CZ2004639A3 - Deuterované pyrazolpyrimidinony a léčiva obsahující tyto sloučeniny - Google Patents
Deuterované pyrazolpyrimidinony a léčiva obsahující tyto sloučeniny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2004639A3 CZ2004639A3 CZ2004639A CZ2004639A CZ2004639A3 CZ 2004639 A3 CZ2004639 A3 CZ 2004639A3 CZ 2004639 A CZ2004639 A CZ 2004639A CZ 2004639 A CZ2004639 A CZ 2004639A CZ 2004639 A3 CZ2004639 A3 CZ 2004639A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- propyl
- ethoxy
- sulfonyl
- pyrimidin
- perdeuteroalkyl
- Prior art date
Links
- DOTPSQVYOBAWPQ-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-one Chemical class N1=CN=C2C(=O)N=NC2=C1 DOTPSQVYOBAWPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 230000007774 longterm Effects 0.000 claims abstract description 8
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 claims abstract description 7
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims abstract description 3
- -1 4-methylpiperazine-1-sulfonyl Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 claims description 12
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 230000001856 erectile effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000005345 deuteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 5
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 208000027771 Obstructive airways disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- BNRNXUUZRGQAQC-LIJFRPJRSA-N 5-[2-ethoxy-5-[4-(trideuteriomethyl)piperazin-1-yl]sulfonylphenyl]-3-propyl-1-(trideuteriomethyl)-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1CN(C([2H])([2H])[2H])CCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(OCC)C(C=2NC=3C(CCC)=NN(C=3C(=O)N=2)C([2H])([2H])[2H])=C1 BNRNXUUZRGQAQC-LIJFRPJRSA-N 0.000 claims description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- UZTKBZXHEOVDRL-ZXPIMNTKSA-N 5-[2-ethoxy-5-(2,2,3,3,5,5,6,6-octadeuteriopiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]-3-propyl-1-(trideuteriomethyl)-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound N=1C(=O)C=2N(C([2H])([2H])[2H])N=C(CCC)C=2NC=1C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1C([2H])([2H])C([2H])([2H])NC([2H])([2H])C1([2H])[2H] UZTKBZXHEOVDRL-ZXPIMNTKSA-N 0.000 claims 1
- BNRNXUUZRGQAQC-HPRDVNIFSA-N 5-[2-ethoxy-5-[4-(trideuteriomethyl)piperazin-1-yl]sulfonylphenyl]-1-methyl-3-propyl-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1CN(C([2H])([2H])[2H])CCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(OCC)C(C=2NC=3C(CCC)=NN(C)C=3C(=O)N=2)=C1 BNRNXUUZRGQAQC-HPRDVNIFSA-N 0.000 claims 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 claims 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 claims 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 abstract 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract 2
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 abstract 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 abstract 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 abstract 2
- 230000006993 memory improvement Effects 0.000 abstract 2
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 abstract 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-DYCDLGHISA-N Deuterium chloride Chemical compound [2H]Cl VEXZGXHMUGYJMC-DYCDLGHISA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- KOPFEFZSAMLEHK-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=CNN=1 KOPFEFZSAMLEHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PZMXDLWWQHYXGY-BMSJAHLVSA-N 4-amino-5-propyl-2-(trideuteriomethyl)pyrazole-3-carboxamide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])N1N=C(CCC)C(N)=C1C(N)=O PZMXDLWWQHYXGY-BMSJAHLVSA-N 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGAVSDVURUSLQK-UHFFFAOYSA-N ammonium heptamolybdate Chemical compound N.N.N.N.N.N.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Mo].[Mo].[Mo].[Mo].[Mo].[Mo].[Mo] QGAVSDVURUSLQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZPSRHLWRTVNGSM-HPRDVNIFSA-N ethyl 5-propyl-2-(trideuteriomethyl)pyrazole-3-carboxylate Chemical compound [2H]C([2H])([2H])N1N=C(CCC)C=C1C(=O)OCC ZPSRHLWRTVNGSM-HPRDVNIFSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- XDZMPRGFOOFSBL-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxybenzoic acid Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(O)=O XDZMPRGFOOFSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFORSNBMYCLGIE-BMSJAHLVSA-N 4-nitro-5-propyl-2-(trideuteriomethyl)pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound [2H]C([2H])([2H])N1N=C(CCC)C([N+]([O-])=O)=C1C(O)=O GFORSNBMYCLGIE-BMSJAHLVSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFZSDNLQDTYVEE-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydropyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1N=CNC2=C1NN=C2 JFZSDNLQDTYVEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical class CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXXEPZFOOTTBA-KXGHAPEVSA-N 1-benzyl-3,3,5,5-tetradeuteriopiperazine Chemical compound C1C([2H])([2H])NC([2H])([2H])CN1CC1=CC=CC=C1 IQXXEPZFOOTTBA-KXGHAPEVSA-N 0.000 description 1
- GFORSNBMYCLGIE-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-nitro-3-propyl-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical class CCCC1=NN(C)C(C(O)=O)=C1[N+]([O-])=O GFORSNBMYCLGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APXRHPDHORGIEB-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=C2C=NNC2=C1 APXRHPDHORGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-RDEKYTKOSA-N 2,2,6,6-tetradeuterio-1-(trideuteriomethyl)piperazine Chemical compound [2H]C([2H])([2H])N1C([2H])([2H])CNCC1([2H])[2H] PVOAHINGSUIXLS-RDEKYTKOSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-CQOLUAMGSA-N 2,2,6,6-tetradeuterio-1-methylpiperazine Chemical compound [2H]C1([2H])CNCC([2H])([2H])N1C PVOAHINGSUIXLS-CQOLUAMGSA-N 0.000 description 1
- PTTPXKJBFFKCEK-UHFFFAOYSA-N 2-Methyl-4-heptanone Chemical compound CC(C)CC(=O)CC(C)C PTTPXKJBFFKCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOIXNOMHHWGUTG-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[4-pyridin-4-yl-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrazol-3-yl]phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C1=NN(CC(F)(F)F)C=C1C1=CC=NC=C1 NOIXNOMHHWGUTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXKSEEXWAGLOIY-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylbenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 TXKSEEXWAGLOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOABFSONXOOIIH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-propylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical class CCCC=1C=C(C(O)=O)N(C)N=1 KOABFSONXOOIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-RRVWJQJTSA-N 3,3,5,5-tetradeuterio-1-methylpiperazine Chemical compound [2H]C1([2H])CN(C)CC([2H])([2H])N1 PVOAHINGSUIXLS-RRVWJQJTSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZMXDLWWQHYXGY-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-methyl-3-propylpyrazole-5-carboxamide Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N)=O)=C1N PZMXDLWWQHYXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VURIYIYAKMLWMZ-UHFFFAOYSA-N 4-benzylpiperazine-2,6-dione Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CN1CC1=CC=CC=C1 VURIYIYAKMLWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMLPAJIEDKJHSB-BMSJAHLVSA-N 4-nitro-5-propyl-2-(trideuteriomethyl)pyrazole-3-carboxamide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])N1N=C(CCC)C([N+]([O-])=O)=C1C(N)=O BMLPAJIEDKJHSB-BMSJAHLVSA-N 0.000 description 1
- QVHOMJODUORWGO-UHFFFAOYSA-N 5-propyl-1h-pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCCC1=CC(C(N)=O)=NN1 QVHOMJODUORWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N Aglaia odorata Alkaloid Natural products C1=CC(OC)=CC=C1C1(C(C=2C(=O)N3CCCC3=NC=22)C=3C=CC=CC=3)C2(O)C2=C(OC)C=C(OC)C=C2O1 YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123333 Phosphodiesterase 5 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- SUALHSUMUQQLJP-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-propyl-1h-pyrazole-3-carboxylate Chemical compound CCCC1=CC(C(=O)OCC)=NN1 SUALHSUMUQQLJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-FIBGUPNXSA-N trideuterio(iodo)methane Chemical compound [2H]C([2H])([2H])I INQOMBQAUSQDDS-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical group COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Deuterované pyrazolpyrimidinony a léčiva obsahující tyto sloučeniny
Oblast techniky
Vynález se týká deuterovaných pyrazolpyrimidinonů a léčiv obsahujících tyto sloučeniny.
