PL169415B1 - metylo-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]hydrazono]propanodinitrylu PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

metylo-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]hydrazono]propanodinitrylu PL PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL169415B1
PL169415B1 PL92310250A PL31025092A PL169415B1 PL 169415 B1 PL169415 B1 PL 169415B1 PL 92310250 A PL92310250 A PL 92310250A PL 31025092 A PL31025092 A PL 31025092A PL 169415 B1 PL169415 B1 PL 169415B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methyl
phenyl
propanedinitrile
oxo
hydrazono
Prior art date
Application number
PL92310250A
Other languages
English (en)
Inventor
Pentti Nore
Erkki Honkanen
Reijo Backstrom
Tom Wikberg
Heimo Haikala
Jorma Haarala
Original Assignee
Orion Yhtymae Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB919100049A external-priority patent/GB9100049D0/en
Priority claimed from GB919118947A external-priority patent/GB9118947D0/en
Application filed by Orion Yhtymae Oy filed Critical Orion Yhtymae Oy
Publication of PL169415B1 publication Critical patent/PL169415B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania optycznie istotnie czystego (-)-[[4-( 1,4,5,6-tetrahydro- -4-metylo-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]hydrazono]-propanodinitrylu lub (+)-[[4- (1,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]hydrazono]-propanodi- nitrylu, znamienny tym, ze (±)-6-(4-aminofenylo)-5-metylopirydazyno-3-(2H)-on roz- dziela sie optycznie przez kontaktowanie mieszaniny enancjomerów z kwasem L- lub D-winowym w 2-propanolu, wyodrebnia sie uzyskana krystaliczna sól i ewentualnie alkalizuje sól do postaci odpowiedniej wolnej zasady, po czym otrzymany (+) lub ( - ) -enancjomer 6-(4-aminofenylo)-5-metylopirydazyno-3-(2H)-onu traktuje sie azoty- nem sodu i nitrylem malonowym. (21) Numer zgloszenia. 310250 ( 22) Data zgloszenia: 03.01.1992 (86) Data i numer zgloszenia miedzynarodowego: 03.01.1992, PCT/FI92/00003 (87) Data i numer publikacji zgloszenia miedzynarodowego: 23.07.1992, WO92/12135, PCT Gazette nr 19/92 (5 2 ) IntC l6: C07D 237/04 PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Niniejszy wynalazek dotyczy wytwarzania optycznie istotnie czystego (-) albo (+) enancjomeru[[4-( 1,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-6-okso-3-pirydazynylo)-fenylo]hydrazono]propanodinitrylu o wzorze 1 albo jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Enancjomery o wzorze 1 są użyteczne jako środek kardiotoniczny, środek przeciwko nadciśnieniu, środek rozszerzający naczynia w leczeniu zastoinowej niewydolności serca.
Mieszanina racemiczna (±) [[4-( 1,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]hydrazono]-propanodinitrylu o wzorze 1 o temperaturze topnienia 258-263°C została opisana w zgłoszeniu patentowym zgłaszającego GB228004. Wskazuje ono, że związek o wzorze 1 jest skuteczny w leczeniu zastoinowej niewydolności serca i ma istotny wapń w zależności od wiązania do troponiny. Dalsze badania zgłaszającego wykazują nieoczekiwanie, że kardiotoniczna skuteczność jest przeważnie spowodowana optycznie czynnym (-)enancjomerem tego związku. Ponadto stwierdzono, że rozpuszczalność w wodzie (-)enancjomeru jest ponad 30-krotnie większa w porównaniu z racematem. Stwierdzono również, że biodostępność (-)enancjomeru jest lepsza w porównaniu z racematem. Tym samym czysty (-)enancjomer jest szczególnie dogodny w porównaniu ze związkiem racemicznym do stosowania jako lek do leczenia niewydolności serca.
(+) i (-) Enancjomery [[4-( 1,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]hydrazono]-propanodinitrylu o wzorze 1 mogą być wyodrębnione przez przepuszczenie związku racemicznego przez kolumnę chromatograficzną z fazą chiralną. Jednakże ta metoda jest nudna, jeżeli potrzebne są duże ilości materiału.
