 mg; 8,6 mmol) a uma solução agitada de ureia (Intermediário 80; 1 g; 2,88 mmol) em metanol (40 ml) e depois agitou-se a mistura a uma temperatura compreendida entre 20 e 25°C durante 2 horas. Verteu-se a mistura em tampão a pH 6,7 (100 ml) e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 100 ml). Lavou-se os extractos combinados utilizando água (2 x 100 ml) e uma solução salina (100 ml) antes da secagem (Na2^0ij) e da evaporação in vacuo para proporcionar um sólido amarelo. A trituração com éter proporcionou o composto em epígrafe no estado sólido e de cor branca (265 mg; 29$), p.f. 185-187°C (decomposição). T.l.c. Si02, acetato de etilo, Rf = 0,51.

Exemplo 34 di-hidro-1-[3-(4-metil-fenil-metoxi)fenil]-1,2,4-triazina-3,5--(2H,4H)-diona - 51 -

(a) 3-[4-metil-fenil-metoxi]nitrobenzeno (Intermediário 81)

Adicionou-se brometo de 4-metil-benzilo (75 g; 0,405 mol) a uma suspensão agitada de m-nitrofenol (59,1 g; 0,425mol) e de carbonato de potássio anidro (61,6 g; 0,445 mol) em acetona (500 ml). Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 4 horas.

Filtrou-se o brometo de potássio e evaporou-se a acetona para proporcionar um óleo vermelho. Repartiu-se esse óleo entre água (200 ml) e acetato de etilo (2 x 100 ml) e lavou-se os extractos orgânicos combinados utilizando uma solução de hidróxido de sódio 2N (2 x 100 ml), água (2 x 100 ml) e uma solução salina (100 ml) antes da secagem (Na2S0lt) e da evaporação para proporcionar o composto em epígrafe bruto (Intermediário 81), na forma de um semi-sólido amarelado. A recristalização a partir de etanol proporcionou o produto purificado no estado sólido cristalino e cor de creme (90 g; 91,4%), p.f. 58-59°C. T.l.c. Si02> acetato de etilo, Rf = 0,77. (b) Cloridrato de 3-[4-metil-fenil-metoxi]benzenamina (Intermediário 82)

Hidrogenou-se o nitrobenzeno (Intermediário 81, 5 g; 20,1 mmol) à pressão atmosférica sobre 5% de óxido de platina--em-carvâo (0,2 g) em etanol (30 ml) e em clorofórmio (30 ml) durante 1,5 horas. Removeu-se o catalizador por filtração através de "hyflo" e evaporou-se o solvente para proporcionar um óleo castanho cuja trituração com éter proporcionou um sólido cinzento escuro (2,1 g; 41,8$), p.f. 158-161°C (decomposição). T.l.c. SiO desactivada por trietil-amina, acetato de etilo,

Rf = 0,67. (c) ester metílico de N-[3-(4-metil-fenil-metoxi)fenil]glicina (Intermediário 83)

Durante 24 horas aqueceu-se a uma temperatura compreendida entre 90 e 100°C uma mistura da anilina (Intermediário 82; 20 g; 94 mmol), de bicarbonato de sódio (11,8 g; 141 mmol) - 52 -

e de cloro-acetato de metilo (9,1 ml; 103 mmol) em acetonitrilo (30 ml). Adicionou-se água (200 ml) e extraiu-se a mistura utilizando acetato de etilo (2 x 100 ml). Os extractos combinados foram lavados com ácido clorídrico aquoso 2N (2 x 100 ml), com água (2 x 100 ml) e com uma solução salina (100 ml) antes da secagem (Na^SO^) e da evaporação para proporcionar um sólido cor de laranja. A trituração com éter seguida pela evaporação do triturado proporcionou o composto em epígrafe (Intermediário 83) no estado sólido e de cor cinzento ténue (16 g; 60$), p.f. 78-80oC. T.l.c. Si02> acetato de etilo, Rf = 0,70. (d) 1-[3-(4-metil-fenil-metoxi)fenil]hidrazino-acetato de metilo (Intermediário 84) o A uma temperatura compreendida entre 0 e 5 C adicionou-se nitrito de sódio (4,17 g; 60,5 mmol) em água (40 ml) a uma solução agitada da glioina (Intermediário 83; 15,7 g; 55 mmol) em ácido acético glacial (140 ml) e metanol (40 ml). Durante 1,5 horas agitou-se a uma temperatura <$T0°C a mistura cor de laranja carregado. Adicionou-se zinco em pó (12,6 g; 192 mmol) durante 0,5 horas a uma temperatura próxima de -10°C provocando a formação de um composto oleoso 0 qual se dissolveu ligeiramente adicionando mais metanol (75 ml). Depois agitou-se a mistura <3C0°C durante 3 horas. Procedeu-se à filtração dos resíduos de zinco, adicionou-se água (400 ml) ao filtrado e extraiu-se a mistura utilizando acetato de etilo (3 x 100 ml). Os extractos combinados foram lavados com uma solução de bicarbonato de sódio a 8$ (4 x 250 ml), com água (2 x 250 ml) e com uma solução salina (250 ml) antes da secagem (Na2S0^) e da evaporação para proporcionar o produto bruto na forma de um óleo castanho escuro (10,6 g). A cromatografia em coluna de sílica desactivada por trietil-amina (Merck 9385, 500 g) e a eluiçâo com hexano/éter (1:1) proporcionou o composto em epígrafe (Intermediário 84) no estado sólido e cor de laranja (3,0 g; 18,2$), p.f. 73-75°C. T.l.c. SiO^ (desactivada por NEt^), hexano/éter (1:1), Rf=0,15. - 53 -