Dosavadní stav techniky
Různé deriváty pyrazolpyrimidinonů jsou známé jako účinné a selektivní cGMP PDE5 inhibitory a podávají se mimo jiné při léčení onemocnění srdce a krevního oběhu, hypertonie a erektilního selhání. Známý zástupce této třídy sloučenin je sildenafil (US 5250534 Al, EP 463756 Bl).
Podstata vynálezu
Cílem vynálezu je připravit pyrazolpyrimidinony, které vykazují oproti již známým sloučeninám zlepšené farmakokinetické anebo farmakodynamické vlastnosti.
Překvapivě bylo nyní zjištěno, že deuterované pyrazolpyrimidinony podle vynálezu vykazují podstatně lepší farmakokinetické anebo farmakodynamické vlastnosti než nedeuterované sloučeniny.
• · · · · · • · · • · • · · • · ·« • · • · • · ·«
Cíle je podle vynálezu dosaženo přípravou deuterovaných pyrazolpyrimidinonů obecného vzorce I:
kde R1 je nezávisle na sobě H nebo D, R2 je Ci-C3-alkyl, -deuteroalkyl nebo perdeuteroalkyl, R3 je H, D, Ci-Có-alkyl, -deuteroalkyl nebo -perdeuteroalkyl, R4 je nezávisle na sobě H nebo D, R5 je H nebo D, R6 představuje H, D, Ci-C3-alkyl, -deuteroalkyl nebo perdeuteroalkyl, R7 je Ci-C3-alkyl, -deuteroalkyl nebo -perdeuteroalkyl a kde alespoň jeden ze zbytků R1 až R4 je deuterium nebo deuterium obsahuje.
Výhodné jsou deuterované pyrazolpyrimidinony obecného vzorce I, kde R je D, R je C]-C3-alkyl, -deuteroalkyl nebo -perdeuteroalkyl, R je Ci-C3-alkyl, -deuteroalkyl nebo perdeuteroalkyl, R4 je nezávisle na sobě H nebo D, R5 je H nebo D, R6 je Ci-C3-alkyl, deuteroalkyl nebo -perdeuteroalkyl a R7 je Ci-C3-alkyl, -deuteroalkyl nebo -perdeuteroalkyl.
Výhodnější jsou deuterované pyrazolpyrimidiny obecného vzorce I, kde R1 je nezávisle na sobě H nebo D, R2 je perdeuteroethyl, R3 je Ci-Ce-alkyl, -deuteroalkyl nebo -perdeuteroalkyl, R4 je nezávisle na sobě H nebo D, R5 je H nebo D, R6 představuje Ci-C3-alkyl, -deuteroalkyl nebo -perdeuteroalkyl a R7 je Ci-C3-alkyl, -deuteroalkyl nebo -perdeuteroalkyl.
Nej lepší jsou deuterované pyrazolpyrimidiny obecného vzorce I, kde R1 je nezávisle na sobě H nebo D, R2 je Ci-C3-alkyl, -deuteroalkyl nebo -perdeuteroalkyl, R3 je trideuteromethyl, R4 je nezávisle na sobě H nebo D, R5 je H nebo D, R6 představuje Ci-C3-alkyl, -deuteroalkyl nebo -perdeuteroalkyl a R7 je Ci-C3-alkyl, -deuteroalkyl nebo -perdeuteroalkyl.
• · · · • · · ► · · ·«
Výhodné jsou deuterované pyrazolpyrimidinony obecného vzorce I, kde R1 nezávisle na sobě je H nebo D, R je Ci-C3-alkyl, -deuteroalkyl nebo -perdeuteroalkyl, R je Ci-C6-alkyl, deuteroalkyl nebo -perdeuteroalkyl, R4 je D, R5 je H nebo D, R6 představuje C]-C3-alkyl, deuteroalkyl nebo -perdeuteroalkyl aR7 je Ci-C3-alkyl, -deuteroalkyl nebo -perdeuteroalkyl.
Výhodnější jsou deuterované pyrazolpyrimidinony obecného vzorce I, kde R je D, R je Ci-C3-alkyl, -deuteroalkyl nebo -perdeuteroalkyl, R3 je Ci-Ce-alkyl, -deuteroalkyl nebo perdeuteroalkyl, R4 je nezávisle na sobě H nebo D, R5 je D, R6 představuje Ci-C3-alkyl, deuteroalkyl nebo -perdeuteroalkyl a R7 je Ci-C3-alkyl, deuteroalkyl nebo -perdeuteroalkyl.
Výhodné jsou dále deuterované pyrazolpyrimidinony obecného vzorce I, kde R je D, R je perdeuteroethyl, R3 je Ci-Ce-alkyl, -deuteroalkyl nebo -perdeuteroalkyl, R4 nezávisle na sobě je H nebo D, R5 je H nebo D, R6 představuje trideuteromethyl a R7 je C]-C3-alkyl, -deuteroalkyl nebo -perdeuteroalkyl.
2
Nejlepší jsou deuterované pyrazolpyrimidinony obecného vzorce I, kde R je D, R je perdeuteroethyl, R3 je Ci-Có-alkyl, -deuteroalkyl nebo -perdeuteroalkyl, R4 je nezávisle na sobě H nebo D, R je H nebo D, R představuje Ci-C3-alkyl, -deuteroalkyl nebo -perdeuteroalkyl a R je perdeutero-n-propyl.
Cíle je podle vynálezu dosaženo přípravou pyrazolpyrimidinonů obecného vzorce I, jmenovitě
5-[2-d5-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-sulfonyl)fenyl]-l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydropyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-onu,
5-[2-d5-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-sulfonyl)-3,4,6-trideuterofenyl]-l-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydropyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-onu,
5-[2-d5-ethoxy-5-(4-trideuteromethylpiperazin-1-sulfonyl)-3,4,6-trideuterofenyl] -1 -methyl-3-n-propyl-l,6-dihydropyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-onu,
5-[2-d5-ethoxy-5-(dll-4-methylpiperazin-l-sulfonyl)-3,4,6-trideuterofenyl]-l-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydropyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-onu, • · · ·
5-[2-d5-ethoxy-5-(dll-4methylpiperazin-l-sulfonyl)-3,4,6-trideuterofenyl]-ltrideuteromethyl-3-n-propyl-l,6-dihydropyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-onu,
5-[2-d5-ethoxy-5-(dll-4-methylpiperazin-l-sulfonyl)-3,4,6-trideuterofenyl]-ltrideuteromethyl-3-n-propyl-l,6-dihydropyrazol[4,3-d]-6D-pyrimidin-7-onu,
5-[2-d5-ethoxy-5-(dll-4-methylpiperazin-l-sulfonyl)-3,4,6-trideuterofenyl]-ltrideuteromethyl-3 -n-d7 -propyl-1,6-dihydropyrazol[4,3 -d]pyrimidin-7-onu,
5-[2-d5-ethoxy-5-(dll-4-methylpiperazin-l-sulfonyl)-3,4,6-trideuterofenyl]-ltrideuteromethyl-3-n-d7-propyl-l,6-dihydropyrazol[4,3-d]-6D-pyrimidin-7-onu,
-[2-ethoxy-5 -(4-trideuteromethylpiperazin-1 -sulfonyl) fenyl] -1 -methyl-3-n-propyl-1,6dihydropyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-onu,
5-[2-ethoxy-5-(4-trideuteromethylpiperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-l-trideuteromethyl-3-npropyl-l,6-dihydropyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-onu,
5-[2-ethoxy-5-(4-trideuteromethylpiperazin-l-sulfonyl)fenyl]-l-methyl-3-n-d7-propyl 1,6-dihydropyrazol[4,3 -d]pyrimidin-7-onu,
5-[2-ethoxy-5-(4-trideuteromethylpiperazin-l-sulfonyl)fenyl]-l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydropyrazol[4,3-d]-6D-pyrimidin-7-onu,
5-[2-ethoxy-5-(dll-4-methylpiperazin-l-sulfonyl)fenyl]-l-trideuteromethyl- 3-n-propyl•l,6-dihydropyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-onu,
5-[2-ethoxy-5-(dll-4-methylpiperazin-l-sulfonyl)fenyl]-l-methyl-3-n-d7-propyl-l,6-dihydropyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-onu,
5-[2-ethoxy-5-(dll-4-methylpiperazin-l-sulfonyl)fenyl]-l-trideuteromethyl-3-n-d7-propyl-1,6-dihydropyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-onu a
5-[2-ethoxy-5-(dll-4-methylpiperazin-l-sulfonyl)fenyl]-l-trideuteromethyl-3-n-d7-propyl-l,6-dihydropyrazol[4,3-d]-6D-pyrimidin-7-onu,
5-[2-d5-ethoxy-5-(piperazin-l-sulfonyl)fenyl]-l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydropyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-onu,