Inną możliwością uzyskania czystych enancjomerów związku o wzorze 1 jest zastosowanie odpowiednich optycznie czynnych enancjomerów 6-(4-aminofenylo)-5-metylo-pirydazyn-3-(2H)onu jako związku pośredniego. Racemiczny 6-(4-aminofenylo)-5-metylo-pirydazyn-3-(2H)-on o wzorze 2 można syntetyzować metodami znanymi z literatury (J.Med.Chem., 17, 273-281 (1974)). Jednakże rozkład związku racemicznego o wzorze 2 zachodzi bardzo trudno, ponieważ grupa 4-aminowa w cząsteczce jest słabozasadowa. Sole 6-(4-aminofenylo)-5-metylo-pirydazyn-3-(2H)-onu z optycznie czynnymi kwasami hydrolizują łatwo po krystalizacji z powrotem
169 415 do związku o wzorze 2 i do związku rozkładającego, który koliduje z procedurą rozkładania lub uniemożliw iają całkowicie.
Wyodrębnienie czystych enancjomerów związku o wzorze 2 na chiralnej kolumnie HPLC zostało opisane w europejskim zgłoszeniu patentowym EP 208518. Jednakże ta metoda nie nadaje się do stosowania na skalę przemysłową. Enancjoselektywna siedmioetapowa synteza (-)-6-(4-aminofenylo)-5-metylo-pirydazyn-3-(2H)-onu zaczynająca się od kwasu (+)-2-chloropropionowego została również opisana w literaturze (J.Org.Chem., 56,1963 (1991)). Całkowita wydajność w tej metodzie wynosi tylko 12% dając (-)-6-(4-aminofenylo)-5-metylo-pirydazyn3-(2H)-on o czystości optycznej 97,2%.
Stwierdzono, że dobre enancjomeryczne oddzielenie związku o wzorze 2 można uzyskać przez stosowanie kwasu L- lub D-winowego w nadmiarze, korzystnie około 2 do 3 równoważników w stosunku do związku o wzorze 2 w 2-propanolu. Kwaśne sole (-)-6-(4-aminofenylo)5- metylo-pirydazyn-3-(2H)-onu z kwasem L-winowym i solwatem 2-propanolu (wzór 3b) lub sole odpowiedniego (+)-6-(4-aminofenylo)-5-metylo-pirydazyn-3-(2H)-onu z kwasem D-winowym i solwatem 2-propanolu (wzór 3a) krystalizują z dobrą wydajnością i praktycznie czystością optyczną.
Dalej stwierdzono, że drugorzędny składnik w częściowo wzbogaconej mieszaninie enancjomeru może wykrystalizować jako związek racemiczny o wzorze 2 z dioksanu pozostawiając resztę składnika głównego w roztworze. W ten sposób sole o wzorze 3a lub 3b otrzymane w wymienionej powyżej krystalizacji przefiltrowano, wolną zasadę uwolniono roztworem węglanu potasu i produkt traktowano dioksanem. Oba enancjomery otrzymuje się w ten sposób w dwuetapowej procedurze krystalizacji z wysoką czystością optyczną ponad 99%. Wydajność w tym procesie jest również bardzo dobra, ponieważ związek racemiczny o wzorze 1 otrzymuje się z dioksanu w stanie krystalicznym i można go ponownie wprowadzać do obiegu. Oba rozkładające się związki L- lub D-winowe mogą być alternatywnie stosowane w powyższym procesie, lecz naturalny kwas L-winowy jest lepszy ponieważ jest znacznie tańszy.
Optycznie zasadniczo czyste (-) i (+) enancjomery związku o wzorze 1 można następnie wytwarzać z odpowiedniego optycznie zasadniczo czystego (-) i (+) enancjomeru związku o wzorze 2, odpowiednio, w zwykłym procesie ujawnionym w zgłoszeniu patentowym zgłaszającego GB 2228004, z wysoką czystością optyczną i prawie ilościową wydajnością. Proces opisany w GB 2228004 przy wytwarzaniu związku o wzorze 1 obejmuje traktowanie związku o wzorze 2 azotynem sodu i nitrylem malonowym w warunkach kwasowych. Tak więc sposób wytwarzania optycznie istotnie czystego (-)-[[4-( 1,4,5,6-tetrahydro-4-metylo6- okso-3-pirydazynylo)fenylo]hydrazono]-propanodinitrylu lub (+)-[[4-( 1,4,5,6-tetrahydro-4-metylo^-okso^-pirydazynylofenylolhydrazonoj-propanodinitrylu według wynalazku polega na tym, że (±)-6-(4-aminofenylo)-5-metylopirydazyno-3-(2H)-on rozdziela się optycznie przez kontaktowanie mieszaniny enancjomerów z kwasem L- lub D-winowym w 2-propanolu, wyodrębnia się uzyskaną krystaliczną sól i ewentualnie alkalizuje sól do postaci odpowiedniej wolnej zasady, po czym otrzymany (+) lub (-) enancjomer 6-(4-aminofenylo)-5-metylopirydazyno-3-(2H)-onu traktuje się azotynem sodu i nitrylem malonowym. W sposobie według wynalazku korzystnie otrzymaną zasadę rozpuszcza się dalej w dioksanie i wyodrębnia się przesącz zawierający optycznie czynną wolną zasadę.