(e) [2-(amino-carbonil)-1-[3-(4-metil-fenil-metoxi)fenil]-hi-drazino] acetato de metilo (Intermediário 85)

Adicionou-se ácido trifluoro-acético (2,15 ml; 28 mmol) a uma suspensão agitada da hidrazina (Intermediário 84; 2,9 g; 9,655 mmol) e de cianato de sódio (2,15 g; 33 mmol) em tolueno (60 ml). Agitou-se a mistura avermelhada a uma temperatura entre 20 e 25°C durante 1 hora, tendo-se precipitado um sólido decorrido esse período de tempo.

Adicionou-se uma solução de bicarbonato de sódio a 8% (100 ml) e extraiu-se a mistura com acetato de etilo (2 x 50 ml). Os extractos combinados foram depois lavados com água (2 x 100 ml) e com uma solução salina (100 ml) antes da secagem (NagSO^) e da evaporação in vacuo para proporcionar um óleo a-marelo. A trituração com Iter/acetato de etilo (9:2) proporcionou o composto em epígrafe (Intermediário 85) no estado sólido e quase branco (2,1 g; 63$), p.f. 120-122°C. T.l.c. Si02, acetato de etilo, Rf = 0,36. (f) di-hidro-1-[3-(4-metil-fenil-metoxi)fenil]-1,2,4-triazina--3,5-(2H,4H)-diona

Adicionou-se metoxido de sódio sólido (236 mg; 4,4 mmol) a uma solução agitada da ureia (Intermediário 85; 500 mg; 1,5 mmol) em etanol (30 ml). Agitou-se a mistura a uma temperatura entre 20 e 25°C durante 2 horas. Depois verteu-se a mistura em tampão a pH 6,7 (100 ml) e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 50 ml). Os extractos combinados foram lavados com água (2 x 100 ml) e com uma solução salina (100 ml) antes da secagem (Na^O^) e da evaporação para proporcionar uma espuma bruta. A dissolução em acetato de etilo e o tratamento com hexano e depois com éter proporcionaram o composto em epígrafe purificado no estado sólido e de cor branca (115 mg; 25$), p.f. 162-164°C (decomposição). T.l.c. Si02, acetato de etilo, Rf = 0,71.

Exemplo 35 • di-hidro-1-[3-(4-metoxi-fenil)fenil]-1,2,4-triazina-3,5-(2H,4H) - 54 -

-diona (a) 3-[^-metoxi(fenil-metoxi)]nitrobenzeno (Intermediário 86)

Durante 48 horas aqueceu-se ao refluxo uma mistura de 3-nitrofenol (18,49 g; 0,133 mol), de carbonato de potássio a-nidro (19,2 g; 0,139 mol), de iodeto de potássio (21,0 g; 0,127 mol) e de cloreto de 4-metoxi-benzilo (19,82 g; 0,127 mol) em acetona (200 ml).

Filtrou-se o material inorgânico e evaporou-se o solvente in vacuo para proporcionar um resíduo sólido cor de laranja. A recristalização a partir de etanol proporcionou o composto em epígrafe; (Intermediário 86) no estado sólido cristalino e de cor amarelo ténue (29,6 g; 89,9%), p.f. 82-84°C. T.l.c, SiO^, acetato de etilo, Rf = 0,76. (b) 3-[4-metoxi(fenil-metoxi)]benzenamina (Intermediário 87)

Hidrogenou-se o nitrobenzeno (Intermediário 86; 5 g; 19,3 mmol) à pressão atmosférica sobre 5% de óxido de platina--em-carvão (0,2 g) em metanol (50 ml) e em dioxano (100 ml) durante 0,25 horas.