5-[2-d5-ethoxy-5-(piperazin-1-sulfonyl)-3,4,6-trideuterofenyl] -1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydropyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-onu,
5-[2-d5-ethoxy-5-(2,2,3,3,5,5,6,6-oktadeuteropiperazin-l-sulfonyl)-3,4,6-trideuterofenyl]-l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydropyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-onu,
5-[2-d5-ethoxy-5-(2,2,3,3,5,5,6,6-oktadeuteropiperazin-l-sulfonyl)-3,4,6-trideutero fenyl] -1 -trideuteromethyl-3 -n-propyl-1,6-dihydropyrazol[4,3 -d]pyrimidin-7-onu,
5-[2-d5-ethoxy-5-(2,2,3,3,5,5,6,6-oktadeuteropiperazin-l-sulfonyl)-3,4,6-trideuterofenyl]-l-trideuteromethyl-3-n-propyl-l,6-dihydropyrazol[4,3-d]-6D-pyrimidin-7-onu,
5-[2-d5-ethoxy-5-(2,2,3,3,5,5,6,6-oktadeuteropiperazin-l-sulfonyl)-3,4,6-trideuterofenyl]-l-trideuteromethyl-3-n-d7-propyl-l,6-dihydropyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-onu,
5-[2-d5-ethoxy-5-(2,2,3,3,5,5,6,6-oktadeuteropiperazin-l-sulfonyl)-3,4,6-trideuterofenyl]-l-trideuteromethyl-3-n-d7-propyl-l,6-dihydropyrazol[4,3-d]-6D-pyrimidin-7onu,
5-[2-ethoxy-5-(2,2,3,3,5,5,6,6-oktadeuteropiperazin-l-sulfonyl)fenyl]-l-trideuteromethyl-3-n-propyl-l,6-dihydropyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-onu,
5-[2-ethoxy-5-(2,2,3,3,5,5,6,6-oktadeuteropiperazin-l-sulfonyl)fenyl]-l-methyl-3-n-d7-propyl-1,6-dihydropyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-onu,
5-[2-ethoxy-5-(2,2,3,3,5,5,6,6-oktadeuteropiperazin-l-sulfonyl)fenyl]-l-trideuteromethyl-3-n-d7-propyl-l,6-dihydropyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-onu,
5-[2-ethoxy-5-(2,2,3,3,5,5,6,6-oktadeuteropiperazin-l-sulfonyl)fenyl]-l-trideuteromethyl-3-n-d7-propyl-l,6-dihydropyrazol[4,3-d]-6D-pyrimidin-7-onu,
5-[2-d5-ethoxy-5-(d9-piperazin-l-sulfonyl)-3,4,6-trideuterofenyl]-l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydropyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-onu, • · · ·
5-[2-d5-ethoxy-5-(d9-piperazin-l-sulfonyl)-3,4,6-trideuterofenyl]-l-trideuteromethyl-3-n-propyl-l,6-dihydropyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-onu,
5-[2-d5-ethoxy-5-(d9-piperazin-1-sulfonyl)-3,4,6-trideuterofenyl] -1-trideuteromethyl-3 -n-propyl-l,6-dihydropyrazol[4,3-d]-6D-pyrimidin-7-onu,
5-[2-d5-ethoxy-5-(d9-piperazin-1-sulfonyl)-3,4,6-trideuterofenyl] -1-trideuteromethyl-3 -n-d7-propyl-l,6-dihydropyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-onu,
5-[2-d5-ethoxy-5-(d9-piperazin-l-sulfonyl)-3,4,6-trideuterofenyl]-l-trideuteromethyl-3-n-d7-propyl-l,6-dihydropyrazol[4,3-d]-6D-pyrimidin-7-onu,
5-[2-ethoxy-5-(d9-piperazin-1 -sulfonyl)fenyl]-1 -trideuteromethyl-3-n-propyl-1,6-dihydropyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-onu,
5-[2-ethoxy-5-(d9-piperazin-l-sulfonyl)fenyl]-l-methyl-3-n-d7-propyl-l,6-dihydropyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-onu,
-[2-ethoxy-5 -(d9-piperazin-1 -sulfonyl)fenyl] -1 -trideuteromethyl-3-n-d7-propyl-1,6-dihydropyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-onu,
5-[2-ethoxy-5-(d9-piperazin-l -sulfonyl)fenyl]-l -trideuteromethyl-3-n-d7 -propyl-1,6-dihydropyrazol[4,3-d]-6D-pyrimidin-7-onu.
Výhodné je použití deuterovaných pyrazolpyrimidinonů jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí k potlačení adheze a agregace trombocytů, dlouhodobému zvýšení výkonnosti paměti a schopnosti učení jakož i k léčení onemocnění srdce a krevního oběhu, hypertonie, plicní hypertonie, erektilního selhání a obstruktivních onemocnění dýchacích cest jako například bronchiálního astmatu.
Výhodnější je použití deuterovaných pyrazolpyrimidinonů jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí k přípravě léků pro potlačení adheze a agregace trombocytů, dlouhodobému zvýšení výkonnosti paměti a schopnosti učení jakož i k léčení onemocnění srdce a krevního oběhu, hypertonie, plicní hypertonie, erektilního selhání a obstruktivních onemocnění dýchacích cest jako například bronchiálního astmatu.
• · · » <
» · · »· · • · • · · • · · · ·
Nejvýhodnější jsou farmaceutické kompozice, které obsahují deuterované pyrazolpyrimidinony jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli k potlačení adheze a agregace trombocytů, dlouhodobému zvýšení výkonnosti paměti a schopnosti učení jakož i k léčení onemocnění srdce a krevního oběhu, hypertonie, plicní hypertonie, erektilního selhání a obstruktivních onemocnění dýchacích cest jako například bronchiálního astmatu vedle farmaceuticky přijatelných pomocných anebo přídavných látek.
Příprava deuterovaných pyrazolpyrimidinonů podle vynálezu probíhá za pomocí postupu přípravy nedeuterovaných sloučenin.
Syntéza analogických nedeuterovaných pyrazolpyrimidinonů popisuje například US 5250534 AI, EP 463756 Bl, EP 994115 A2 a EP 812845 Bl. Prováděné postupy se liší především v kroku cyklizace na pyrimidinonový systém vzhledem k zavedení piperazinové skupiny.
Ve výtěžku a čistotě produktů předčí syntéza popsaná v EP 812845 Bl ostatní postupy. Při ní se vychází ze substituovaného pyrazolu, který se spojí s ethoxybenzoovou kyselinou substituovanou methylpiperazinem a v posledním kroku se cyklizuje na pyrazolpyrimidinon.
Podle vynálezu se deuterované pyrazolpyrimidinony syntetizují s ohledem na popsanou reakční cestu, přičemž se, kde to bylo potřebné, měnily reakční podmínky, aby se zabránilo zpětné výměně H/D.
Při syntéze sloučeniny podle vynálezu se vychází z 3-n-propylpyrazol-5-ethylesteru karboxylové kyseliny, jejíž příprava probíhá analogicky podle Seki et al. [Chem. Pharm. Bull., 32(4), str. 1568-1577, 1984]. K přípravě derivátů deuterovaných v 3-poloze se vychází z patřičně deuterovaných předstupňů.
Tento pyrazol se převede N-methylací analogicky s US 5250534 nebo EP 463756 dimethylsulfátem nebo deuterovaným dimethylsulfátem na rovněž deuterovaný ester l-methyl-3-n-propylpyrazol-5-karboxylové kyseliny. Hydrolýza esteru této sloučeniny probíhá na deuterovaném esteru karboxylové kyseliny za použití roztoku deuterium chloridu.
Nedeuterovaný ester karboxylové kyseliny se hydrolyzuje alkalicky analogicky podle US 5250534.
K nitraci pyrazolkarboxylové kyseliny se může použít, jako je popsáno v US 5250534 nebo EP 463756, směs z dýmavé kyseliny dusičné a olea. V příkladu provedení vynálezu bude popsána nitrace v 1-poloze deuterované sloučeniny za mírných podmínek pomocí kyseliny dusičné v přítomnosti heptamolybdátu amonného (Sana et al., Chem. Lett., str. 48-49, 2000).