Korzystnie kwas L- lub D-winowy stosuje się w ilości od około 2 do około 3 równoważników kwasu na równoważnik enancjomerów.
Określenie optycznie zasadniczo czysty oznacza tutaj czystość optyczną ponad około 90%, korzystnie ponad 95% i szczególnie korzystnie ponad 99%.
Sole enancjomerów związku o wzorze 1 można wytwarzać znanymi metodami. Farmaceutycznie dopuszczalne sole są użyteczne jako aktywne leki, jednakże korzystne są sole z metalami alkalicznymi lub metalami ziem alkalicznych.
169 415
Rozpuszczalność
Tabela 1
Rozpuszczalność w wodzie (-)enancjomeru i mieszaniny racemicznej [[4-( 1,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-6-okso-3pirydazynylo)fenylo]hydrazono]-propanodinitrylu o wzorze 1 w 67 mM buforze fosforanowym (pH 2)
Związek Rozpuszczalność (mg/ml)
(-)enancjomer 0.029
racemat 0.0007
Działanie kardiotoniczne
Działanie kardiotoniczne (-) i (+) enancjomerów [[4-( 1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]hydrazono]-propanodinitrylu o wzorze 1 badano na wyizolowanym, elektrycznie poruszanym, prawokomorowym mięśniu brodawkowym świnki morskiej. Eksperymenty prowadzono w normalnym roztworze kąpieli Tyrode jak opisano przez Otani i in., Japan. j. Pharmacol. 45, 425, 1987.
Wyniki są przedstawione w tabeli 2. Wskazują one, że (-) enancjomer był 47 razy silniejszy niż (+) enancjomer.
Tabela 2
Kardiotoniczna skuteczność (-) i (+) enancjomerów [[4-( 1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]hydrazono]-propanodinitrylu w mięśniu brodawkowym świnki morskiej
Enancjomer EC50, M
(-) 0.06
(+) 2.8
Biodostępność
Stężenie całego [[4-( 1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]hydrazono]-propanodinitrylu w osoczu krwi psa po podaniu jednej dawki doustnej racematu (1 mg/kg) i (-) enancjomeru (0.5 mg/kg) jest pokazane na figurze. Krzywa A dotyczy (-) enancjomeru, a krzywa B dotyczy racemicznego [[4-( 1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]-hydrazono]-propanodinitrylu. Figura wskazuje, że gdy (-) enancjomerjest stosowany zamiast racematu, ilość mniejsza niż połowa dawki jest potrzebna do wytworzenia takiego samego stężenia całej substancji leczniczej.
Związek aktywny farmaceutycznie jest sformułowany w postaci dawek z wykorzystaniem znanych w tej dziedzinie zasad. Jest podawany organizmom ssaków, tj. ludziom, jako taki lub w kombinacji z odpowiednimi farmaceutycznymi zaróbkami w postaci tabletek, drażetek, kapsułek, czopków, emulsji, zawiesin lub roztworów. Kompozycja zawiera terapeutycznie skuteczną ilość farmaceutycznie czynnego związku według wynalazku. Zawartość aktywnego związku wynosi w kompozycji od około 0.5 do 100% wagowych. Ogólnie związek otrzymany według wynalazku można podać człowiekowi w dawkach doustnych w możliwie niskim zakresie od około 1 do 50 mg dziennie. Dobór stosownych składników do kompozycji jest rutynowy dla fachowców w tej dziedzinie. Jest oczywiste, że odpowiednie nośniki, rozpuszczalniki, składniki tworzące żel, składniki tworzące dyspersję, antyutleniacze, barwniki, środki słodzące, związki zwilżające i inne składniki zwykle stosowane w tej dziedzinie technologii mogą być również stosowane. Wartość LO5o(-) enancjomeru podanego dożylnie szczurom wynosiła 57 mg/kg.
Kompozycje są zestawiane w zależności od celu medycznego, zwykle niepowlekane tabletki są całkiem zadowalające. Czasami jest wskazane stosowanie powlekanych tabletek tj. tak zwanych enterotabletek, aby zapewnić, że lek osiągnie żądaną część przewodu żołądkowojelitowego. Mogą być także stosowane drażetki i kapsułki.