Removeu-se 0 catalizador através de "Hyflo" e evaporou-se o solvente para proporcionar o composto em epígrafe (Intermediário 87) no estado sólido e de cor branca (4,1 g; 98%), p.f. 105-107°C. T.l.c. Si02, acetato de etilo, Rf = 0,65. (c) ester metílioo N-[3-[4-metoxi-fenil-metoxi]fenil]glicina (Intermediário 88)

Aqueceu-se a uma temperatura entre 90 e 100°C uma mistura da anilina (Intermediário 87; 24,6 g; 107,3 mmol), de bicarbonato de sódio (13,5 g; 161 mmol) e de cloro-acetato de metilo (10,1 ml; 118 mmol) em acetonitrilo (30 ml). Adicionou--se água (200 ml) e extraiu-se a mistura com acetato de etilo (3 x 100 ml). Os extractos combinados foram lavados com água (2 x 100 ml) e com uma solução salina (100 ml) antes da secagem (Na2S0i|) e da evaporação in vacuo para proporcionar o produto - 55 -

bruto no estado sólido e cor de pêssego. A trituração com éter/ hexano (1:1) proporcionou o composto em epígrafe (Intermediário 88) no estado sólido e cor de carne (30.3 G; 94%), p.f. 79-8l°C T.l.c SiOg» acetato de etilo, Rf = 0,67. (d) 1-[3-[4-metoxi-fenil-metoxi]fenil]hidrazino-acetato de me-tilo (Intermediário 89)

Adicionou-se nitrito de sódio (7,51 g; 109 mmol) em água (80 ml), a uma temperatura entre 0 e 5°C, a uma solução a-gitada da glicina (Intermediário 88; 29,9 g; 99 mmol) em ácido acético glacial (300 ml) e metanol (80 ml). Durante 2 horas a-gitou-se a solução castanho alaranjado a uma temperatura <'0°C. Adicionou-se zinco em pó (22,65 g; 347 mmol) durante 0,5 horas a uma temperatura <^0°C e agitou-se a suspensão resultante a uma temperatura «£0°C durante 3 horas. Filtrou-se o resíduo de zinco através de "hyflo" e diluiu-se o filtrado com água (500 ml) e depois extraiu-se com acetato de etilo (3 x 100 ml). Os extrac-tos combinados foram lavados com uma solução de bicarbonato de sódio a 8% (4 x 500 ml) com água, (2 x 500 ml) e com uma solução salina antes da secagem (Na^O^) e da evaporação in vacuo para proporcionar a hidrazlna bruta na forma de um óleo castanho (19,1 g). A cromatografia em coluna sobre sílica (Merck 9385, 500 g), e a eluição com hexano/éter (1:1) proporcionaram o composto em epígrafe (Intermediário 89) no estado sólido e de cor branca (4,3 g; 13,7%), p.f. 85-87°C. T.l.c SiOg, éter, Rf = 0,34. (e) [2-(amino-carbonil)-1-[3-[4-metoxi-fenil-metoxi]fenil]-hi-drazinojacetato de metilo (Intermediário 90)

Gota a gota adicionou-se cianato de sódio (0,21 g; 3,16 mmol) em água (10 ml) a uma solução da hidrazina (Intermediário 89; 500 mg; 1,58 mmol) em água (10 ml) e em ácido acético (10 ml) a uma temperatura de 45°C. Agitou-se a mistura de reacção à temperatura de 40°C durante 15 minutos e depois agitou-se à temperatura ambiente durante 3 horas. A seguir adicio-. nou-se água (25 ml) e extraiu-se a mistura com acetato de etilo . (2 x 25 ). Os extractos combinados foram lavados com uma solu- - 56 -

ção de bicarbonato de sódio (2 x 50 ml); com água (50 ml) e com uma solução salina (50 ml) e depois secou-se (Na2S0^) e evaporou-se in vacuo para proporcionar um sólido castanho (454 mg). A recristalização a partir de acetato de etilo proporcionou o composto em epígrafe (Intermediário 90) no estado sólido e de cor bege (140 mg; 25%). A concentração do licor mãe proporcionou mais uma a-mostra bruta do composto em epígrafe (290 mg; 51%), p.f. 136— -138°C. T.l.c SiO^, acetato de etilo, Rf = 0,25 (f) di-hidro-1-C3-C4-metoxi-fenil-metoxi]fenil]-1,2,4-triazina--3,5-(2H,4H)-diona