Rovněž deuterovaná l-methyl-4-nitro-3-n-propylpyrazol-5-karboxylová kyselina se převede záměnou s thionylchloridem a roztokem hydroxidu amonného na 5-karboxamid (US 5250534 nebo EP 463756). Z toho se získá redukcí nitro skupiny 4-Amino-l-methyl-3-n-propylpyrazol-5-karboxamid, kde se provede při redukci deuterovaného pyrazolu analogicky podle Ram et al. [Tetrahedron Lett., Vol. 25(32), str. 3415-3418, 1984] reakce s Pd/C v přítomnosti z mravenčanu amonného při pokojové teplotě.
V druhé části syntézy se analogicky s EP 812845 B1 sulfochloruje 2-ethoxybenzoová kyselina případně deuterovaná 2-ethoxybenzoová kyselina v 5-poloze a následně se uvede do reakce s rovněž deuterovaným 4-methylpiperazinem, takže se získá 2-ethoxy-5-(4-methylpiperazinsulfonyl)benzoová kyselina nebo při použití deuterovaných eduktů patřičně deuterované sloučeniny.
Příprava proměněných perdeuterovaných derivátů piperazinu podle vynálezu může probíhat analogicky se známými předpisy pro přípravu nedeuterovaných sloučenin (US 2905673, DE 2205597, DE 3836781).
3,3,5,5-tetradeutero-l-methylpiperazin se připraví analogicky podle Shetty et al. [J. Labelled Compd. Radiopharm., Vol. 18(11), str. 1633-1640,1981].
K přípravě 2,2,6,6-tetradeutero-l-methylpiperazinu a 2,2,6,6-tetradeutero-l-(trideuteromethyl)piperazinu se uvede analogicky podle Dischino et al. [J. Labelled Compd. Radiopharm., Vol. 25(4), str. 359-367, 1987]kyselina N-benzylimidinodioctová do reakce s močovinou a vzniklý 1-benzyl-3,5-piperazindion se převede na 1-benzyl-3,3,5,5-tetradeuteropiperazin pomocí LÍAID4. Tento se pak uvede s obměnou předpisu do reakce s methyljodidem nebo trideuteromethyljodidem a následně se debenzyluje.
9· ··»· » v t • 9 9 9 • 9 •· ····
Nyní následující spojení derivátu pyrazolu se substituovanou kyselinou benzoovou probíhá v přítomnosti z Ν,Ν'-karboxyldiimidazolu. Cyklizace soustavy provedená v posledním reakčním kroku se provede v terc-butanolu za přidání terc-butanolátu draselného. Reakční produkt vypadne přidáním roztoku deuteriumchloridu a podle vynálezu deuterovaný pyrazolpyrimidon se izoluje se stupněm deuterace alespoň 98%.
Obvyklé fyziologicky přijatelné anorganické a organické kyseliny jsou například kyselina solná, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina šťavelová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina jablečná, kyselina citrónová, kyselina salicylová, kyselina adipová a kyselina benzoová. Další použitelné kyseliny jsou popsány například v Fortschritte der Arzneimittelforschung, svazek. 10, strany 224-225, Birkháuser Verlag, Basel a Stuttgart, 1966, a Journal of Pharmaceutical Sciences, svazek. 66, strany 1-5 (1977).
Adiční soli kyselin se získají zpravidla známým způsobem smícháním volné báze nebo jejích roztoků s odpovídající kyselinou nebo jejími roztoky v organickém rozpouštědle, například nižším alkoholu jako je methanol, ethanol, n-propanol nebo isopropanol nebo nižším ketonu jako je aceton, methyl-ethylketon nebo methyl-isobutylketon nebo ethéru, jako je diethylethér, tetrahydrofuran nebo dioxan. Pro lepší vyloučení krystalů se mohou použít také směsi jmenovaných rozpouštědel. Mimo to se mohou připravit fyziologicky přijatelné vodné roztoky adičních solí kyselin sloučenin použitých podle vynálezu ve vodném roztoku kyseliny.
Adiční soli kyselin sloučenin podle vynálezu se mohou převést na volné báze o sobě známým způsobem, například s alkáliemi nebo měniči iontů. Z volné báze se získají další soli výměnou s anorganickými nebo organickými kyselinami, zvláště takovými, které jsou vhodné k tvorbě terapeuticky použitelných solí. Tyto nebo také jiné soli nových sloučenin, jako je například pikrát, mohou také sloužit k čištění volné báze, při kterém se volná báze převede na sůl, která se oddělí a ze soli se opět uvolní báze.
Předmětem vynálezu jsou také léčiva k aplikaci orální, ústní, pod jazyk, rektální, subkutánní, intravenózní nebo intramuskulámí, případně k inhalaci, které vedle obvyklých nosičů a zřeďovadel obsahují sloučeninu obecného vzorce I nebo její adiční sůl kyseliny jako účinnou látku.
Léčiva podle vynálezu se připraví s obvyklými pevnými nebo kapalnými nosiči nebo zřeďovadly a obvykle používanými farmaceuticky-technickými pomocnými látkami odpovídajícími žádanému způsobu aplikace s vhodným dávkováním známým způsobem. Výhodné přípravky sestávají z dávkové formy, která je vhodná k aplikaci orální, ústní nebo pod jazyk. Takové dávkové formy jsou například tablety, žvýkací tablety, cucavé tablety, potahované tablety, dražé, kapsle, pilulky, prášek, roztoky nebo suspenze nebo depotní formy.
Samozřejmě jsou též možné parenterální přípravky, jako jsou injekční roztoky. Dále mohou být jmenovány takové přípravky, jako například čípky. Odpovídající tablety se mohou získat například smícháním účinné látky se známými pomocnými látkami, například inertními zřeďovadly jako je dextróza, cukr, sorbit, manit, polyvinylpyrrolidon, drobící prostředky, jako jsou kukuřičný škrob nebo kyselina alginová, pojivá, jako je škrob nebo želatina, maziva, jako jsou stearát hořečnatý nebo mastek, anebo prostředky k dosažení účinku depotu, jako je karboxylpolymethylen, karboxylmethylcelulóza, acetátftalát celulózy nebo polyvinylacetát. Tablety mohou také sestávat z více vrstev.
Podobně se mohou vyrobit dražé potažením jader připravených analogicky k tabletám s obvykle používanými prostředky v povlacích dražé, například polyvinylpyrrolidon nebo šelak, arabská guma, mastek, kysličník titaničitý nebo cukr. Při tom se povlak dražé také může sestávat z více vrstev, přičemž se mohou použít shora u tablet zmíněné pomocné látky.
Roztoky nebo suspenze s účinnou látkou použitou podle vynálezu mohou dále obsahovat též přísady zlepšující chuť, jako je sacharin, cyklamát nebo cukr, jakož i aromatické látky, jako je vanilin nebo extrakt z pomerančů. Mimo to mohou obsahovat pomocné látky pro suspendování, jako je natriumkarboxymethylcelulóza, nebo konzervační látky, jako je phydroxybenzoát. Kapsle obsahující účinné látky se mohou například připravit tak, že se účinná látka smíchá s inertním nosičem, jako je mléčný cukr nebo sorbit, a uloží se do želatinových kapslí.
Vhodné čípky se dají připravit například promícháním s nosiči pro to určenými, jako jsou neutrální tuky nebo polyethylenglykol a případně jejich deriváty.
• .
•··· ···
Příprava farmaceutických přípravků podle vynálezu je známá odborníkům v tomto oboru a je popsaná ve známých publikacích, například Hageťs Handbuch (5.) 2, 6221045; List et al., Arzneiformenlehre, Stuttgart: Wiss. Verlagsges. 1985; Sucker et al.,
Pharmazeutische Technologie, Stuttgart: Thieme 1991; Ullmamťs Enzyklopadie (5.) A 19, 241271; Voigt, Pharmazeutische Technologie, Berlin: Ullstein Mosby 1995.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava ethylester l-trideuteromethyl-3-n-propylpyrazol-5-karboxylové kyseliny
Analogicky s přípravou nedeuterované sloučeniny se uvede do reakce 18,3 g ethylesteru 3-n-propylpyrazol-5-karboxylové kyseliny s 13,5 g d6-dimethylsulfátu po 2,5 hodiny při 90 °C. Směs se pak rozpustí v dichlormethanu, promyje se vodným roztokem uhličitanu sodného, organická fáze se oddělí a suší a po odstranění rozpouštědla se čistí sloupcovou chromatografií. Získá se 14,2 g ethylesteru l-trideuteromethyl-3-n-propylpyrazol-5-karboxylové kyseliny jako bezbarvý olej. Výtěžek: 71%
Vypočteno:
C: 60,28 %; H: 9,61 %; N: 14,06 %
Nalezeno:
C: 60,35 %; H: 9,70 %; N: 14,05 % ’Η-NMR (200 MHz, CDC13) : δ 1,10 (3H, t); 1,35 (3H, t); 1,73 (2H, m); 4,21 (2H, q); 6,80 (1H, s).
