RO111847B1 - Izomer optic al //4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil) - fenil/ hidrazono/propandinitrilului, procedeu de preparare a acestuia si intermediari pentru realizarea procedeului - Google Patents
Izomer optic al //4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil) - fenil/ hidrazono/propandinitrilului, procedeu de preparare a acestuia si intermediari pentru realizarea procedeului Download PDFInfo
- Publication number
- RO111847B1 RO111847B1 RO93-00896A RO9300896A RO111847B1 RO 111847 B1 RO111847 B1 RO 111847B1 RO 9300896 A RO9300896 A RO 9300896A RO 111847 B1 RO111847 B1 RO 111847B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- methyl
- tetrahydro
- oxo
- propandinitrile
- pyridazinyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 title claims description 21
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 title claims description 9
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims abstract description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 11
- -1 4- (1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl) phenyl Chemical group 0.000 claims description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 241001104043 Syringa Species 0.000 claims description 5
- 235000004338 Syringa vulgaris Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 5
- NWUOGOISBQCNKQ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-aminophenyl)-4-methyl-1h-pyridazin-6-one Chemical class CC1=CC(=O)NN=C1C1=CC=C(N)C=C1 NWUOGOISBQCNKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 claims description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 4
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JXPDNDHCMMOJPC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybutanedinitrile Chemical compound N#CC(O)CC#N JXPDNDHCMMOJPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 4
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 abstract 1
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 abstract 1
- WHXMKTBCFHIYNQ-SECBINFHSA-N levosimendan Chemical compound C[C@@H]1CC(=O)NN=C1C1=CC=C(NN=C(C#N)C#N)C=C1 WHXMKTBCFHIYNQ-SECBINFHSA-N 0.000 abstract 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 29
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- CCMOBFPKQRGJMJ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylpyridazin-3-yl)aniline Chemical compound NC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CN=N1)C CCMOBFPKQRGJMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 2
- GAWAYYRQGQZKCR-UWTATZPHSA-N (2r)-2-chloropropanoic acid Chemical compound C[C@@H](Cl)C(O)=O GAWAYYRQGQZKCR-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- VKIGAWAEXPTIOL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyhexanenitrile Chemical compound CCCCC(O)C#N VKIGAWAEXPTIOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L D-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L 0.000 description 1
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 101150046432 Tril gene Proteins 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/14—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
e= O . acid L-tartric . 2propanolsolvat
O . acid D-tartric . 2propanolsolvat
N—NH și, eventual, tratarea cu o bază a sării, pentru a forma baza liberă corespunzătoare, baza liberă fiind, în continuare, dizolvată în dioxan, iar filtratul conținând baza liberă optic activă se recuperează, după care (-] sau (+] enantiomerul de 6-(4-aminofenil)-5-metilpiridazin-3(2H)-ona, având o puritate optică de peste aproximativ 90 %, se tratează cu nitrit de sodiu și malonitril. Se revendică și intermediarii cu formula generală de mai sus. Compusul, conform invenției, prezintă proprietăți antihipertensive si vasodilatatoare.
Revendicări: 4
Figuri: 1 i iiiiiiii mu iii mu mu mu mu mu mu mu îmi mm im im iui iiiiiiiiiimiiiimiiimiimim
RO 111847 Bl
Invenția se refera la enantiomerul (-) pur al //4-(1,4,5,6- tetrahidro- 4metil-6 -οχο-3-piridazinil) fenil/ hidrazono /-propandinitril cu formula (I) :
cu formula (II) :
(I) io la un procedeu de preparare a acestui enantiomer, cat si la intermediarii noi pentru realizarea acestui procedeu .
Se cunoaște amestecul racemic al //4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil- 6-oxo- 15
3-piridazinil)fenil/hidrazono/-propandini tril (I), cu punct de topire 258-263 °C, (GB 2228004). In acest brevet se arata ca, compusul cu formula (I) este activ in tratamentul afecțiunilor cardiace 20 congestive si legarea lui la troponina este dependenta in mod semnificativ de calciu. Studiile ulterioare au aratat, in mod neașteptat, ca activitatea cardiotonica este preponderent determinata de 25 enantiomerul (-) optic activ al acetui compus. Mai mult, s-a găsit ca solubilitatea in apa a enantiomerului (-) este de peste 30 ori mai mare decât a racematului. Biodisponibilitatea enantio- 30 merului (-) s-a găsit a fi si ea superioara celei a racematului. De aceea enantiomerul pur (-) este, in mod special, adecvat a fi folosit ca medicament pentru afecțiunile cardiace congestive, 35 fata de compusul racemic.