Adicionou-se t-butóxido de potássio (450 mg; 4 mmol) a uma suspensão agitada da ureia (Intermediário 90; 2,7 mmol) em dimetoxi-etano e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Depois verteu-se a mistura em tampão fosfato aquoso a pH 6,5 (100 ml) e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 50 ml). Os extractos combinados foram lavados com água (50 ml) e com uma solução salina (50 ml) e depois secou-se (Na2S0^) e evaporou-se para proporcionar o produto bruto (750 mg) no estado sólido e de cor castanha. Este sólido recristalizou a partir de dicloro-metano para proporcionar um sólido cor de cimento (250 mg). Tratou-se finalmente com carvão descorante e depois fez-se a recristalização a partir de etanol para proporcionar um sólido branco, p.f. 170-176°C (decomposição). T.l.c. Si02> acetato de etilo, Rf = 0,67 Exemplo 30 di-hidro-1-[3-(metil-fenil)-l,2,4-triazina-3,5-(2H,4H)-diona (a) Acido [2-amino-carbonil)-1-(3-metil-fenll)hidrazino]acético (Intermediário 91)

Adicionou-se hidróxido de sódio 2N (25 ml) a uma suspensão agitada de [2-(amino-carbonil)-1-(3-metil-fenil)hidrazi-• no]acetato de metilo (preparado conforme descrito no Exemplo 1) - 57 -

(3 g; 12,6 mmol) em metanol (30 ml) e agitou-se a solução à temperatura de 25°C durante 18 horas. Depois verteu-se a mistura em ácido clorídrico aquoso 2N (100 ml) e extraiu-se com acetato de etilo (2 x 100 ml). Procedeu-se à secagem (Na^SO^) dos extractos e evaporou-se para proporcionar um resíduo sólido branco o qual ao ser triturado com éter etílico (50 ml) proporcionou um sólido branco (1,75 g; 62%), p.f. 194-196°C. (b) di-hidro-1-[3-metil-fenil]-1,2,4-triazina-3,5-(2H,4H)-diona A uma temperatura compreendida entre 20 e 25°C adici-onou-se difenil-fosforil-azida (0,6 ml; 2,8 mmol) a uma solução agitada do ácido (Intermediário 91; 250 mg; 1,12 mmol) em di-cloro-metano (25 ml) contendo trietil-amina (0,39 ml; 2,8 mmol). Agitou-se a mistura a uma temperatura compreendida entre 20 e 25°C durante a noite tendo-se formado um precipitado fino ao longo desse período de tempo. Adicionou-se tampão a pH 6,7 (50 ml) e extraiu-se a mistura com acetato de etilo (3 x 50 ml). Os extractos combinados foram lavados com água (2 x 100 ml) e com uma solução salina (100 ml) antes da secagem (Na^SO^) e da evaporação in vacuo para proporcionar um semi-sólido amarelado. A trituração com éter proporcionou um sólido branco (202 mg; 88%), p.f. 250-254°C. T.l.c, SiO^j acetato de etilo, Rf = 0,67.

Exemplo 37 di-hidro-1-(3-hexil-fenil)-1,2,4-triazina-3,5-(2H,4H)-diona (a) [2-(amino-carbonil)-1-Ç3-[(hex-1-ino)fenil]hidrazino]aceta-to de metilo (Intermediário 92)

Durante 3 dias deixou-se em agitação, sob uma atmosfera de azoto, em THF (10 ml) uma mistura de [2-(amino-carbo-nil)-1-(3-iodo-fenil)hidrazino]acetato de metilo (Intermediário 29; 1 g; 2,9 mmol), de hexino (0,362 ml; 3,2 mmol), de iodeto cuproso (3 mg; 0,5$) de cloreto de bis(trifenil-fosfina)paládio (II) (20 mg; 1$) e de N,N-di-isopropil-etil-amina (0,748 ml; 4,3 mmol). Adicionou-se mais uma quantidade de hexino (0,362 ml) de Cul (3 mg), de Cul (3 mg), de PdíPPh^Clg (20 mg) e de N,N- - 58 -

-di-isopropil-etil-amina (0,748 ml). Deixou-se a mistura em repouso durante 24 horas. Evaporou-se o THF e temperou-se a reac-ção eom cloreto de amónio. Extraiu-se com éter e procedeu-se à lavagem dos extractos etéreos utilizando água e uma solução salina e depois secou-se (Na^SO^). A filtração e a evaporação seguidas por cromatografia em 3% de MeOH/CH2Cl2 proporcionou o