Příklad 2
Příprava 4D- trideuteromethyl-3-n-propylpyrazol-5-deuterokarboxylové kyseliny
Hydrolýza esteru karboxylové kyseliny se provede v roztoku deuteriumchloridu, přičemž se suspenduje 9,96 g ethylesteru l-trideuteromethyl-3-n-propylpyrazol-5-karboxylové kyseliny v roztoku deuteriumchloridu a zahřívá se 15 hodin pod refluxem. Po zpracování se izoluje 5,7 g produktu reakce ve formě krystalů barvy slonové kosti.
Výtěžek: 66 %
Teplota tání: 147 až 151 °C
Vypočteno:
C: 55,47 %; H: 9,89 %; N: 16,17 %
Nalezeno:
C: 55,60 %; H: 9,82 %; N: 16,12 % ’Η-NMR (200 MHz, d6-DMSO): δ 0,87 (3H, t); 1,60 (2H, m); 2,49 (2H, t).
Příklad 3
Příprava 1 -trideuteromethyl-4-nitro-3-n-propylpyrazol-5-karboxylové kyseliny
Nitrace pyrazolkarboxylové kyseliny probíhá pomocí kyseliny dusičné v přítomnosti heptamolybdátu amonného. 8,66 g 4D-l-trideuteromethyl-3-n-propyl5-pyrazoldeuterokarboxylové kyseliny se rozpustí v dichlormethanu a po přidání 3,15 ml 70% kyseliny dusičné a 61,75 g heptamolybdátu amonného se po 6 hodin zahřívá pod refluxem. Reakční násada se zfiltruje, rozpouštědlo se odstraní a získaná pevná látka se čistí sloupcovou chromatografii. Získá se 8,43 g produktu jako bílá pevná látka.
Výtěžek: 78 %
Teplota tání: 122 až 126 °C • 9
Vypočteno:
C: 44,44 %; H: 6,52 %; N: 19,44 %
Nalezeno:
C: 44,37 %; H: 6,49 %; N: 19,38 % 'H-NMR (200 MHz, CDC13): Ó 0,92 (3H, t); 1,65 (2H, m); 2,51 (2H, t); 10,6 (1H, s).
Příklad 4
Příprava l-trideuteromethyl-4-nitro-3-n-propylpyrazol-5-karboxamidu
Známým způsobem se přidá 10,85 g l-trideuteromethyl-4-nitro-3-n-propylpyrazol-5karboxylové kyseliny k 50 ml thionylchloridu a směs se po 3 hodiny zahřívá pod refluxem. Přebytečný thionylchlorid se oddestiluje ve vakuu, zbytek se převede do acetonu a opatrně se převede do ledem ochlazeného a ledem nasyceného vodného roztoku hydroxidu amonného. Vyloučený reakční produkt se zfiltruje a získá se 7,85 g karboxamidu ve formě světle žluté pevné látka.
Výtěžek: 73 %
Teplota tání: 137 až 141 °C
Vypočteno:
C; 44,64 %; H: 7,02 %, N: 26,03 %
Nalezeno:
C: 44,72 %; H: 7,08 %; N: 26,10 % 1 H-NMR (200 MHz, CDCb): δ 0,93 (3H, t); 1,64 (2H, m); 2,51 (2H, t); 6,70 (2H, s).
• · · · • ·
Příklad 5
Příprava 4-amino-1 -trideuteromethyl-3-n-propylpyrazol-5-karboxamidu
Pod argonem se rozpustí 10,8 g nitro sloučeniny v suchém methanolu a přidá se 2,5 g roztoku 10 % Pd-C. Reakční násada se spojí s 14,5 g bezvodého mravenčanu amonného a při pokojové teplotě se míchá 30 minut. Katalysátor se odfiltruje a promyje se suchým methanolem. Filtrát se zakoncentruje, zbytek se převede do vody a produkt se vytřepe dichlormethanem. Organická fáze se po sušení zahustí a získá se 7,5 g 4-amino- l-trideuteromethyl-3-n-propylpyrazol-5-karboxamidu ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 81 %
Teplota tání: 96 až 98 °C
Vypočteno:
C: 51,87 %; H: 9,25 %; N: 30,25 %
Nalezeno:
C: 51,93 %; H: 9,22 %; N: 30,19 % 'H-NMR (200 MHz, CDC13) : δ 0,93 (3H, t); 1,64 (2H, m); 2,51 (2H, t); 4,60 (2H, s); 6,70 (2H, s).
Příklad 6
Příprava 1,3,4,6-tetradeutero-5-chlorsulfonyl-2-d5-ethoxybenzoové kyseliny
Analogicky k postupu přípravy nedeuterovaných sloučenin se přidá za míchání do ledem ochlazené směsi 7,5 ml thionylchloridu a 28,2 ml chlorsulfonové kyseliny 17,7 g roztavené dlO-2-ethoxybenzoové kyseliny, přičemž teplota reakční směsi se udržuje pod 25 °C. Reakční směs se míchá 18 hodin při pokojové teplotě, následně se vlije opatrně do směsi led-voda a míchá se další hodinu. Vysrážený produkt se oddělí, suší se a překrystaluje se ze směsi hexan/toluen. Získá se 20,45 g světle žluté pevné látky.
·· · ·
Výtěžek 75 %
Teplota tání: 111 až 114 °C
Vypočteno:
C: 39,63 %; H: 6,28 %;
Nalezeno:
C: 39,88 %; H: 6,20 % 13C-NMR (200 MHz, dó-DMSO): δ 15,10 (sept); 64,70 (kvintet); 114,20 (t); 118,30 (s); 128,4 (t); 131,70 (t); 136,20 (s); 171,30 (s).
Příklad 7
Příprava 2-d5-ethoxy-5-(4-dl l-methylpiperazin-l-sulfonyl)-3,4,6-trideutero-benzoové kyseliny
Příprava probíhá o sobě známým způsobem, přičemž se při 10°C k suspenzi 27,3 g l,3,4,6-tetradeutero-5-chlorsulfonyl-2-d5-ethoxybenzoové kyseliny v 95 ml vody přidá za míchání 25,8 g dl2-4-methylpiperazinu. Teplota reakční násady se udržuje pod 20 °C. Roztok se ochladí na 10°C a míchá se další 2 hodiny při této teplotě. Vysrážená pevná látka se zfiltruje, promyje se ledovou vodou a suší se. Získá se 26,75 g surového produktu, který se po odebrání vzorku použitého ke zjištění struktury ihned dále zpracuje.
Výtěžek: 77 %
Teplota tání: 192 až 196 °C
Vypočteno:
C: 48,39 %; H: 11,30 %; N: 8,06 %
Nalezeno:
C: 48,27 %; H: 11,25 %; N: 8,00 % 13C-NMR (200 MHz, CDCb) : δ 14,90 (sept) ; 39,20 (kvintet); 46,00-46,40 (m); 56,10-56,50 (m); 113,70 (t); 115,90 (s); 127,60 (t); 131,70 (t); 129,50 (s); 162,90 (s); 171,30 (s).
Příklad 8
Příprava 4-[2-d5-ethoxy-(4-dll-methylpiperazin-l-sulfonyl)-3,4,6-trideutero-benzamido]-l-trideuteromethyl-3-n-propylpyrazol-5-karboxamidu
Příprava sloučeniny probíhá analogicky k postupu přípravy nedeuterovaných sloučenin, přičemž se smíchá 27,3 g 2-d5-ethoxy-5-(4-dl 1-methylpiperazin-l—yl-sulfonyl)-3,4,6-trideuterobenzoové kyseliny s 17,9 g Ν,Ν'-karboxyldiimidazolu v ethylacetátu a uvede se do reakce po 30 minut při 55 °C a následně se spolu zahřívají po 6 hodin pod refluxem. K této reakční násadě se přidá 16,7 g 4-amino-l-trideuteromethyl-3-n-propylpyrazol-5-karboxamidu a míchá se 72 hodin při pokojové teplotě. Pevná látka, která se sráží, se izoluje. Produkt se dále zpracuje bez dalšího čištění, pouze se odebere vzorek ke zjištění struktury a ten se překrystaluje z vodného methanolu. Získá se 29,6 g produktu.