Enantiomerii (+) si (-) ai //4(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil/hidrazono/-propandinitrilului (I) pot fi separați prin trecerea corn- 40 pusului racemic printr-o coloana cromatografica cu faza chirala. Totuși, aceasta metoda este laborioasa, mai ales atunci, când sunt necesare cantitati mari. 45
O alta posibilitate de a obține enantiomerii puri ai compusului (I) este folosirea ca intermediari a enantiomerilor optic activi corespunzători ai 6-(4-aminofenil-3(2H)onei. Compusul racemic 6- 50 (4-amino-fenil)-5-metil -pîridazin-3(2H)ona
(H) poate fi sintetizat prin metode cunoscute in literatura (J. Med. Chem. , 17,273281(1974)). Rezoluția compusului racemic (II) este , totuși, foarte dificila datorita faptului ca grupa 4-amino din molecula este slab alcalina. Sărurile 6- (4amino-fenil)-5-metilpiridazin -3(2H) onei cu acizii optic activi hidrolizeaza ușor la cristalizare din nou la compusul (II) făcând in acest fel imposibil procedeul de separare .
Separarea enantionerilor puri ai compusului (II) pe o coloana HPLCchiralica este descrisa in cerea de brevet EP 208518 . Metoda este, insa, inaplicabila la scara industriala . In literatura (J.Org.Chem., 56,1963 (1991)) este descrisa o sinteza enantio-selectiva in 7 etape a (-)-6-(4-aminofenil)-5- metil pir idazin-3(2H)onei plecând de la acidul (+)-2- cloropropionic . Randamentul total in acest procedeu este de numai 12% (-)-6-(4-aminofenil)-5-metilpiridazin-3(2H) ona , cu o puritate optica de 97,2 % .
Invenția se refera la (-)-4- (1,4, 5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3- pi rid azinil)fenil/hidrazono/propandinitril având o temperatura de topire de 210-214 °C si [ a )D 25 = -566° , din tetrahidrofuran: metanol ,1:1.
Procedeul pentru obținerea acestui enantiomer consta in aceea ca (+)-6-(4-aminofenil)-5-metil-piridazin-3(2 H)-ona se supune unei rezoluții optice prin tratarea amestecului de enantiomeri cu acid L- sau D-tartric in exces, de preferința intr-o cantitate de la aproximativ 2 la aproximativ 3 echivalenți de acid per echivalent de enantiomeri, in 2-propanol, recuperarea sării cristaline rezultate care conține sarea intermediara diastereomera cu formula (lila) sau (lllb):
RO 111847 Bl (Hla) (+) [H2N
() Ih2n
(Hlb) si eventual tratarea cu o baza a sării pentru a forma baza libera corespunzătoare, baza libera fiind in continuare dizolvata in dioxan, iar filtratul conținând baza libera optic activa se recuperează după care (-] sau (+) enantiomerul de 6-(-4-aminofenil]-5-metilpiri dazin-3(2H) -ona având o puritate optica de peste aproximativ 90 % , se trateaza cu nitrit de sodiu si malonitril .
Un alt obiect al invenției il constitue intermediarii pentru realizarea procedeului care sunt sărurile diastomere cu formulele (lila) sau (lllb):
ch (+) [HjN—/ V-ζ y=0. acid D-tartic. 2-propanolsolvat] (lila) ch (-) [HjN—/ ¥4 y=0. acid L-tartic. 2-propanolsolvat] (lllb) n-nh
Izomer optic al //4-(1,4,5,6 -te- 20 trahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil) fenil/ -hidrazono/-propandinitrilui poate fi utilizat intr-o cantitate eficienta din punct de vedere terapeutic împreuna cu un purtător accetabil din punct de vedere 25 farmaceutic pentru a forma o compoziție farmaceutica care se utilizează pentru tratarea afecțiunilor cardiace congestive la organisme de mamifere prin administrarea unei cantitati eficiente unui 30 organism de mamifer care are nevoie de acest tratament.
Invenția prezintă avantaje prin aceea ca realizează enantiomerul (-) pur al //4 -(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piri 35 midazil]-fenil/hidrazono/- propandinitril, produs care prezintă o biodisponibilitate superioara celei a racematului si poate fi utilizat ca agent cardiotonic, antihiper tensiv si vasodilatator pentru tratamentul afecțiunilor cardiace congestive.
Pentru o mai buna lămurire a invenției se arata următoarele:
separare buna a enantiomerilor compusului (II) se poate realiza prin folosirea acidului L- sau D-tartric in exces, de preferința, intr-o cantitate de la aproximativ 2 la aproximativ 3 echivalenți de acid per echivalent de enantiomeri, in 2-propanol . Sărurile acide ale (-)-6-(4- aminofenil)-5-metilpiridazin-3(2H)onei cu solvatul 2- propanol al acidului L-tartric (lllb) sau cele corespunzătoare ale (+)-6-(4-aminofenil)-5-metilpiridazin- 3(2H)onei cu solvatul 2-propanol al acidului D-tartric (lila) cristalizează cu randamente bune si cu puritate practic optica .
0. acid L-tartic. 2-propanolsolvat] (lllb)
RO 111847 Bl
S-a constatat ca componentul minoritar din amestecul bogat in unul dintre enantiomeri poate fi îndepărtat prin cristalizare sub forma de compus racemic (II) din dioxan, si enantiomerul majoritar ramane in soluție. Sărurile (lila) sau (lllb) obținute in cristalizarea menționata anterior s-au filtrat si baza libera s-a obtinut prin tratarea cu o soluție de carbonat de potasiu . Produsul obtinut s-a tratat cu dioxan. Ambii enantiomeri ai compusului (I) sunt obținuți in acest procedu de cristalizare in doua faze, cu o puritate optica înalta de peste 99 % . Randamentul in acest procedeu este de asemenea foarte bun, deoarece compusul racemic (I) este obtinut din dioxan in stare cristalina si poate fi recirculat. Ambii compuși L- sau D-tartric pot fi alternativ folosiți in procedeul de mai sus, dar se prefera acidul tartric natural L- deoarece este mult mai accesibil.