Intermediário 92 (700 mg; 80%) no estado sólido e com aspecto vidrado. T.l.c, SiC>2 10% de metanol em dicloro-metano, Rf = 0,58. (b) [2-amino-carbonil]-1-[3-hexil-fenil]hidrazino)acetato de metilo (Intermediário 93)

Durante 3 horas agitou-se sob uma atmosfera de hidrogénio uma mistura da ureia (Intermediário 92; 630 mg; 2 mmol) e de catalizador (5% de Pd/C, 65 mg) numa solução de THF/metanol (9:1). Filtrou-se o catalizador através de celite e evaporou-se o filtrado para proporcionar um produto bruto. Triturou-se este produto com éter para proporcionar o composto em epígrafe (Intermediário 93; 603 mg; 95%) no estado sólido e de cor branca, p.f. 95-99°C. (c) di-hidro-1-(3-hexil-fenil)-1,2,4-triazina-3,5-(2H,4H)-diona

Adicionou-se metóxido de sódio (105 mg; 2,0 mmol) a uma solução agitada da ureia (Intermediário 93; 300 mg; 1,0 mmol) em DME (10 ml) sobre crivos moleculares de 42. Decorrida 1 hora verteu-se a mistura de reacção em tampão fosfato aquoso a pH 6,5 (30 ml) e extraiu-se com EtOAc. Lavou-se os extractos orgânicos (água, solução salina) e secou-se (Na2S0^) antes de se evaporar para proporcionar um produto bruto. Triturou-se este produto com éter e deixou-se arrefecer durante a noite para proporcionar o composto em epígrafe (59 mg; 24%) no estado sólido e impuro. Obteve-se um segundo sólido (67 mg; 25%) a partir da filtração do produto da lavagem com água. Evaporou-se os produtos triturados do primeiro lote e submeteu-se a cromatografia utilizando 50% de éter/hexano para proporcionar um produto sólido (21 mg), p.f. 143-145°C. • T.l.c. Si02, acetato de etilo/hexano, Rf = 0,60 - 59 -

Exemplo 38 di-hidro-1-(3-octil-fenil)-1,2,4-triazina-3,5-(2H,4H)-diona

Preparou-se o composto em epígrafe pelo processo descrito no Exemplo 37 com a excepção de se ter substituído o hex--1-ino por oct-1-ino. Os dados físicos do composto em epígrafe e dos Intermediários são os seguintes: (a) [2-(amino-carbonil)-1-[3-(oct-1-ino)fenil]hidrazina]acetato de metilo (Intermediário 94) Sólido branco-sujo, p.f. 86-89°C. T.l.c, Si02 10% de metanol em dicloro-metano, Rf = 0,58 (b) [2-(amino-carbonil)-1-[3-(octil-fenil]hidrazino]acetato de metilo (Intermediário 95) Sólido branco, p.f. 92-93°C. (c) di-hidro-1-(3-octil-fenil)-1,2,4-triazina-3,5-(2H,4H)-diona

Neste caso a extracção com acetato de etilo foi seguida pela evaporação e pela trituração (éter/hexano). A partir do produto triturado obteve-se o composto em epígrafe no estado sólido, p.f. 169-171°C. T.l.c, Si02, acetato de etilo/hexano (3:1), Rf = 0,54

Os exemplos seguintes ilustram formulações farmacêuticas de acordo com a presente invenção. Utiliza-se o termo "ingrediente activo" para representar um composto de fórmula geral (I).

Exemplo farmacêutico 1

Pastilha oral A

Ingrediente activo 700 mg

Glicolato de amido de sódio 10 mg

Celulose microcristalina 50 mg

Estearato de magnésio 4 mg

Criva-se o ingrediente activo e a celulose microcristalina através de um crivo de malha e mistura-se no misturador - 60 -

apropriado. Criva-se o glicolato de amido de sódio e o esteara-to de magnésio através de um crivo de malha 60, adiciona-se à mistura pulverulenta e mistura-se até se obter homogeneidade. Comprime-se com punções apropriados numa prensa automática. As pastilhas podem ser revestidas com um revestimento polimérico fino aplicado por técnicas de revestimento pelicular bem conhecidas pelos especialistas na matéria. É possível incorporar pigmentos no revestimento pelicular.