Výtěžek: 85 %
Teplota tání: 202 až 205 °C
Vypočteno:
C: 51,34 %; H: 10,57 %; N: 6,33 %
Nalezeno:
C: 51,43 %; H: 10,49 %; N: 16,28 % 13C-NMR (200 MHz, CDCb): δ 13,90-14,30 (m); 22,10 (kvintet); 25,40 (kvintet); 32,90 (sept); 39,00 (sept); 46,30-46,70 (m); 56,70-57,10 (m); 63,90 (kvintet); 115,20 (t); 120,10 (s); 122,60 (s); 125,70 (t); 130,80-131,20 (m); 141,30 (s); 158,7 (s); 164,20 (s); 171,10 (s).
Příklad 9
Příprava 5-[2-d5-ethoxy-5-(dll-4-methylpiperazin-l-sulfonyl)-3,4,6-trideutero-fenyl]-l-trideuteromethyl-3-n-propyl-l,6-dihydropyrazol[4,3-d]-6D-pyrimidin-7-onu
Známým způsobem se suspenduje 12,9 g 4-[2-d5-ethoxy-(4-dll-methylpiperazin-l-yl-sulfonyl)-3,4,6-trideutero-benzamido] -1 -trideutero-methyl-3 -n-propylpyrazol-5 -karboxamidu v terc-butanolu a smíchá se s 3,37 g terc-butanolátu draselného. Směs se zahřívá pod refluxem po 8 hodin, ochladí se na teplotu místnosti a reaguje s vodou. Vzniklý roztok se spojí po kapkách s vodným roztokem deuteriumchloridu. Vyloučený reakční produkt se granuluje při pH 7 a 10 °C 1 hodinu, následně se zfiltruje, promyje se vodou a suší se. Vyizoluje se 10,36 g produktu.
Výtěžek: 83 %
Teplota tání: 186 až 188 °C
Vypočteno:
C: 53,09 %; H: 10,72 %; N: 16,89 %
Nalezeno:
C: 53,21 %; H: 10,83 %; N: 16,75 % 13C-NMR (200 MHz, CDC13): δ 13,90-14,30 (m); 22,80 (kvintet); 25,20 (kvintet); 32,80 (sept); 39,00 (sept); 46,30-46,70 (m); 56,70-57,10 (m); 65,80 (kvintet); 106,50 (s); 115,20 (t); 119,30 (s); 124,00 (t); 128,30 (t); 131,60 (s); 134,30 (s); 148,50 (s); 161,30 (s); 163,20 (s); 171,80 (s).
Claims (47)
1. Deuterované pyrazolpyrimidinony obecného vzorce I kde R1 je nezávisle na sobě H nebo D,
R je Ci-C3-alkyl, -deuteroalkyl nebo -perdeuteroalkyl,
R3 je H, D, Ci-C6-alkyl, -deuteroalkyl nebo -perdeuteroalkyl,
R4 je nezávisle na sobě H nebo D,
R5 je H nebo D,
R6 představuje H, D, Ci-C3-alkyl, -deuteroalkyl nebo -perdeuteroalkyl,
R7 je Ci-C3-alkyl, -deuteroalkyl nebo -perdeuteroalkyl a kde alespoň jeden ze zbytků R1 až R4 je deuterium nebo deuterium obsahuje.
2. Deuterované pyrazolpyrimidinony podle nároku 1 vyznačené tím, že
R’jeD,
R je Ci-C3-alkyl, -deuteroalkyl nebo -perdeuteroalkyl,
-J
R je C]-C3-alkyl, -deuteroalkyl nebo -perdeuteroalkyl,
R4je nezávisle na sobě H nebo D,
R5 je H nebo D,
R6 představuje Ci-C3-alkyl, -deuteroalkyl nebo -perdeuteroalkyl a R7 je Ci-C3-alkyl, -deuteroalkyl nebo -perdeuteroalkyl.
3. Deuterované pyrazolpyrimidinony podle nároku 1 vyznačené tím, že R1 nezávisle na sobě je H nebo D, 'y
R je perdeuteroethyl,
R3 je Ci-Có-alkyl, -deuteroalkyl nebo -perdeuteroalkyl,
R4 je nezávisle na sobě H nebo D,
R5 je H nebo D,
R6 představuje Ci-C3-alkyl, -deuteroalkyl nebo -perdeuteroalkyl a R7 je Ci-C3-alkyl, -deuteroalkyl nebo -perdeuteroalkyl.
4. Deuterované pyrazolpyrimidinony podle nároku 1 vyznačené tím, že
R1 nezávisle na sobě je H nebo D,
R2 je Ci-C3-alkyl, -deuteroalkyl nebo -perdeuteroalkyl, • · · ·
R3 je trideuteromethyl,
R4 nezávisle na sobě je H nebo D,
R5 je H nebo D,
R6 představuje Ci-C3-alkyl, -deuteroalkyl nebo -perdeuteroalkyl a
-J
R je C)-C3-alkyl, -deuteroalkyl nebo -perdeuteroalkyl.
5. Deuterované pyrazolpyrimidinony podle nároku 1 vyznačené tím, že R1 je nezávisle na sobě H nebo D,
R je Ci-C3-alkyl, -deuteroalkyl nebo -perdeuteroalkyl,
R3 je Ci-Có-alkyl, -deuteroalkyl nebo -perdeuteroalkyl,
R4jeD,
R5 je H nebo D,
R6 představuje Ci-C3-alkyl, -deuteroalkyl nebo -perdeuteroalkyl a R7 je Ci-C3-alkyl, -deuteroalkyl nebo -perdeuteroalkyl.
6. Deuterované pyrazolpyrimidinony podle nároku 1 vyznačené tím, že R'jeD,
R2 je Ci-C3-alkyl, -deuteroalkyl nebo -perdeuteroalkyl,
R3 je Ci-Có-alkyl, -deuteroalkyl nebo -perdeuteroalkyl,
R4 je nezávisle na sobě H nebo D,
R5jeD,
R6 představuje Ci-C3-alkyl, -deuteroalkyl nebo -perdeuteroalkyl a
R7 je Ci-C3-alkyl, deuteroalkyl nebo -perdeuteroalkyl.
7. Deuterované pyrazolpyrimidinony podle nároku 1 vyznačené tím, že R1 jeD,
R2 je perdeuteroethyl,
R3 je Ci-Có-alkyl, -deuteroalkyl nebo -perdeuteroalkyl,
R4 nezávisle na sobě je H nebo D,
R5 je H nebo D,
R6 představuje trideuteromethyl a
R7 je Ci-C3-alkyl, -deuteroalkyl nebo -perdeuteroalkyl.
8. Deuterované pyrazolpyrimidinony podle nároku 1 vyznačené tím, že R'jeD,
R2 je perdeuteroethyl,
R3 je Ci-Có-alkyl, -deuteroalkyl nebo -perdeuteroalkyl,
R4 je nezávisle na sobě H nebo D,
R5 je H nebo D,
R6 představuje Ci-C3-alkyl, -deuteroalkyl nebo -perdeuteroalkyl a R7 je perdeutero-n-propyl.
9. 5-[2-d5-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1 -sulfonyl)fenyl]-1 -methyl-3-n-propyl-1,6-dihydropyrazol[4,3 -d]pyrimidin-7-on.
10. 5-[2-d5-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-sulfonyl)-3,4,6-trideuterofenyl]-l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydropyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-on.
11. 5-[2-d5-ethoxy-5-(4-trideuteromethylpiperazin-l-sulfonyl)-3,4,6-trideuterofenyl]-l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydropyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-on.
12. 5-[2-d5-ethoxy-5-(dl 1 -4-methylpiperazin-l -sulfonyl)-3,4,6-trideutero-fenyl]-1 -methyl-3-n-propyl-1,6-dihydropyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-on.