Enantiomerii (-) si (+) optic puri ai compusului (I) pot fi preparați din enantiomerii (-) si [+) corespunzători ai compusului (II) , prin procedeul uzual prezentat in brevetul GB 2228OO8, cu puritate optica, cu randamente aproape cantitative. Procedeul descris pentru prepararea compusului (I) consta in tratarea compusului cu formula (II) cu nitrit de sodiu si malononitril, in mediu acid. Prin termenul optic pur se înțelege o puritate optica mai mare de 90 % , de preferința mai mare de 95 % si mai preferabil mai mare de 99 % .
Se dau, in continuare, exemple de realizare, a invenției :
Exemplul 1. Rezoluția racemicului 6 - (4-aminofenil)-5-metilpiridazin3(2H)onei cu acid L-tartric .
Se dizolva 203 g, 1 mol , din racemicul (+)-6-(4-aminofenil]-5- metilpirizadin-3(2H]ona in 40 dm3 2-propanol sub încălzire . Treptat, se adauga 300 g, 2 moli , acid (L)-tartric. Amestecul se agita, cu încălzire, pana se obține o soluție clara. Soluția se răcește treptat, cu agitare, la temperatura camerei. Se lașa cu agitare peste noapte la 20 °C după care se filtrează produsul cristalin (lllb). Sarea umeda se dizolva in 1,5 dm3 apa si se adauga, sub agitare, o soluție de 190 g carbonat de potasiu in 0,75 dm3 apa. Baza libera se filtrează , se spala cu apa si se usucă . Se obțin 104,6 g produs care se dizolva in 0,6 dm3 dioxan , cu încălzire, si se lașa sa se raceasca la temperatura camerei . Racemicul 74,6 g 6-(-4-aminofenil)5-metil- piridazin- 3(2H)ona se filtrează si filtratul se evapora la sec in vid obtinandu-se 23,8 g (-J-6- (4-aminofenil)- 5-metil-piridazin-3(2H)ona sub forma unui solid cristalin cu o puritate optica de 99,5 %, cu punct de topire 207-210 °C , [a]D25 = -383° (etanol:apa:HCI ,conc. 17:2:1] . Soluția de 2-propanol conținând enantiomerul (+) împreuna cu racemicul compusului (L) se evapora la sec in vid. Reziduul se trateaza cu o soluție de carbonat de potasiu cum s-a descris anterior si se obține un amestec de enantiomer (+) si 87,3 g racemat care se dizolva cu încălzire in 0,48 dm3 dioxan . Racematul se filtrează , după răcire se obțin 48,0 g , si filtratul se evapora la sec in vid . Se obțin 26,1 g (+J-6- (4-amino- fenil]-5- metilpiridazin3(2H]ona sub forma unui solid cristalin cu o puritate optica de 99,5 % si punct de topire 205-209 °C , [a]D25 = +39 Γ (etanol: apa: HCI , conc. 17:2:1) . Se recuperează in total 122,6 g racemat. Randamentul de enantiomer (-] al (I) a fost astfel de 59,2 % si randamentul de enantiomer (+) al (I) este 64,9 % .
Exemplul 2. Prepararea (+)-//4(1, 4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo3-piΓidazinil) fenil/hidrazono/ propandinitrilului.
Compusul din titlu se prepara conform descrierii din brevetul englez 2228004 pornind de la (+)-6- (4-aminofenil)-5-metilpiridazin-3(2H)ona. Randament 98 % , punct de topire 210-214 °C , [a]D 25 = 586° , (tetrahidrofuran: metanol , 1:1) .
Exemplul 3. Prepararea (-)-//4(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3pirimidazil)fenil/hidrazono/-propandinitr ilului .
Compusul din titlu se obține , după cum s-a descris anterior, din (-)-6(4 - aminofenil)-5-metilpiridazin-3(2H)ona.
Randament 97 %, punct de topire
RO 111847 Bl
210-214 °C , [a]D 25 = -566° (tetrahidrofuran: metanol , 1:1) .
Exemplul 4. Prepararea sării diastereoizomere pure (lila). O cantitate de 508 mg, 2,5 mmoli , (+)-6- (4-aminofenil)-5-metilpiridazin)- 3(2H)ona obtinuta in exemplul 1 , se dizolva in 100 ml 2propanol . Se adauga 750 mg, 5,0 mmoli , acid D-tartic si se încălzește amestecul la fierbere. La răcire , se obțin 800 mg (+)-6-(4-aminofenil)-5metil- piridazin-3(2H)ona D-tartrat mono solvatat cu 2-propanol, cu punct de topire 97-105 °C .