Przykład I. Rozkład racemicznego 6-(4-aminofenylo)-5-metylo-pirydazyn-3-(2H)-onu kwasem L-winowym.
169 415 (±)-6-(4-aminofenylo)-5-metylo-pirydazyn-3-(2H)-on (203 g, 1 mol) był rozpuszczony w
2-propanolu (40 dm3) przy ogrzewaniu. Do tego roztworu dodawano stopniowo kwas L-winowy (300 g, 2 mole). Mieszaninę mieszano podczas ogrzewania aż do otrzymania klarownego roztworu. Roztwór powoli chłodzono do temperatury pokojowej podczas mieszania. Po wymieszaniu roztworu przez noc w temperaturze 20°C odsączono krystaliczny produkt o wzorze 3b. Mokrą sól rozpuszczono w wodzie (1.5 dm3) i mieszając dodano roztwór węglanu potasu (190 g K2CO3 w 0.75 dm3 wody). Wolną zasadę przefiltrowano, przemyto wodą i wysuszono. Produkt (104.6 g) rozpuszczono w dioksanie (0.6 dm3) przy ogrzewaniu i pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Racemiczny 6-(4-aminofenylo)-5-metylo-pirydazyn-3-(2H)-on przefiltrowano (74,6 g) i przesącz odparowano do sucha pod próżnią otrzymując (-)-6-(4-aminofenylo)-5-metylo-pirydazyn-3-(2H)-on jako krystaliczną stałą substancję (23,8 g) o czystości optycznej 99,5%., temperaturze topnienia 207-210°C, [ajo'' = -383° (etanol-wodastężony HCl 17:2:1).
Roztwór 2-propanolu zawierający (+) enancjomer razem z racematem związku o wzorze 2 odparowano do sucha pod próżnią. Pozostałość traktowano roztworem węglanu potasu jak opisano powyżej otrzymując mieszaninę (+)-enancjomeru i racematu (87,3 g), którą rozpuszczono przy ogrzewaniu w dioksanie (0,48 dm3). Racemat przefiltrowano po ochłodzeniu (48,0 g) i przesącz odparowano do sucha pod próżnią otrzymując (+)-6-(4-aminofenylo)-5-metylopirydazyn-3-(2H)-on jako krystaliczną stałą substancję (26,1 g) o czystości optycznej 99,5%, temperaturze topnienia 206-209°C, [a]D25 = +391° (etanol-woda-stężony HCl 17:2:1). W całości wyodrębniono 122,6 g racematu. Wydajność (-)-enancjomeru o wzorze 1 wynosiła w ten sposób 59,2%, a wydajność (+)-enancjomeru o wzorze 1 64,9%.
Przykład II. (+)-[[4-( 1,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]hydrazono]-propanodinitryl.
Związek tytułowy wytworzono jak opisano w zgłoszeniu patentowym GB 2228004 z (+)-6-amino-fenylo)-5-metylopirydazyn-3-(2H)-onu, w wyniku reakcji z azotynem sodu i nitrylem malonowym. Wydajność 98%, temperatura topnienia 210-214°, [a]D25 = 568° (tetrahydrofuran-metanol 1:1).
Przykład III. (-)-[[4-( 1,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]hydrazono]propanodinitryl.
Związek tytułowy otrzymano jak opisano powyżej z (-)-6-(4-amino-fenylo)-5-metylopirydazyn-3-(2H)-onu. Wydajność 97%, temperatura topnienia 210-214°C, [a^5 = - 566°C (tetrahydrofuran-metanol 1:1).
Ponieważ zamieszczono przykłady IV i V, które mają na celu określenie temperatury topnienia czystej soli o wzorze 3a lub 3b stanowiącej produkt pośredni w procesie.
Przykład IV. Sposób wytwarzania czystej diastereomerycznej soli (wzór 3a) 508 mg (2,5 mmola) czystego (+)-6-(4-aminofenylo)-5-metylopirydazyn-3-(2H)-onu otrzymanego w przykładzie I rozpuszczono w 100 ml 2-propanolu. Dodano 750 mg (5.0 milimoli) kwasu D-winowego i mieszaninę ogrzewano do wrzenia. Po ochłodzeniu otrzymano 800 mg krystalicznego solwatu mono-2-propanolu D-winianu (+)-6-(4-aminofenylo)-5-metylopirydazyn-3(2H)-onu o temperaturze topnienia 97-105°C.
Przykład V. Sposób wytwarzania czystej diastereometrycznej soli (wzór 3b). Powyższy proces powtórzono stosując (-)-6-(4-amino-fenylo)-5-metylopirydazyn-3-(2H)-on i kwas L-winowy. Temperatura topnienia 98-106°C.