13. 5-[2-d5-ethoxy-5-(dl 1 -4-methylpiperazin-l -sulfonyl)-3,4,6-trideuterofenyl]-1 trideuteromethyl-3-n-propyl-l,6-dihydropyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-on.
14. 5 -[2-d5 -ethoxy-5 -(d 11 -4-methylpiperazin-1 -sulfonyl)-3,4,6-trideuterofenyl]-1 -trideuteromethyl-3-n-propyl-l,6-dihydropyrazol[4,3-d]-6D-pyrimidin-7-on.
15. 5-[2-d5-ethoxy-5-(dl 1 -4-methylpiperazin-1 -sulfonyl)-3,4,6-trideuterofenyl]-1 -trideuteromethyl-3 -n-d7 -propyl-1,6-dihydrop yrazol[4,3-d]pyrimidin-7-on.
► · · · · · ·
16. 5-[2-d5-ethoxy-5-(dl 1 -4-methylpiperazin-l -sulfonyl)-3,4,6-trideuterofenyl]-l -trideuteromethyl-3-n-d7-propyl-l,6-dihydropyrazol[4,3-d]-6D-pyrimidin-7-on.
17. 5-[2-ethoxy-5 -(4-trideuteromethylpiperazin-1 -sulfonyl)fenyl] -1 -methyl-3 -n-propyl-1,6-dihydropyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-on.
18. 5 - [2-ethoxy-5 -(4-trideuteromethylpiperazin-1 -sulfonyl)fenyl] -1 -trideuteromethyl-3-n-propyl-l,6-dihydropyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-on.
19. 5 -[2-ethoxy-5 -(4-trideuteromethylpiperazin-1 -sulfonyl)fenyl] -1 -methyl-3 -n-d7 -propyl -l,6-dihydropyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-on.
20. 5-[2-ethoxy-5-(4-trideuteromethylpiperazin-1 -sulfonyl)fenyl]-1 -methyl-3-n-propyl-1,6-dihydropyrazol[4,3-d]-6D-pyrimidin-7-on.
21. 5 - [2-ethoxy-5 -(d 11 -4-methylpiperazin-1 -sulfonyl)fenyl] -1 -trideuteromethyl- 3 -n-propyl-1,6-dihydropyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-on.
22. 5-[2-ethoxy-5-(dll-4-methylpiperazin-l-sulfonyl)fenyl]-l-methyl-3-n-d7-propyl-l,6-dihydropyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-on.
23. 5 -[2-ethoxy-5 -(d 11 -4-methylpiperazin-1 -sulfonyl)fenyl] -1 -trideuteromethyl-3 -n-d7 -propyl-1,6-dihydropyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-on.
• · · ·
24. 5-[2-ethoxy-5-(dll-4-methylpiperazin-l-sulfonyl)fenyl]-l-trideuteromethyl-3-n-d7-propyl-l,6-dihydropyrazol[4,3-d]-6D-pyrimidin-7-on.
25. 5-[2-d5-ethoxy-5-(piperazin-1 -sulfonyl)fenyl]-1 -methyl-3-n-propyl-1,6-dihydropyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-on.
26. 5-[2-d5-ethoxy-5-(piperazin-l-sulfonyl)-3,4,6-trideuterofenyl]-l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydropyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-on.
27. 5-[2-d5-ethoxy-5-(2,2,3,3,5,5,6,6-oktadeuteropiperazin-l-sulfonyl)-3,4,6-trideuterofenyl]-l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydropyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-on.
28. 5-[2-d5-ethoxy-5-(2,2,3,3,5,5,6,6-oktadeuteropiperazin-l-sulfonyl)-3,4,6-trideuterofenyl]-l-trideuteromethyl-3-n-propyl-l,6-dihydropyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-on.
29. 5-[2-d5-ethoxy-5-(2,2,3,3,5,5,6,6-oktadeuteropiperazin-l-sulfonyl)-3,4,6-trideuterofenyl]-l-trídeuteromethyl-3-n-propyl-l,6-dihydropyrazol[4,3-d]-6D-pyrimidin-7-on.
30. 5-[2-d5-ethoxy-5-(2,2,3,3,5,5,6,6-oktadeuteropiperazin-l-sulfonyl)-3,4,6-trideuterofenyl]-l-trideuteromethyl-3-n-d7-propyl-l,6-dihydropyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-on.
31. 5-[2-d5-ethoxy-5-(2,2,3,3,5,5,6,6-oktadeuteropiperazin-l-sulfonyl)-3,4,6-trideuterofenyl]-l-trideuteromethyl-3-n-d7-propyl-l,6-dihydropyrazol[4,3-d]-6D-pyrimidin-7on.
32. 5-[2-ethoxy-5-(2,2,3,3,5,5,6,6-oktadeuteropiperazin-l-sulfonyl)fenyl]-l-trideuteromethyl-3-n-propyl-1,6-dihydropyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-on.
33. 5-[2-ethoxy-5-(2,2,3,3,5,5,6,6-oktadeuteropiperazin-l-sulfonyl)fenyl]-l-methyl-3-n-d7-propyl-l,6-dihydropyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-on.
34. 5-[2-ethoxy-5-(2,2,3,3,5,5,6,6-oktadeuteropiperazin-l-sulfonyl)fenyl]-l-trideuteromethyl-3-n-d7-propyl-1,6-dihydropyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-on.
35. 5-[2-ethoxy-5-(2,2,3,3,5,5,6,6-oktadeuteropiperazin-l-sulfonyl)fenyl]-l-trideuteromethyl-3-n-d7-propyl-1,6-dihydropyrazol[4,3-d]-6D-pyrimidin-7-on.
36. 5-[2-d5-ethoxy-5-(d9-piperazin-l-sulfonyl)-3,4,6-trideuterofenyl]-l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydropyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-on.
37. 5-[2-d5-ethoxy-5-(d9-piperazin-l-sulfonyl)-3,4,6-trideuterofenyl]-l-trideuteromethyl-3-n-propyl-l,6-dihydropyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-on.
38. 5-[2-d5-ethoxy-5-(d9-piperazin-l-sulfonyl)-3,4,6-trideuterofenyl]-l-trideuteromethyl-3-n-propyl-1,6-dihydropyrazol[4,3-d]-6D-pyrimidin-7-on.
39. 5-[2-d5-ethoxy-5-(d9-piperazin-l-sulfonyl)-3,4,6-trideuterofenyl]-l-trideuteromethyl-3-n-d7-propyl-1,6-dihydropyrazol [4,3 -d]pyrimidin-7-on.
40. 5-[2-d5-ethoxy-5-(d9-piperazin-l-sulfonyl)-3,4,6-trideuterofenyl]-l-trideuteromethyl-3-n-d7-propyl-l,6-dihydropyrazol[4,3-d]-6D-pyrimidin-7-on.
41. 5-[2-ethoxy-5-(d9-piperazin-l-sulfonyl)fenyl]-l-trideuteromethyl-3-n-propyl-l ,6-dihydropyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-on.
42. 5-[2-ethoxy-5-(d9-piperazin-1 -sulfonyl)fenyl]- l-methyl-3-n-d7-propyl-1,6-dihydropyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-on.
43. 5 -[2-ethoxy-5 -(d9-piperazin-1 -sulfonyl) fenyl]-1 -trideuteromethyl-3 -n-d7 -propyl-1,6-dihydropyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-on.
44. 5 -[2-ethoxy-5-(d9-piperazin-l-sulfonyl)fenyl]-l-trideuteromethyl-3 -n-d7 -propyl-1,6-dihydropyrazol[4,3-d]-6D-pyrimidin-7-on.
45. Použití deuterovaných pyrazolpyrimidinonů podle jednoho z nároků 1 až 44, jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí, k potlačení adheze a agregace trombocytů, dlouhodobému zvýšení výkonnosti paměti a schopnosti učení jakož i k léčení onemocnění srdce a krevního oběhu, hypertonie, plicní hypertonie, erektilního selhání a obstruktivních onemocnění dýchacích cest jako například bronchiálního astmatu.
46. Použití deuterovaných pyrazolpyrimidinonů podle jednoho z nároků 1 až 44, jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí, k přípravě léků k potlačení adheze a agregace trombocytů, dlouhodobému zvýšení výkonnosti paměti a schopnosti učení jakož i k léčení onemocnění srdce a krevního oběhu, hypertonie, plicní hypertonie, erektilního selhání a obstruktivních onemocnění dýchacích cest jako například bronchiálního astmatu.