Exemplul 5. Prepararea sării diastereoizomere pure (lllb):
Se repeta procedeul de mai sus folosind (-)-6-(4-amino-fenil)-5- metilpiridazin-3(2H)ona si acid L-tartric, cu punct de topire 98-106 °C .
Exemplul 6. Prepararea (-)-6-(4aminofenil)-5-metil-piridazin-3(2H)onei prin rezoluția racematului corespunzător cu acid L-tartric .
O cantitate de 203 g, 1 mol , (+)-6-(4-aminofenil)-5-metilpiridazin3(2H)ona se dizolva in 10 dm3 2-propanol , si se încălzește . La aceasta soluție se adauga treptat 300 g, 2 moli , acid L-tartric. Amestecul se agita cu încălzire pana se obține o soluție clara care se răcește apoi treptat timp de 3 ore la 50°C , continuându-se agitarea peste noapte la 50 °C . Produsul cristalin se filtrează si se repeta procedeul descris in exemplul 1 . Se obțin 30,3 g (-)-6- (4-aminofenil)-5-metilpiridazin- 3(2H)ona cu randament 97,4 % din cel teoretic . Puritatea optica este de 99,6 % . In total se recuperează 140,8 g racemat.
Puritățile optice ale compușilor se determina prin cromatografie lichida de performanta înalta. Aparatul folosit este pompa de gradient Waters 600 E satellite Wisp (millipore Co] controlat de un computer NEC Powermate SX Plus. Enantiomerii 6-(4-aminofenil)-5- metilpiridazin-3(2h)-onei se separa folosind o coloana chiralica de tip celuloza , Chiracel=OJ, 4,6x250mm, Daicel Chimical industries Ltd. Faza mobila este formata din 97 % 2- propanol si 3 % hexan . Debitul este de 0,3 ml/min . Enantiomerii //4-(1,4,5,6-tetrahidro-4metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil/-hidrazono/propandinitril se separa prin folosirea unei coloane cu -ciclodextrină , Ciclobond 1b, 4,6x250 mm , Advance Seperation tehnologies Inc. Faza mobila este formata din 41 % metanol in apa tamponat la pH 4,% cu acetat de trietil amoniu 1 %. Debitul este de 0,3 ml/min.
Sărurile enantiomerilor compusului (I) pot fi preparate prin metode cunoscute. Sărurile acceptabile farmaceutic sunt utile ca medicamente, totuși, se prefera sărurile cu metale alcaline sau alcalinopamantoase .
Se arata in continuare caracteristicile compusului optic activ in comparație cu racemicul .
Solubilitatea compusului este aratata in tabelul 1 de mai jos:
Tabelul 1
Solubilitatea in apa a enantiomerului (-] si al amestecului racemic al //4(1,4,5,6-tetra h id ro-4-metil-6-oxo-3-p ir idazinil]-fenil/-hidrazono/ propandinitrilului (I] in soluție tampon fosfat 67 mM (pH 2),
| Compus | Solubilitate (mg/ml |
| enantiomer (-) racemic | 0,029 0,0007 |
Acțiune cardiotonica
Acțiunea cardiotonica a enantiomerilor (+) si (-) ai //4-(1,4,5,6- tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil] fenil/ -hidrazono/-propandinitrilului (I) a fost studiata pe mușchiul papilar ventricular drept, izolat, al unui cobai . Experiențele se efectuează in soluție normala Tyrode după cum s-a descris de Otani in Japan.J.Pharmacol. 45, 425, 1987 .
Rezultatele sunt prezentate in tabelul 2 . Ele arata ca enantiomerul (-] este de 47 ori mai potent decât enantiomerul (+]
Tabelul 2
In tabelul 2 se arata efectele cardiotonice ale enantiomerilor (-) si (+] ai
RO 111847 Bl //4- (1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6 -oxo3-piridazinil)fenil/-hidrazono/-propandinitrilului in mușchiul papilar al unui cobai .
| Enantiomer | EC50' M |
| (-) | 0,06 |
| (+) | 2,8 |
Se arata in continuare biodisponibilitatea izomerului, conform invenției.
Concentrația totala de //4(1,4,5 6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3- piridazinil) fenil/-hidrazono/-propandinitril in plasma câinelui după administrarea unei doze unice de racemat (1 mg/kg) si a □,5 mg/kg enantiomerul (-) , este prezentata in fig. 1 . Curba A este pentru enantiomerul (-) si curba B este pentru racemicul//4-(1,4,5,6-tetrahidro-
4-metil-6-oxo-3-piridazinil)-fenil/-hidrazo no/- propandinitrilului . Figura arata ca atunci când se folosește enantiomerul (-) in locul racematului este necesara o cantitate mai mica de jumătate din doza pentru a produce aceeași concentrație in plasma medicamentului .