Exemplo farmacêutico 2 Pastilha oral B

Ingrediente Activo 500 mg Lactose 100 mg Amido de Milho 50 mg Polivinil-pirrolidona 3 mg Glicolato de amido de sódio 10 mg Estearato de magnésio 4 mg Peso da pastilha 667 mg

Criva-se o ingrediente activo, a lactose e o amido de milho através de um crivo de malha 40 e mistura-se todos os pós num misturador adequado. Prepara-se uma solução aquosa de poli-vinil-pirrolidona (5-10$ p/v). Adiciona-se esta solução à mistura de pós e mistura-se até à granulação; faz-se passar o granulado através de um crivo de malha 12 e procede-se à secagem dos grânulos numa estufa ou num secador de leito fluido adequado. Criva-se os retantes componentes através de um crivo de malha 60 e misturam-se com os grânulos secos. Comprime-se utilizando punções apropriados numa prensa automática. A pastilha pode ser revestida com um revestimento polimérico fino aplicado por técnicas de revestimento pelicular conhecidas pelos especialistas na matéria. £5 possível incorporar pigmentos no revestimento pelicular.

Exemplo farmacêutico 3 Carregador para Inalação - 61 1 mg 24 mg

Ingrediente activo Lactose

Mistura-se o ingrediente activo de partículas reduzidas a dimensões menores (diâmetro médio ponderado de cerca de 5 jun) com a lactose no misturador adequado para pó e utiliza-se a mistura de pó obtida para proceder ao enchimento de cápsulas de gelatina dura número 3. 0 conteúdo dos carregadores pode ser administrado u-tilizando um inalador para pó.

Exemplo 39 di-hidro-1-[4-metoxi-3-metil-fenil]-1,2,4-triazina-3,5-(2H,4H)--diona (a) ester metálico N-(4-metoxi-3-metil-fenil)glicina (Intermediário 96)

Durante uma hora agitou-se sob uma atmosfera de hidrogénio uma mistura de 4-metoxi-3-metil-anilina (5 g; 0,0364 mol), de glioxilato de metilo (5,5 g; 0,0619 mol) e de paládio--em-carvão (3,7 g; 10$) em metanol (300 ml). Filtrou-se a suspensão através de "hyflo" e evaporou-se para proporcionar um sólido amarelo. Triturou-se este sólido com éter à temperatura aproximada de -78°C e filtrou-se para proporcionar 0 composto em epígrafe no estado sólido e de cor amarelo ténue (3,8 g; 50$ p.f. 69-71°C. T.l.c., SiO^, éter/hexano 1:1, Rf = 0,5

Preparou-se 0 composto em epígrafe a partir de ester metílico de N-(4-metoxi-3-metil-fenil)-glicina pelo processo descrito no Exemplo 14. Os dados físicos do composto em epígrafe e dos Intermediários são os seguintes: (b) [1-[4-metoxi-3-metil-fenil]hidrazino]acetato de metilo (Intermediário 97) Óleo cor de laranja. T.l.c., Si02, éter/hexano (1:1), Rf ='0,15 - 62 -

Claims (1)

1. ί>. rari^zsaGSA* (c) [2-(amino-carbonil)-1-(4-metoxi-3-metil-fenil)hidrazino]--acetato de metilo (Intermediário 98) Sólido amarelo, p.f. 174-176°C T.l.c., SiOg, acetato de etilo, Rf = 0,36 (d) (di-hidro-1-(4-metoxi-3-nietil-fenil)-1,2,4-triazina-3 >5--(2H,4H)-diona Sólido branco-sujo, p.f. 220-222°C (decomposição) T.l.c, SiC^» acetato de etilo, Rf = 0,82 REIVINDICAÇÕES - 1S - Processo para a preparação de um derivado de triazina de fórmula I

   (I) ou de um seu sal, em que R representa um atomo de halogéneo ou um grupo seleccionado entre hidroxi; alquilo (C<|-Cg); alcoxi (C^-Cg); alcoxi (C^-Cg)-alcoxi (C^ ); fenoxi ou fenil-alcoxi (C^-C^), em que o grupo fenilo é eventualmente substituído por um átomo de halogéneo ou um grupo seleccionado entre alquilo (C^C,), alcoxi (C^-Cg), ou hidroxi; fluoro-alquilo (C^-C^); ciano; -CO^R , em que r3 represente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo 4 5 4 5 (C^-C^), -C0NR R , em que cada R e R representa independente - 63 - * τ