Przykład VI. Sposób wytwarzania (-)-6-(4-aminofenylo)-5-metylopirydazyn-3-(2H)onu przez rozkład odpowiedniego racematu kwasem L-winowym.
(±)-6-(4-aminofenylo)-5-metylopirydazyn-3-(2H)-on (203 g, 1 mol) rozpuszczono w 2propanolu (10 dm3) przy ogrzewaniu. Do tego roztworu stopniowo dodawano kwas L-winowy (300 g, 2 mole). Mieszaninę mieszano ogrzewając aż do uzyskania klarownego roztworu i powoli chłodzono przez 3 godziny do temperatury 50°C i dalej mieszano przez noc w temperaturze 50°C. Krystaliczny produkt przefiltrowano i powtórzono procedurę opisaną w przykładzie I. Wydajność (-)-6-(4-aminofenylo)-5-metylo-pirydazyn-3-(2H)-onu wynosiła 30.3 g (97.4% wydajności teoretycznej). Czystość optyczna wynosiła 99.7%. W całości wyodrębniono 140,8 g racematu.
169 415
Optyczne czystości związków oznaczano za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej. Stosowano aparat Waters 600E pompę gradientową z fotodiodowym układem kolektora Waters 991 i wtryskiwacz Waters 700, kontrolowany przez komputer NEC Powermate SX Plus. Enancjomery 6-(4-aminofenylo)-5-metylo-pirydazyn-3-(2H)-onu rozdzielono stosując kolumnę chiralną typu celulozowego (Chiracel=OJ), 4,6x250 mm, Daicel Chemical Industries LTD.). Faza ruchoma zawierała 97% 2-propanolu i 3% heksanu. Szybkość przepływu wynosiła 0.3 ml/min. Enancjomery [[4-( 1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]-hydrazono]-propanodinitrylu rozdzielono stosując kolumnę β-cyklodekstrynową (Cyclobond 1b, 4.6x250 mm, Advance Separation Technologies Inc.). Faza ruchoma zawierała 41% metanolu w wodzie buforowanej do pH 4.0 za pomocą 1% octanu trietyloamoniowego. Szybkość przepływu wynosiła 0.3 ml/minutę.

Claims (3)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania optycznie istotnie czystego (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]hydrazono]-propanodinitrylu lub (+)-[[4-( 1,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]hydrazono]-propanodinitrylu, znamienny tym, że (±)-6-(4-aminofenylo)-5-metylopirydazyno-3-(2H)-on rozdziela się optycznie przez kontaktowanie mieszaniny enancjomerów z kwasem L- lub D-winowym w 2-propanolu, wyodrębnia się uzyskaną krystaliczną sól i ewentualnie alkalizuje sól do postaci odpowiedniej wolnej zasady, po czym otrzymany (+) lub (-)-enancjomer 6-(4-aminofenylo)-5-metylopirydazyno-3(2H)-onu traktuje się azotynem sodu i nitrylem malonowym.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wolną zasadę rozpuszcza się dalej w dioksanie i wyodrębnia się przesącz zawierający optycznie czynną wolną zasadę.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, że kwas L- lub D-winowy stosuje się w ilości od około 2 do około 3-równoważników kwasu na równoważnik enancjomerów.