Compusul activ farmaceutic, conform prezentei invenții, este formulat in forme de dozare cunoscute specialiștilor in domeniu . Se da organismelor mamifere, adica oamenilor, ca atare sau in combinație cu excipienti farmaceutici adecvați sub forma de tablete, drajeuri, capsule, supozitoare, emulsii, suspensii sau soluții. Compoziția, conform invenției, conține o cantitate eficienta terapeutic din compusul activ farmaceutic, conform invenției Conținutul de compus activ in compoziție este de la aproximativ 0,5 la 100 % in grutate . In general, compusul, conform invenției, poate fi administrat la om in doze orale de la 1 la 50 mg/zi . Alegerea ingredientelor adecvate pentru compoziție este o problema de rutina pentru specialiștii in domeniu . Este evident ca pot fi folosiți purtători adecvați, antioxidanti, coloranti, edulcoranti, substanțe de umectare si alte ingrediente folosite in mod normal in domeniu. Valoarea Ld50 a enantiomerului (-) administrat intravenos la șobolani este de 57 mg/kg
Compozițiile sunt formulate in funcție de scopul medicamentului, foarte satisfacatoare fiind tabletele normale neacoperite . Uneori este recomandabil sa se folosească tablete acoperite, adica asa numitele entero-tablete, pentru a avea siguranța ca medicamentul ajunge in partea dorita a tractului gastrointestinal . Se pot folosi si drajeurile si capsulele .
Claims (4)
1. Izomer optic al //4-(1,4,5,6 -tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil) fenil/-hidrazono/-propandinitrilului si sărurile acestuia acceptabil farmaceutic, caracterizat prin aceea ca, este (-)-//4-( 1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-ox 0-3- piridaziniljfenil/- hidrazono/ -propandinitril avand o temperatura de topire de 210-214 C si [a]D 25 = -566° din tetrahidrofuran: metanol, 1:1, si sărurile acestuia acceptabil farmaceutic .
2. Izomer optic al //4-(1,4,5,6 -tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil) fenil/-hidrazono/-propandinitrilului conform revendicării 1, caracterizat prin aceea ca, poate fi utilizat intr-o cantitate eficienta din punct de vedere terapeutic împreuna cu un purtător accetabil din punct de vedere farmaceutic pentru a forma o compoziție farmacetica care se utilizează pentru tratarea afecțiunilor cardiace congestive la organisme de mamifere prin administrarea unei cantitati eficiente unui organism de mamifer care are nevoie de acest tratament .
3. Procedeu pentru prepararea unui izomer optic de //4-(1,4,5,6- tetrahidro- 4-metil-6-oxo-3-piridazinil) fenil/hidrazono/-propandinitril, caracterizat prin aceea ca, (+)-6-(4- aminofenil- 5metil-piridazin-3(2H)ona se supune unei rezoluții optice prin tratarea amestecului de enantiomeri cu acid L- sau D- tartric in exces, de preferința intr-o cantitate de la aproximativ 3 echivalenți de acid per echivalent de enantiomeri, in 2-propanol, recuperarea sării cristaline rezultate care conține sarea intermediara diastereomera cu formula (lila) sau (Illb)·
RO 111847 Bl c\ (+) [H2N—/ )=0. acid D-tartic. 2-propanolsolvat] (lila) w n-nh c\
() [H2N—/ U )=O. acid L-tartic. 2-propanolsolvat] (lllb) n-nh si eventual tratarea cu o baza a sării pentru a forma baza libera corespunzătoare, baza libera fiind in continuare dizolvata in dioxan, iar filtratul conținând baza libera optic activa se recuperează, după care (-) sau (+) enantiomerul de 6-(4-aminofenil)-5-metilpiridazin-3(2H)ona având o puritate optica de peste apro ximativ 90 % , se trateaza cu nitrit de sodiu si malonitril.
4. Intermediari pentru realizarea procedeului, caracterizat prin aceea ca, sunt săruri diastereomere cu formulele (lila) sau (lllb):
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB919100049A GB9100049D0 (en) | 1991-01-03 | 1991-01-03 | (-)-6-(4-(dicyanomethylidenehydrazino)phenyl)-4,5-dihydro-5-methylpyridazin-3(2h)one |
| GB919118947A GB9118947D0 (en) | 1991-09-05 | 1991-09-05 | Method for the optical resolution of racemic 6-(4-amino-phenyl)-methyl-pyridazin-3(2h)one and preparation of optically active derivatives thereof |
| PCT/FI1992/000003 WO1992012135A1 (en) | 1991-01-03 | 1992-01-03 | (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]-hydrazono]propanedinitrile |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO111847B1 true RO111847B1 (ro) | 1997-02-28 |