   mente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C^-C^), ou, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel pentagonal ou heptagonal saturado, o qual contem eventualmente um ou mais átomos seleccionados entre um átomo de oxigénio e um de enxofre, ou um grupo seleccionado entre -NH-ou -N(CH3)-í e 2 R representa um átomo de hidrogénio ou halogéneo, ou um grupo seleccionado entre hidroxi, alquilo (C^-Cg) ou alcoxi (C^-Cg); caracterizado por a) se ciclizar um composto de fórmula (II) Π/Ή I\4=>7 NHCOX nch2coi (II) em que R e R são como definido anteriormente, e cada X e Y representa NH^ ou um grupo removível com a condição de quando X representar um grupo removível, Y represente NH^ e quando X representar Nl·^, Y represente um grupo removível, ou b) se converter um derivado de triazina de fórmula (I) noutro derivado de triazina de fórmula (I) por um processo conhecido per se; sendo os passos anteriores seguidos, se desejado, ou pela conversão do derivado de triazina de fórmula (I) inicialmente obtido num seu sal, ou pela conversão de um sal do derivado de triazina de fórmula (I) num derivado de triazina de fórmula (I) ou num seu sal adicional: e sendo qualquer dos passos anteriores seguido, se desejado, pela resolução de um race-mato para obter um enantiómero desejado. -2i - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto de fórmula (I) em que cada | X e Y representa NH2 ou um grupo removível seleccionado entre 64 ,-ίίί"^ um atomo de halogéneo, um grupo imidazolido ou -0R , em que K representa um grupo alquilo (C,-C„) ou um acilo (C„-C„), um 1 4 4 ' grupo alcoxi (C^-C^)-carbonilo ou um (R 0)P0, em que R representa um grupo alquilo (C^-C^) ou fenilo; desde que quando X representar um grupo removível, Y represente NH2 e quando X representar NH2 Y represente um grupo removível. - 3* - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por a) se fazer reagir um composto de fórmula (III) em que Y representa um grupo removível com um cianato de metal alcalino para formar um composto de fórmula (II) em que Y representa um grupo removível, e R 1

   m2 _NCH2C0Y (III) b) ou isolar-se o composto de fórmula (II), antes de se cicli-zar num derivado de triazina de fórmula (I), ou se ciclizar o composto de fórmula (II) num derivado de triazina de fórmula (I Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por se obter um composto de fórmula (I) em que R representa um átomo de halogéneo ou um grupo seleccionado entre alquilo (C^-Cg), alcoxi (C^-C^; alcoxi (C^-Cg)-alcoxi (C^-Cg); fenoxi ou fenil-alcoxi (C^-C^) em que o grupo fenilo é eventualmente substituído por um átomo de halogéneo ou um grupo seleccionado entre alquilo (C^-C^), alcoxi (C^-C^) ou hidroxi; fluoro-alquilo (C^-C^); e R2 é como definido na reivindicação 1. - 65 -

   - 5â - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterizado por se obter um composto de fórmula (I) em que R representa um grupo fenil-alcoxi (C^-C^). - 6^ - Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 4, caracterizado por se obter um composto de fór- 1 mula (I) em que R representa um grupo tri-fluoro-alquilo. _ 7a _ Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 4, caracterizado por se obter um composto de fór-mula I em que R representa um átomo de halogéneo e R é como definido na reivindicação 1. - 8» - Processo de acordo com a reivindicação 7, ca- , 1 racterizado por se obter um composto de formula I em que R representa um átomo de flúor. - 9* - Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 4, caracterizado por se obter um composto de fór- 1 ? mula I em que R representa um grupo alquilo (C^-Cg) e R é como definido na reivindicação 1. - 10* - Processo de acordo com a reivindicação 9, ca-racterizado por se obter um composto de formula I em que R re-presenta um grupo alquilo (C^—C^) · - 66 - i V

   - 1 1 ã - Processo de acordo com a reivindicação 10, Ί caracterizado por se obter um composto de fórmula I em que R representa um grupo metilo ou um grupo etilo. - 12» - Processo de acordo com a reivindicação 11, , 1 caracterizado por se obter um composto de formula I em que R representa um grupo metilo. - 13» - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por se obter um composto de fórmula I em que R representa um atomo de hidrogénio ou halo-géneo ou um grupo alquilo (C^-Cg). - 14a - Processo de acordo com a reivindicação 13, 2 caracterizado por se obter um composto de fórmula I em que R representa um átomo de hidrogénio. - 15» - Processo de acordo com a reivindicação 13, p caracterizado por se obter um composto de fórmula I em que R representa um áromo de halogéneo. - 16» - Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por se obter um composto de fórmula I em que R2 representa um átomo de fluor . - 67 - i *V