PL92310250A 1991-01-03 1993-06-25 metylo-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]hydrazono]propanodinitrylu PL PL PL PL PL PL PL PL PL169415B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919100049A GB9100049D0 (en) 1991-01-03 1991-01-03 (-)-6-(4-(dicyanomethylidenehydrazino)phenyl)-4,5-dihydro-5-methylpyridazin-3(2h)one
GB919118947A GB9118947D0 (en) 1991-09-05 1991-09-05 Method for the optical resolution of racemic 6-(4-amino-phenyl)-methyl-pyridazin-3(2h)one and preparation of optically active derivatives thereof
PCT/FI1992/000003 WO1992012135A1 (en) 1991-01-03 1992-01-03 (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]-hydrazono]propanedinitrile

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL169415B1 true PL169415B1 (pl) 1996-07-31

Family

ID=26298204

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92299920A PL169435B1 (pl) 1991-01-03 1993-06-25 Sposób wytwarzania czystych enancjomerów 6-(4-aminofenylo)-5-metylo-pirydazyn--3(2H)-onu PL PL PL PL PL PL PL PL
PL92310250A PL169415B1 (pl) 1991-01-03 1993-06-25 metylo-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]hydrazono]propanodinitrylu PL PL PL PL PL PL PL PL

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92299920A PL169435B1 (pl) 1991-01-03 1993-06-25 Sposób wytwarzania czystych enancjomerów 6-(4-aminofenylo)-5-metylo-pirydazyn--3(2H)-onu PL PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (32)

Country Link
US (3) US5424428A (pl)
EP (1) EP0565546B1 (pl)
JP (2) JP2635445B2 (pl)
KR (1) KR100207145B1 (pl)
AT (1) ATE119525T1 (pl)
AU (1) AU645399B2 (pl)
BG (1) BG62002B1 (pl)
BR (1) BR1100737A (pl)
CA (2) CA2099262C (pl)
CY (1) CY1878A (pl)
DE (1) DE69201640T2 (pl)
DK (1) DK0565546T3 (pl)
EE (1) EE02946B1 (pl)
ES (1) ES2070627T3 (pl)
FI (1) FI105183B (pl)
GB (1) GB2251615B (pl)
GE (1) GEP19991868B (pl)
HK (1) HK117395A (pl)
HR (1) HRP921251B1 (pl)
HU (1) HU218659B (pl)
IE (1) IE72101B1 (pl)
IL (2) IL100553A (pl)
LU (1) LU90920I2 (pl)
LV (1) LV11174B (pl)
NO (2) NO300682B1 (pl)
NZ (1) NZ241194A (pl)
PL (2) PL169435B1 (pl)
RO (1) RO111847B1 (pl)
RU (1) RU2118317C1 (pl)
SI (1) SI9112003A (pl)
WO (1) WO1992012135A1 (pl)
YU (1) YU48767B (pl)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2251615B (en) * 1991-01-03 1995-02-08 Orion Yhtymae Oy (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]pro panedinitrile
GB2266841A (en) * 1992-05-06 1993-11-17 Orion Yhtymae Oy Compounds for use as anti-ischemic medicaments
JP2806192B2 (ja) * 1992-11-02 1998-09-30 日本曹達株式会社 血小板凝集抑制剤
AU3855995A (en) * 1994-11-11 1996-06-06 Nippon Soda Co., Ltd. Optically active compound
GB9606474D0 (en) * 1996-03-27 1996-06-05 Orion Yhytmo Oy Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative
GB9614098D0 (en) * 1996-07-05 1996-09-04 Orion Yhtymae Oy Transdermal delivery of levosimendan
FI973804A7 (fi) * 1997-09-26 1999-03-27 Orion Yhtymae Oy Levosimendaanin oraalisia koostumuksia
FI974578L (fi) 1997-12-19 1999-06-20 Orion Yhtymae Oyj Menetelmä levosimendaanin antamiseksi
FI980902A7 (fi) * 1998-04-23 1999-10-24 Orion Yhtymae Oyj Levosimendaanin stabiileja koostumuksia
FI980901A7 (fi) 1998-04-23 1999-10-24 Orion Yhtymae Oyj Levosimendaania säädellysti vapauttavia oraalisia koostumuksia
FI104718B (fi) * 1998-06-18 2000-03-31 Orion Yhtymae Oyj [[4-(2-atsido-3-metyyli-5-oksotetrahydrofuran-2-yyli)fenyyli]hydratsono]propaanidinitriili käytettäväksi referenssiaineena levosimendaanierien analyysissä
US5905078A (en) * 1998-06-19 1999-05-18 Orion Corporation Use of a pyridazinone derivative
FI981473L (fi) * 1998-06-25 1999-12-26 Orion Yhtymae Oyj Menetelmä pulmonaalihypertension hoitamiseksi
GB9915179D0 (en) 1999-06-29 1999-09-01 Orion Corp A method for the treatment or prevention of coronary graft vasospasm