47. Farmaceutické kompozice, které obsahují deuterované pyrazolpyrimidinony podle jednoho z nároků 1 až 44, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli k potlačení adheze a agregace trombocytů, dlouhodobému zvýšení výkonnosti paměti a schopnosti učení jakož i k léčení onemocnění srdce a krevního oběhu, hypertonie, plicní hypertonie, erektilního selhání a obstruktivních onemocnění dýchacích cest jako například bronchiálního astmatu vedle farmaceuticky přijatelných pomocných anebo přídavných látek.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10155018A DE10155018A1 (de) | 2001-11-07 | 2001-11-07 | Deuterierte Pyrazolopyrimidinone sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2004639A3 true CZ2004639A3 (cs) | 2004-09-15 |
Family
ID=7705148
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2004639A CZ2004639A3 (cs) | 2001-11-07 | 2002-11-07 | Deuterované pyrazolpyrimidinony a léčiva obsahující tyto sloučeniny |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20050069276A1 (cs) |
| EP (1) | EP1444234A2 (cs) |
| JP (1) | JP2005509646A (cs) |
| KR (1) | KR20050044381A (cs) |
| CN (1) | CN1606557A (cs) |
| CA (1) | CA2470271A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ2004639A3 (cs) |
| DE (1) | DE10155018A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0401721A3 (cs) |
| IL (1) | IL161790A0 (cs) |
| IS (1) | IS7246A (cs) |
| NO (1) | NO20042337L (cs) |
| NZ (1) | NZ533385A (cs) |
| PL (1) | PL369654A1 (cs) |
| RU (1) | RU2004117157A (cs) |
| WO (1) | WO2003039439A2 (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20090291958A1 (en) * | 2006-06-08 | 2009-11-26 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted PDE5 inhibitors |
| US20080194529A1 (en) * | 2007-02-12 | 2008-08-14 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | HIGHLY SELECTIVE and LONG-ACTING PDE5 MODULATORS |
| ES2395241T3 (es) * | 2007-03-07 | 2013-02-11 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Derivados deuterados de piperazina como compuestos antianginosos |
| BRPI0916769A2 (pt) | 2008-07-15 | 2017-09-26 | Theracos Inc | derivados de benzilbenzeno deuterados e métodos de uso |
| CN102584592B (zh) * | 2011-12-28 | 2014-10-15 | 李进 | 一种氘代的拟除虫菊酯化合物及其制备方法和应用 |
| EP2882751B1 (en) | 2012-07-30 | 2018-06-27 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Deuterated ibrutinib |
| CN111116492B (zh) * | 2019-01-25 | 2021-07-09 | 青岛吉澳医药科技有限公司 | 氘代苯甲氨嘧啶二酮衍生物及其用途 |
| WO2021236891A1 (en) * | 2020-05-20 | 2021-11-25 | Augusta University Research Institute, Inc. | Gut-targeted phosphodiesterase inhibitors |
| CN116444496B (zh) * | 2023-06-16 | 2023-11-24 | 药康众拓(北京)医药科技有限公司 | 一种嘧啶联氘代吡唑类化合物及其应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9013750D0 (en) * | 1990-06-20 | 1990-08-08 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US5250534A (en) * | 1990-06-20 | 1993-10-05 | Pfizer Inc. | Pyrazolopyrimidinone antianginal agents |
-
2001
- 2001-11-07 DE DE10155018A patent/DE10155018A1/de not_active Ceased
-
2002
- 2002-11-07 CN CNA028254635A patent/CN1606557A/zh active Pending
- 2002-11-07 KR KR1020047007039A patent/KR20050044381A/ko not_active Withdrawn
- 2002-11-07 CZ CZ2004639A patent/CZ2004639A3/cs unknown
- 2002-11-07 US US10/494,914 patent/US20050069276A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-07 CA CA002470271A patent/CA2470271A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-07 HU HU0401721A patent/HUP0401721A3/hu unknown
- 2002-11-07 WO PCT/DE2002/004216 patent/WO2003039439A2/de not_active Ceased
- 2002-11-07 JP JP2003541731A patent/JP2005509646A/ja active Pending
- 2002-11-07 NZ NZ533385A patent/NZ533385A/en unknown
- 2002-11-07 PL PL02369654A patent/PL369654A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-11-07 RU RU2004117157/04A patent/RU2004117157A/ru not_active Application Discontinuation
- 2002-11-07 IL IL16179002A patent/IL161790A0/xx unknown
- 2002-11-07 EP EP02779219A patent/EP1444234A2/de not_active Withdrawn
-
2004
- 2004-04-30 IS IS7246A patent/IS7246A/is unknown
- 2004-06-04 NO NO20042337A patent/NO20042337L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL369654A1 (en) | 2005-05-02 |
| HUP0401721A2 (hu) | 2005-08-29 |
| WO2003039439A2 (de) | 2003-05-15 |
| JP2005509646A (ja) | 2005-04-14 |
| RU2004117157A (ru) | 2006-01-10 |
| CN1606557A (zh) | 2005-04-13 |
| IL161790A0 (en) | 2005-11-20 |
| EP1444234A2 (de) | 2004-08-11 |
| NZ533385A (en) | 2006-02-24 |
| NO20042337L (no) | 2004-06-04 |
| CA2470271A1 (en) | 2003-05-15 |
| US20050069276A1 (en) | 2005-03-31 |
| IS7246A (is) | 2004-04-30 |
| KR20050044381A (ko) | 2005-05-12 |
| WO2003039439A3 (de) | 2003-10-16 |
| DE10155018A1 (de) | 2003-07-10 |
| HUP0401721A3 (en) | 2005-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3270830B2 (ja) | 化合物 | |
| PL169415B1 (pl) | metylo-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]hydrazono]propanodinitrylu PL PL PL PL PL PL PL PL | |
| LU84011A1 (fr) | 2-phenoxyalkyl-1,2,4-triazol-3-ones antidepressives | |
| JPH054391B2 (cs) | ||
| JPS58109474A (ja) | 新規イミダゾ−ル誘導体、その製法及び該化合物を含有する人の炎症性又はアレルギ−性疾患の治療用薬剤並びに偏頭及び月経困難症の治療用薬剤 | |
| US6166016A (en) | Amide derivatives | |
| JP2004528375A (ja) | 新規ピリジノンおよび関連の複素環誘導体 | |
| JPH03170465A (ja) | ピリダジン誘導体、その製造方法及び該誘導体を含有する医薬組成物 | |
| JP4833832B2 (ja) | ピラゾール化合物 | |
| CZ2004639A3 (cs) | Deuterované pyrazolpyrimidinony a léčiva obsahující tyto sloučeniny | |
| JP3937367B2 (ja) | 一酸化窒素合成酵素阻害剤 | |
| HU178354B (en) | Process for preparing 5-substituted 1,2-dihydro-3h-pyrrolo/1,2-a/-pyrrol-1-carboxylic acid derivatives from the corresponding nitriles | |
| JP2707936B2 (ja) | β−オキソ−β−ベンゼンプロパンチオアミド誘導体 | |
| SK3702001A3 (en) | 2-phenylpyran-4-one derivatives | |
| IE49541B1 (en) | 4,5-dihydro-1-(3-mercapto-1-oxopropyl)-3-phenyl-1h-pyrazole-5-carboxylic acid and derivatives thereof | |
| EP0011447B1 (en) | Blood platelet aggregation inhibitory 1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxylic acid derivatives and salts thereof; pharmaceutical compositions thereof; and analogy processes for the manufacture thereof | |
| JPS59512B2 (ja) | ピラゾ−ル −５− オンカゴウブツ ノ セイゾウホウホウ | |
| JP2726999B2 (ja) | イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体及び該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| WO2009097709A1 (zh) | 含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物、其药物组合物及其制备方法和用途 | |
| JPS60226878A (ja) | ３−アミノ−１−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾリル）−２−ピラゾリン類およびその製法 | |
| JPS6360756B2 (cs) | ||
| HUT54125A (en) | Process for producing triazine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| PT86890B (pt) | Processo para a preparacao de 1-(1-aril-2-hidroxi-etil-)-imidazois e dos seus sais e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| SK106093A3 (en) | Novel derivatives of thiophene-2-carboxylic acid and process of their production | |
| JPS61249970A (ja) | 新規な置換２−（ｎ−アルキニル−ｎ−フエニルアミノ）イミダゾリン誘導体 |