Family
ID=26298204
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO93-00896A RO111847B1 (ro) | 1991-01-03 | 1992-01-03 | Izomer optic al //4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil) - fenil/ hidrazono/propandinitrilului, procedeu de preparare a acestuia si intermediari pentru realizarea procedeului |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5424428A (ro) |
| EP (1) | EP0565546B1 (ro) |
| JP (2) | JP2635445B2 (ro) |
| KR (1) | KR100207145B1 (ro) |
| AT (1) | ATE119525T1 (ro) |
| AU (1) | AU645399B2 (ro) |
| BG (1) | BG62002B1 (ro) |
| BR (1) | BR1100737A (ro) |
| CA (2) | CA2099262C (ro) |
| CY (1) | CY1878A (ro) |
| DE (1) | DE69201640T2 (ro) |
| DK (1) | DK0565546T3 (ro) |
| EE (1) | EE02946B1 (ro) |
| ES (1) | ES2070627T3 (ro) |
| FI (1) | FI105183B (ro) |
| GB (1) | GB2251615B (ro) |
| GE (1) | GEP19991868B (ro) |
| HK (1) | HK117395A (ro) |
| HR (1) | HRP921251B1 (ro) |
| HU (1) | HU218659B (ro) |
| IE (1) | IE72101B1 (ro) |
| IL (2) | IL100553A (ro) |
| LU (1) | LU90920I2 (ro) |
| LV (1) | LV11174B (ro) |
| NO (2) | NO300682B1 (ro) |
| NZ (1) | NZ241194A (ro) |
| PL (2) | PL169435B1 (ro) |
| RO (1) | RO111847B1 (ro) |
| RU (1) | RU2118317C1 (ro) |
| SI (1) | SI9112003A (ro) |
| WO (1) | WO1992012135A1 (ro) |
| YU (1) | YU48767B (ro) |
Families Citing this family (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2251615B (en) * | 1991-01-03 | 1995-02-08 | Orion Yhtymae Oy | (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]pro panedinitrile |
| GB2266841A (en) * | 1992-05-06 | 1993-11-17 | Orion Yhtymae Oy | Compounds for use as anti-ischemic medicaments |
| JP2806192B2 (ja) * | 1992-11-02 | 1998-09-30 | 日本曹達株式会社 | 血小板凝集抑制剤 |
| AU3855995A (en) * | 1994-11-11 | 1996-06-06 | Nippon Soda Co., Ltd. | Optically active compound |
| GB9606474D0 (en) * | 1996-03-27 | 1996-06-05 | Orion Yhytmo Oy | Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative |
| GB9614098D0 (en) * | 1996-07-05 | 1996-09-04 | Orion Yhtymae Oy | Transdermal delivery of levosimendan |
| FI973804A7 (fi) * | 1997-09-26 | 1999-03-27 | Orion Yhtymae Oy | Levosimendaanin oraalisia koostumuksia |
| FI974578L (fi) | 1997-12-19 | 1999-06-20 | Orion Yhtymae Oyj | Menetelmä levosimendaanin antamiseksi |
| FI980902A7 (fi) * | 1998-04-23 | 1999-10-24 | Orion Yhtymae Oyj | Levosimendaanin stabiileja koostumuksia |
| FI980901A7 (fi) | 1998-04-23 | 1999-10-24 | Orion Yhtymae Oyj | Levosimendaania säädellysti vapauttavia oraalisia koostumuksia |
| FI104718B (fi) * | 1998-06-18 | 2000-03-31 | Orion Yhtymae Oyj | [[4-(2-atsido-3-metyyli-5-oksotetrahydrofuran-2-yyli)fenyyli]hydratsono]propaanidinitriili käytettäväksi referenssiaineena levosimendaanierien analyysissä |
| US5905078A (en) * | 1998-06-19 | 1999-05-18 | Orion Corporation | Use of a pyridazinone derivative |
| FI981473L (fi) * | 1998-06-25 | 1999-12-26 | Orion Yhtymae Oyj | Menetelmä pulmonaalihypertension hoitamiseksi |
| GB9915179D0 (en) | 1999-06-29 | 1999-09-01 | Orion Corp | A method for the treatment or prevention of coronary graft vasospasm |
| FI109659B (fi) | 1999-09-10 | 2002-09-30 | Orion Yhtymae Oyj | Levosimendaanin farmaseuttisia liuoksia |
| AU7928700A (en) * | 1999-10-22 | 2001-04-30 | Jeffrey Hosenpud | A new use of levosimendan |
| FI20001542L (fi) * | 2000-06-29 | 2001-12-30 | Orion Yhtymae Oyj | Menetelmä septisen sokin hoitamiseksi |
| FI20002525A7 (fi) | 2000-11-17 | 2002-05-18 | Orion Yhtymae Oyj | Tulehduksenvastaisia aineita |
| FI20002526A7 (fi) * | 2000-11-17 | 2002-05-18 | Orion Yhtymae Oyj | Pyridatsinonijohdannaisten uusi käyttö |
| FI20002755A0 (fi) * | 2000-12-15 | 2000-12-15 | Orion Yhtymae Oyj | Menetelmä erektiilin dysfunktion hoitamiseen |
| FI20010233A0 (fi) * | 2001-02-08 | 2001-02-08 | Orion Corp | Menetelmä sydämen vajaatoiminnan hoitoon |
| FI20011464A0 (fi) | 2001-07-04 | 2001-07-04 | Orion Corp | Yhdistelmäterapia sydämen vajaatoiminnan hoitoon |
| FI20030015A0 (fi) * | 2003-01-03 | 2003-01-03 | Orion Corp | Menetelmä munuaisten vajaatoiminnan hoitamiseksi |
| JPWO2004087641A1 (ja) * | 2003-03-31 | 2006-06-29 | 第一製薬株式会社 | ヒドラゾン誘導体 |