FI109659B (fi) 1999-09-10 2002-09-30 Orion Yhtymae Oyj Levosimendaanin farmaseuttisia liuoksia
AU7928700A (en) * 1999-10-22 2001-04-30 Jeffrey Hosenpud A new use of levosimendan
FI20001542L (fi) * 2000-06-29 2001-12-30 Orion Yhtymae Oyj Menetelmä septisen sokin hoitamiseksi
FI20002525A7 (fi) 2000-11-17 2002-05-18 Orion Yhtymae Oyj Tulehduksenvastaisia aineita
FI20002526A7 (fi) * 2000-11-17 2002-05-18 Orion Yhtymae Oyj Pyridatsinonijohdannaisten uusi käyttö
FI20002755A0 (fi) * 2000-12-15 2000-12-15 Orion Yhtymae Oyj Menetelmä erektiilin dysfunktion hoitamiseen
FI20010233A0 (fi) * 2001-02-08 2001-02-08 Orion Corp Menetelmä sydämen vajaatoiminnan hoitoon
FI20011464A0 (fi) 2001-07-04 2001-07-04 Orion Corp Yhdistelmäterapia sydämen vajaatoiminnan hoitoon
FI20030015A0 (fi) * 2003-01-03 2003-01-03 Orion Corp Menetelmä munuaisten vajaatoiminnan hoitamiseksi
JPWO2004087641A1 (ja) * 2003-03-31 2006-06-29 第一製薬株式会社 ヒドラゾン誘導体
DE102004011512B4 (de) 2004-03-08 2022-01-13 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Pimobendan
EP1579862A1 (en) 2004-03-25 2005-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure
US8980894B2 (en) * 2004-03-25 2015-03-17 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure
FI20040675A0 (fi) * 2004-05-12 2004-05-12 Orion Corp Menetelmä sydämen hypertrofian hoitoon ja estoon
FI20040674A0 (fi) 2004-05-12 2004-05-12 Orion Corp Menetelmä tromboembolisten sairauksien estoon
EP1758584A1 (en) * 2004-05-28 2007-03-07 Abbott Laboratories Methods for treating a mammal before, during and after cardiac arrest
JP2008533109A (ja) 2005-03-14 2008-08-21 オリオン コーポレーション 利尿を促進するための複合治療
PL1951227T3 (pl) * 2005-11-14 2017-09-29 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Zastosowania pimobendanu do leczenia bezobjawowej(utajonej) niewydolności serca
EP1920785A1 (en) * 2006-11-07 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin
CA2675176A1 (en) * 2007-01-17 2008-07-24 Orion Corporation Levosimendan for use in treating chronic valvular disease
US8664252B2 (en) 2008-11-25 2014-03-04 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Phosphodiesterase type III (PDE III) inhibitors or CA2+-sensitizing agents for the treatment of hypertrophic cardiomyopathy
US9000158B2 (en) 2009-07-14 2015-04-07 Cipla Limited Process for preparing levosimendan and intermediates for use in the process
ES2924478T3 (es) 2012-03-15 2022-10-07 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Formulación de comprimidos farmacéuticos para el sector médico veterinario, método de producción y uso de los mismos
WO2014164704A2 (en) * 2013-03-11 2014-10-09 The Broad Institute, Inc. Compounds and compositions for the treatment of cancer
PL3021832T3 (pl) 2013-07-19 2021-08-23 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Konserwowana ciekła wodna kompozycja farmaceutyczna zawierająca eteryfikowane pochodne cyklodekstryny
CN104418810A (zh) * 2013-09-04 2015-03-18 北京博时安泰科技发展有限公司 一种左西孟旦的合成新路线
CN103554032A (zh) * 2013-11-12 2014-02-05 江苏正大清江制药有限公司 高光学纯度(-)-6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2h)-哒嗪酮的制备方法
CN103554033A (zh) * 2013-11-12 2014-02-05 江苏正大清江制药有限公司 一种消旋体(±)- 6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2h)-哒嗪酮的拆分方法
BR122019024673B1 (pt) 2013-12-04 2023-04-11 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Composições farmacêuticas aprimoradas de pimobendan
CA2995375C (en) 2015-08-13 2024-06-18 The Broad Institute, Inc. Compositions and methods for cancer expressing pde3a or slfn12
CN105784895B (zh) * 2015-10-30 2018-05-22 成都欣捷高新技术开发有限公司 一种用高效液相色谱仪检测左西孟旦中杂质的方法
US10537570B2 (en) 2016-04-06 2020-01-21 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease
EP3424908A1 (en) 2017-07-07 2019-01-09 Melody Healthcare Pvt. Ltd. Process for preparation of levosimendan