   - 17- - Processo de acordo com a reivindicação 13, 2 caracterizado por se obter um composto de fórmula I em que R representa um grupo alquilo (0.,-Cg). - 18* - Processo de acordo com a reivindicação 17, 2 caracterizado por se obter um composto de fórmula I em que R representa um grupo metilo. - 19ã - Processo de acordo com qualquer das reivindi-caçSes anteriores, caracterizado por se obter um composto de fórmula I em que R é um substituinte 3- ou 4-fenilo. - 20ã - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter a di-hidro-1-(3-fluoro-fenil)-1,2,4--triâzina-3,5-(2H,4H)-diona; ou um seu sal fisiologicamente a-ceitável. - 21a - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter a di-hidro-1-(3-metil-fenil)-1,2,4--triazina-3,5-(2H,4H)-diona; ou um seu sal fisiologicamente a-ceitável. - 22ã - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter uma di-hidro-1-(3-etil-fenil)-1,2,4-[ -triazina-3,5-(2H,4H)-diona; ou um seu sal fisiologicamente a— - 68 - < \ < \

   ceitavel, di-hidro-1-(3-etil-fenil)-1,2,4-triazina-3,5-(2H,4H)-diona; ou um seu sal fisiologicamente aceitável, di-hidro-1-(3-n-propil-fenil)-1,2,4-triazina-3,5-(2H,4H)-diona; ou um seu sal fisiologicamente aceitável, di-hidro-1-(4-fluoro-fenil)-1,2,4-triazina-3,5-(2H,4H)-diona; ou um seu sal fisiologicamente aceitável, di-hidro-1-(3-cloro-fenil)-1,2,4-triazina-3,5-(2H,4H)-diona; ou um seu sal fisiologicamente aceitável, di-hidro-1-(3,5-bromo-fenil)-1,2,4-triazina-3,5-(2H,4H)-diona; ou um seu sal fisiologicamente aceitável, di-hidro-1-(3,5-di-fluoro-fenil)-1,2,4-triazina-3,5-(2H,4H)-di-ona; ou um seu sal fisiologicamente aceitável. - 23§ - Processo para a preparação de um derivado de triazina de fórmula (I) A HN NH ii l (I) =<\A ou um seu sal, em que R representa um átomo de halogéneo ou um grupo seleccionado entre hidroxi; alquilo (C^-Cg); alcoxi (C-j- -Cg); alcoxi (C^-C^)-alcoxi (C-j-C^); fenoxi ou fenil-alcoxi (C^-C^), em que o grupo fenilo é eventualmente substituído por um átomo de halogéneo ou um grupo seleccionado entre alquilo (C^-C^), alcoxi (C^-Cg) ou hidroxi; fluoro-alquilo (C^-Cg); ci- ano; -CO?R^, em que r3 representa um átomo de hidrogénio ou um c . , ii ς ii c grupo alquilo (C^-C^); -CONR R , em que cada R e R representa independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C-j-C^), ou, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão li- - 69 - gados, formam um anel pentagonal ou heptagonal saturado, o qual contem um ou mais átomos seleccionados entre um átomo de oxigénio ou enxofre, ou um grupo seleccionado entre -NH- ou -Ν(ΟΗ^)-e R representa um átomo de hidrogénio ou halogéneo, ou um grupo hidroxi, alquilo (C^-C^) ou alcoxi (C^-C^); caracterizado por se ciclizar um composto de fórmula (X) //~K 2 _Nhnhconhcoch2l (X) 1 2 em que R e R são como definido como anteriormente e L representa um grupo removível, sendo o processo anterior seguido, se desejado da conversão do derivado de triazina de fórmula (I) inicialmente obtido num seu sal, ou pela conversão de um sal do derivado de triazina de fórmula (I) num derivado de triazina de fórmula (I) ou um seu sal adicional; e sendo qualquer dos processos anteriores seguido, se desejado, da resolução de um ra-cemato para se obter o enantiómero. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar um derivado de triazina de fórmula (I) quando preparado de acordo com as reivindicações anteriores ou um seu sal fisiologicamente aceitável, em associação com um veículo ou excipiente fisiologicamente a-ceitável. A requerente reivindica as prioridades dos pedidos britânicos apresentados em 15 de Março de 1989, sob o N2. 8905914 e em 26 de Outubro de 1989, sob os N2s. 8924135 e 8924138. - 70 - Lisboa, 15 de Março de 1990 0 Μ43ΠΤ0 «MCIAIL ©A Pl©FlE3©A®j3 ΕΪ© ESTEIA©

   - 71