| DE102004011512B4 (de) | 2004-03-08 | 2022-01-13 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Pimobendan |
| EP1579862A1 (en) | 2004-03-25 | 2005-09-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure |
| US8980894B2 (en) * | 2004-03-25 | 2015-03-17 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure |
| FI20040675A0 (fi) * | 2004-05-12 | 2004-05-12 | Orion Corp | Menetelmä sydämen hypertrofian hoitoon ja estoon |
| FI20040674A0 (fi) | 2004-05-12 | 2004-05-12 | Orion Corp | Menetelmä tromboembolisten sairauksien estoon |
| EP1758584A1 (en) * | 2004-05-28 | 2007-03-07 | Abbott Laboratories | Methods for treating a mammal before, during and after cardiac arrest |
| JP2008533109A (ja) | 2005-03-14 | 2008-08-21 | オリオン コーポレーション | 利尿を促進するための複合治療 |
| PL1951227T3 (pl) * | 2005-11-14 | 2017-09-29 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Zastosowania pimobendanu do leczenia bezobjawowej(utajonej) niewydolności serca |
| EP1920785A1 (en) * | 2006-11-07 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin |
| CA2675176A1 (en) * | 2007-01-17 | 2008-07-24 | Orion Corporation | Levosimendan for use in treating chronic valvular disease |
| US8664252B2 (en) | 2008-11-25 | 2014-03-04 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Phosphodiesterase type III (PDE III) inhibitors or CA2+-sensitizing agents for the treatment of hypertrophic cardiomyopathy |
| US9000158B2 (en) | 2009-07-14 | 2015-04-07 | Cipla Limited | Process for preparing levosimendan and intermediates for use in the process |
| ES2924478T3 (es) | 2012-03-15 | 2022-10-07 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Formulación de comprimidos farmacéuticos para el sector médico veterinario, método de producción y uso de los mismos |
| WO2014164704A2 (en) * | 2013-03-11 | 2014-10-09 | The Broad Institute, Inc. | Compounds and compositions for the treatment of cancer |
| PL3021832T3 (pl) | 2013-07-19 | 2021-08-23 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Konserwowana ciekła wodna kompozycja farmaceutyczna zawierająca eteryfikowane pochodne cyklodekstryny |
| CN104418810A (zh) * | 2013-09-04 | 2015-03-18 | 北京博时安泰科技发展有限公司 | 一种左西孟旦的合成新路线 |
| CN103554032A (zh) * | 2013-11-12 | 2014-02-05 | 江苏正大清江制药有限公司 | 高光学纯度(-)-6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2h)-哒嗪酮的制备方法 |
| CN103554033A (zh) * | 2013-11-12 | 2014-02-05 | 江苏正大清江制药有限公司 | 一种消旋体(±)- 6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2h)-哒嗪酮的拆分方法 |
| BR122019024673B1 (pt) | 2013-12-04 | 2023-04-11 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Composições farmacêuticas aprimoradas de pimobendan |
| CA2995375C (en) | 2015-08-13 | 2024-06-18 | The Broad Institute, Inc. | Compositions and methods for cancer expressing pde3a or slfn12 |
| CN105784895B (zh) * | 2015-10-30 | 2018-05-22 | 成都欣捷高新技术开发有限公司 | 一种用高效液相色谱仪检测左西孟旦中杂质的方法 |
| US10537570B2 (en) | 2016-04-06 | 2020-01-21 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease |
| EP3424908A1 (en) | 2017-07-07 | 2019-01-09 | Melody Healthcare Pvt. Ltd. | Process for preparation of levosimendan |
| US9962384B1 (en) * | 2017-09-07 | 2018-05-08 | Korea Institute Of Science And Technology | Levosimendan compound for preventing or treating tau-related diseases |
| CN111548310B (zh) * | 2020-05-12 | 2021-07-02 | 成都欣捷高新技术开发股份有限公司 | 一种左西孟旦钠晶型及其制备方法 |
| CN111718299B (zh) * | 2020-07-23 | 2023-03-10 | 成都欣捷高新技术开发股份有限公司 | 一种左西孟旦钠晶型b及其制备方法 |
| US11760730B2 (en) * | 2021-01-11 | 2023-09-19 | Navinta, Llc | Process for the preparation of high purity Levosimendan |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB228004A (en) * | 1924-01-24 | 1925-01-29 | Daimler Co Ltd | Improvements in locking devices for sliding windows |
| JPS58113180A (ja) * | 1981-12-28 | 1983-07-05 | Mitsui Toatsu Chem Inc | ピリダジノン誘導体 |
| JPS6193169A (ja) * | 1984-10-12 | 1986-05-12 | Sankyo Co Ltd | ピリダジノン誘導体及びその製法 |
| AU581324B2 (en) * | 1985-07-05 | 1989-02-16 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Substituted 6-phenyl-4,5-dihydro pyradazin-3-ones |
| JPH0629254B2 (ja) * | 1986-09-08 | 1994-04-20 | 帝国臓器製薬株式会社 | ピリダジノン誘導体 |
| GB8824458D0 (en) * | 1988-10-19 | 1988-11-23 | Orion Yhtymae Oy | Substituted pyridazinones |
| GB8903130D0 (en) * | 1989-02-11 | 1989-03-30 | Orion Yhtymae Oy | Substituted pyridazinones |
| GB2251615B (en) * | 1991-01-03 | 1995-02-08 | Orion Yhtymae Oy | (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]pro panedinitrile |
-
1991
- 1991-12-20 GB GB9127145A patent/GB2251615B/en not_active Revoked
- 1991-12-27 SI SI9112003A patent/SI9112003A/sl unknown
- 1991-12-27 YU YU200391A patent/YU48767B/sh unknown
- 1991-12-30 IL IL10055391A patent/IL100553A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1991-12-30 IL IL11402891A patent/IL114028A/en not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-01-03 EP EP92901317A patent/EP0565546B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-03 HU HU9301911A patent/HU218659B/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1992-01-03 CA CA002099262A patent/CA2099262C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-03 US US08/081,360 patent/US5424428A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-03 KR KR1019930701800A patent/KR100207145B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-03 DE DE69201640T patent/DE69201640T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-03 AT AT92901317T patent/ATE119525T1/de active
- 1992-01-03 WO PCT/FI1992/000003 patent/WO1992012135A1/en not_active Ceased
- 1992-01-03 JP JP4501428A patent/JP2635445B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-03 RO RO93-00896A patent/RO111847B1/ro unknown
- 1992-01-03 RU RU93052411A patent/RU2118317C1/ru active
- 1992-01-03 GE GEAP19922483A patent/GEP19991868B/en unknown
- 1992-01-03 DK DK92901317.5T patent/DK0565546T3/da active
- 1992-01-03 AU AU11535/92A patent/AU645399B2/en not_active Expired
- 1992-01-03 ES ES92901317T patent/ES2070627T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-03 CA CA002314115A patent/CA2314115C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-06 NZ NZ241194A patent/NZ241194A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-11-12 HR HR921251A patent/HRP921251B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-06-09 FI FI932618A patent/FI105183B/fi active Protection Beyond IP Right Term
- 1993-06-25 IE IE920002A patent/IE72101B1/en not_active IP Right Cessation
- 1993-06-25 PL PL92299920A patent/PL169435B1/pl unknown
- 1993-06-25 PL PL92310250A patent/PL169415B1/pl unknown
- 1993-06-28 NO NO932367A patent/NO300682B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-06-29 BG BG97915A patent/BG62002B1/bg unknown
-
1994
- 1994-11-17 EE EE9400252A patent/EE02946B1/xx unknown
-
1995
- 1995-05-31 US US08/454,856 patent/US5569657A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 US US08/455,035 patent/US5512571A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-20 HK HK117395A patent/HK117395A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-11-30 LV LVP-95-358A patent/LV11174B/en unknown
-
1996
- 1996-04-05 CY CY187896A patent/CY1878A/xx unknown
- 1996-11-19 JP JP8308528A patent/JP3015748B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-05-09 BR BR1100737A patent/BR1100737A/pt active IP Right Grant
-
2001
- 2001-11-20 NO NO2001021C patent/NO2001021I1/no unknown
-
2002
- 2002-05-17 LU LU90920C patent/LU90920I2/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO111847B1 (ro) | Izomer optic al //4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil) - fenil/ hidrazono/propandinitrilului, procedeu de preparare a acestuia si intermediari pentru realizarea procedeului | |
| JP4493840B2 (ja) | レボシメンダンの経口組成物 | |
| JP2015536940A (ja) | 抗ウイルス性ホスホネート類似体及びその製造方法 | |
| JP7395762B2 (ja) | Ｊａｋキナーゼ関連疾患の治療のための薬物の調製におけるｊａｋ阻害剤の使用 | |
| TW202302587A (zh) | 異喹啉酮類化合物及其用途 | |
| JP2022502355A (ja) | 三環式縮合フラン置換ピペリジンジオン系化合物 | |
| JP2022549866A (ja) | Ｃｒａｃ阻害剤としての２ｈ－ベンゾピラン誘導体 | |
| JP2021509897A (ja) | Ｃｓｆ−１ｒ阻害剤としての複素環式化合物及びその使用 | |
| JP7701475B2 (ja) | アルキルカルボン酸化合物及びその使用 | |
| JP7026852B2 (ja) | チアジアゾール誘導体及びｇｌｓ１阻害剤としてのその使用 | |
| JPS6036487A (ja) | スピロスクシンイミド誘導体 | |
| CN117126161A (zh) | 苯并吡啶类化合物及其制备方法和应用 | |
| KR20230023750A (ko) | 염소화 화합물의 제조 방법 | |
| CN121318828A (zh) | 一种炎症小体抑制剂及其应用 | |
| HK40044836B (en) | Thiadiazole derivative and use thereof as a gls1 inhibitor | |
| HK40044836A (en) | Thiadiazole derivative and use thereof as a gls1 inhibitor | |
| CN109280028A (zh) | 喹啉类化合物及其在dpp-4酶抑制剂的应用 |