US9962384B1 (en) * 2017-09-07 2018-05-08 Korea Institute Of Science And Technology Levosimendan compound for preventing or treating tau-related diseases
CN111548310B (zh) * 2020-05-12 2021-07-02 成都欣捷高新技术开发股份有限公司 一种左西孟旦钠晶型及其制备方法
CN111718299B (zh) * 2020-07-23 2023-03-10 成都欣捷高新技术开发股份有限公司 一种左西孟旦钠晶型b及其制备方法
US11760730B2 (en) * 2021-01-11 2023-09-19 Navinta, Llc Process for the preparation of high purity Levosimendan

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB228004A (en) * 1924-01-24 1925-01-29 Daimler Co Ltd Improvements in locking devices for sliding windows
JPS58113180A (ja) * 1981-12-28 1983-07-05 Mitsui Toatsu Chem Inc ピリダジノン誘導体
JPS6193169A (ja) * 1984-10-12 1986-05-12 Sankyo Co Ltd ピリダジノン誘導体及びその製法
AU581324B2 (en) * 1985-07-05 1989-02-16 Smith Kline & French Laboratories Limited Substituted 6-phenyl-4,5-dihydro pyradazin-3-ones
JPH0629254B2 (ja) * 1986-09-08 1994-04-20 帝国臓器製薬株式会社 ピリダジノン誘導体
GB8824458D0 (en) * 1988-10-19 1988-11-23 Orion Yhtymae Oy Substituted pyridazinones
GB8903130D0 (en) * 1989-02-11 1989-03-30 Orion Yhtymae Oy Substituted pyridazinones
GB2251615B (en) * 1991-01-03 1995-02-08 Orion Yhtymae Oy (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]pro panedinitrile

Also Published As

Publication number Publication date
EE02946B1 (et) 1996-12-16
AU1153592A (en) 1992-08-17
JP3015748B2 (ja) 2000-03-06
LU90920I2 (en) 2002-07-17
IL100553A (en) 1995-12-31
EP0565546B1 (en) 1995-03-08
EP0565546A1 (en) 1993-10-20
DE69201640T2 (de) 1995-08-10
CY1878A (en) 1996-04-05
FI932618L (fi) 1993-06-09
IL100553A0 (en) 1992-09-06
SI9112003A (sl) 1998-10-31
CA2099262C (en) 2002-03-12
GB2251615B (en) 1995-02-08
KR100207145B1 (ko) 1999-07-15
NO300682B1 (no) 1997-07-07
NO932367L (no) 1993-06-28
WO1992012135A1 (en) 1992-07-23
NO932367D0 (no) 1993-06-28
BG62002B1 (bg) 1998-12-30
HU9301911D0 (en) 1993-09-28
GB2251615A (en) 1992-07-15
PL169435B1 (pl) 1996-07-31
IL114028A (en) 1996-09-12
YU48767B (sh) 1999-12-27
JP2635445B2 (ja) 1997-07-30
ATE119525T1 (de) 1995-03-15
BR1100737A (pt) 2000-03-21
HUT64754A (en) 1994-02-28
DK0565546T3 (da) 1995-05-22
KR930703266A (ko) 1993-11-29
NZ241194A (en) 1993-06-25
FI105183B (fi) 2000-06-30
US5424428A (en) 1995-06-13
GEP19991868B (en) 1999-12-06
YU200391A (sh) 1994-05-10
AU645399B2 (en) 1994-01-13
RU2118317C1 (ru) 1998-08-27
CA2314115C (en) 2004-03-30
IE72101B1 (en) 1997-03-12
DE69201640D1 (de) 1995-04-13
IL114028A0 (en) 1995-10-31
LV11174B (en) 1996-12-20
CA2099262A1 (en) 1992-07-04
HU218659B (hu) 2000-10-28
US5569657A (en) 1996-10-29
HRP921251A2 (en) 1995-08-31
HK117395A (en) 1995-07-28
RO111847B1 (ro) 1997-02-28
ES2070627T3 (es) 1995-06-01
NO2001021I1 (no) 2001-12-03
BG97915A (bg) 1994-04-29
LV11174A (lv) 1996-04-20
FI932618A0 (fi) 1993-06-09
CA2314115A1 (en) 1992-07-04
JPH06504275A (ja) 1994-05-19
GB9127145D0 (en) 1992-02-19
US5512571A (en) 1996-04-30
HRP921251B1 (en) 2000-06-30
JPH09183767A (ja) 1997-07-15
IE920002A1 (en) 1992-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL169415B1 (pl) metylo-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]hydrazono]propanodinitrylu PL PL PL PL PL PL PL PL
JPH0219112B2 (pl)
US5244901A (en) 4-pyrimidinecarboxamide derivatives, their preparation and their application in therapy
PL190862B1 (pl) Doustne kompozycje zawierające lewosimendan
CA2176668C (fr) Nouveaux composes spiro heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
EP2143715B1 (en) Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative
EP0381235B1 (en) Pyrrolidine compound and pharmaceutical use
JPS611685A (ja) ジヒドロピリジン類
CZ2004639A3 (cs) Deuterované pyrazolpyrimidinony a léčiva obsahující tyto sloučeniny
US5441948A (en) 1,3,4-benzotraizepin-5(4H)-one derivatives and process for the preparation thereof
FR2639944A1 (fr) Nouveaux derives de l'indole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent