RU2118317C1 - (-)-[[4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил]гидразоно]пропандинитрил и его фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция на его основе, способ получения промежуточного соединения и способ получения целевого соединения - Google Patents

(-)-[[4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил]гидразоно]пропандинитрил и его фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция на его основе, способ получения промежуточного соединения и способ получения целевого соединения Download PDF

Info

Publication number
RU2118317C1
RU2118317C1 RU93052411A RU93052411A RU2118317C1 RU 2118317 C1 RU2118317 C1 RU 2118317C1 RU 93052411 A RU93052411 A RU 93052411A RU 93052411 A RU93052411 A RU 93052411A RU 2118317 C1 RU2118317 C1 RU 2118317C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methyl
compound
aminophenyl
synthesis
propanedinitrile
Prior art date
Application number
RU93052411A
Other languages
English (en)
Other versions
RU93052411A (ru
Inventor
Норе Пентти
Хонканен Эркки
Бяккстрем Рейьо
Викберг Том
Хайкала Хеймо
Харала Иорма
Original Assignee
Орион-Ихтюмя Ой
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB919100049A external-priority patent/GB9100049D0/en
Priority claimed from GB919118947A external-priority patent/GB9118947D0/en
Application filed by Орион-Ихтюмя Ой filed Critical Орион-Ихтюмя Ой
Publication of RU93052411A publication Critical patent/RU93052411A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2118317C1 publication Critical patent/RU2118317C1/ru

Links

Images

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14Oxygen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08Vasodilators for multiple indications
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12Antihypertensives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к чистому (-)-энанитомеру [[4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил фенил] гидразоно] пропандинитрила, его фармацевтически приемлемым солям, фармацевтической композиции, обладающей кардиотоническим действием, которая содержит эффективное количество указанного энантиомера или его смеси фармацевтически приемлемым носителем. Предложен также способ получения промежуточного оптически чистого (-)-6-(4-аминофенил)-5-метил-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)-она путем обработки смеси исходных энантиомеров избытком L -винной кислоты, предпочтительно 2-3 эквивалентами, в пропаноле при нагревании с последующем охлаждением полученного раствора до комнатной температуры, отделением полученного кристаллического продукта, переводом его в свободное основание подщелачиванием, растворением свободного основания в диоксане при нагревании, охлаждением полученного раствора до комнатной температуры с последующим разделением полученной смеси на осадок, содержащий рацемический 6-(4-аминофенил)-5-метил-4,5-дигидропиридин-3(2Н)он, и фильтрат и выделением из фильтрата оптически чистого (-)-энантиомера названного промежуточного соединения. Для получения (-)-энантиомера целевого соединения, имеющего оптическую чистоту более 90%, промежуточное (-)-энантиомерное соединение, полученное вышеописанным образом, обрабатывают нитратом натрия и малонитрилом. 4 с. и 1 з.п.ф-лы, 1 ил., 2 табл.

Description

Данное изобретение относится к чистому (-) энантиомеру [[4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)] фенил гидразоно] пропандинитрилу формулы I
Figure 00000002

Изобретение относится также к солям, композициям и процессу получения этого энантиомера, а также и к новым промежуточным соединениям этого процесса.
Соединение, соответствующее данному изобретению, является пригодным для использования в качестве кардиотонического средства, антигипертензивного и сосудорасширяющего средства для лечения застойной сердечной недостаточности.
Рацемическая смесь [[4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил] гидразино] пропандинитрила (1) с точкой плавления 258-263oC была описана ранее в патентной заявке Великобритании 2228004. Было показано, что соединение (1) является сильнодействующим при лечении застойной сердечной недостаточности и обладает значительной способностью в связывании кальция с тропонином. Наши дальнейшие исследования в настоящее время неожиданно выявили, что кардиотоническая активность преимущественно относится к оптически активному (-) энантиомеру этого соединения. Кроме того, было установлено, что растворимость в воде (-) энантиомера более, чем в 30 раз выше по сравнению с рацематом. Было найдено также, что биологическая доступность (-) энантиомера является более высокой по сравнению с рацематом. Следовательно, чистый (-) энантиомер является особенно пригодным по сравнению с рацемическим соединением для использования в качестве лекарственного средства для лечения застойной сердечной недостаточности.
(+) и (-) энантиомеры [[4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил] гидразоно]пропандинитрила (1) могут быть разделены пропусканием рацемического соединения через хиральную фазу хроматографической колонки. Однако этот метод является трудоемким, если требуются большие количества вещества.
Другой возможностью получения чистых энантиомеров соединения (1) является использование соответствующих оптически активных энантиомеров 6-(4-аминофенил)-5-метил-4,5-дигидропиридазин-3-(2H)она в качестве промежуточного соединения. Рацемический 6-(4-аминофенил)-5-метил-4,5-дигидропиридазин-3 (2H)он формулы (II)
Figure 00000003

может быть синтезирован методами, известными из литературы J.Med.Chem. 17, 273-281 (1974). Однако разделение рацемического соединения (II) оказалось очень трудным из-за наличия в молекуле слабо основной 4-аминогруппы. Соли 6-(4-амино-фенил)-5-метил- 4,5-дигидропиридазин-3(2H)она с оптически активными кислотами легко гидролизуется при кристаллизации обратно в соединение (II) и в разрешающее соединение, что мешает процедуре разделения или делает ее вообще невозможной.
Разделение чистых энантиомеров соединения (II) на хиральной БЭЖХ-колонке было описано в заявке EP 208518. Однако этот метод неприменим в промышленном масштабе. Энантиоселективный семиступенчатый синтез (-)-6-(4-аминофенил)-5-метил-4,5-дигидропиридазин-3(2H)она, начинающийся с (+)-2-хлорпропионовой кислоты, также был описан в литературе (J.Org.Chem., 56, 1963 (1991)). Общий выход в этом методе составляет всего 12% с образованием (-)-6-(4-аминофенил)-5- метил-4,5-дигидропиридазин-3(2H)она с оптической чистотой 97,2%.
В настоящее время установлено, что хорошее энантиомерное разделение соединения (II) может быть осуществлено при использовании избытка L- или D-винной кислоты, предпочтительно от 2 до 3 эквивалентов по отношению к соединению (II) в 2-пропаноле. Кислые соли (-)-6-(4-аминофенил)-5-метил-4,5-дигидропиридпзин-3(2H)она с D-винной кислотой 2-пропанол сольвата (IIIb) или соответствующего (+)-6-(4-аминофенил)-5-метил-4,5-дигидропиридазин-3(2H)она с L-винной кислотой 2-пропанол сольвата (IIIа) кристаллизуются с хорошим выходом и практически являются оптически чистыми.
Figure 00000004

Figure 00000005

Далее, было установлено, что незначительный компонент в частично обогащенной энантиомерной смеси может быть выкристаллизован в виде рацемического соединения (II) из диоксана, оставляя основной компонент в растворе. Таким образом, соли (IIIa) или (IIIb), полученные в упомянутой выше кристаллизации, были отфильтрованы и с помощью карбоната калия было выделено свободное основание, а продукт был обработан диоксаном. Таким образом, оба энантиомера соединения (1) получают таким методом двухфазной кристаллизации с высокой оптической чистотой свыше 99%. Выход в этом процессе является очень высоким потому, что рацемическое соединение (I) получается из диоксана в кристаллическом состоянии и может быть рециркулировано. Оба разделенных соединения L- и D-винной кислоты могут быть поочередно использованы в вышеназванном процессе, но предпочтительной является Z-винная кислота из-за ее большой дешевизны.
В основном оптически чистые (-) и (+) энантиомеры соединения (I) могут быть получены затем из соответствующих в основном оптически чистых (-) и (+) энантиомеров соединения (II) соответственно с использованием обычного процесса, опубликованного в патентной заявке Великобритании 2228004 - с высокой оптической чистотой и с относительно высокими количественными выходами. Процесс, опубликованный в заявке Великобритании 2228004 для получения соединения (I), включает обработку соединения формулы (II) нитритом натрия и малононитрилом в кислых средах. Термин "в основном оптически чистый" означает здесь оптическую чистоту более 90%, предпочтительно более 95% и более предпочтительно - свыше 99%.
Соли энантиомеров соединения (I) могут быть получены известными методами. Фармацевтически приемлемые соли используются в качестве активных фармацевтических препаратов, однако предпочтительными являются соли с щелочными или щелочноземельными металлами.
Растворимость представлена в таблице 1.
Кардиотоническое действие.
Кардиотоническое действие (-) и (+) энантиомеров [[4-(1,4,5,6- тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил] гидразоно]пропандинитрила (I) изучалось на выделенной, электрически напряженной, правой вентрикулярной мышце морской свинки. Опыты проводились в обычной ванне раствора Pyrode, как опубликовано Otani и др., Japan, J. Pharmacol. 45, 425, 1987.
Результаты представлены в таблице 2. Они показывают, что (-) энантиомер был в 47 раз более эффективным, чем (+) энантиомер.
Биологическая пригодность.
Чертеж иллюстрирует концентрацию, отвечающую суммарному содержанию [[4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил) фенил]гидразоно]пропандинитрила в плазме собаки после орального приема единичной дозы рацемата (1мг/кг) и (-)-энантиомера (0,5 мг/кг). Кривая A относится к (-)-энантиомеру, а кривая B - к рацемическому [[4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3- пиридазинил)фенил] гидразоно] пропандинитрилу. Чертеж показывает, что при использовании (-)-энантиомера вместо рацемата требуется менее, чем половина дозы для достижения того же уровня концентрации лекарственного вещества плазмы.
Фармацевтически активное соединение в соответствии с данным изобретением готовится в дозированных формах с использованием известных в данной области правил. Оно принимается млекопитающими, т.е. людьми, как таковое или в комбинации с подходящими фармацевтическими наполнителями в виде таблеток, драже, капсул, суппозиториев, эмульсий, суспензий или растворов. Состав, соответствующий изобретению, содержит терапевтически эффективное количество фармацевтически активного соединения изобретения. Содержания активного компонента в композиции составляют от 0,5 до 100% на вес. Обычно соединение в композиции составляют от 0,5 до 100% на вес. Обычно, соединение изобретения может приниматься в виде оральных доз низкого значения - от 1 до 50 мг в день. Выбор подходящих ингредиентов для композиции является обычным для специалистов. Очевидно, что для этого могут быть использованы применяемые обычно в этой области технологии соответствующие носители, растворители, гельобразующие ингредиенты, образующие дисперсию, антиоксиданты, подкрашивающие вещества, увлажняющие соединения и другие ингредиенты. Значение LD50 для (-) энантиомера, вводимого внутривенно крысам, составляло 57 мг/кг.
Композиции готовят с учетом цели применения лекарственного средства, обычно удовлетворительные результаты дает использование непокрытых таблеток. Иногда целесообразно использовать покрытые таблетки, т.е. так называемые энтеротаблетки для обеспечения того, что лекарственное средство достигает нужной части желудочно-кишечного тракта. Могут использоваться также драже и капсулы.
Пример 1.
Разделение рацемического 6-(4-аминофенил)-5-метил-4,5- дигидропиридазин-3(2H)она L-винной кислотой.
±-6-(4-аминофенил)-5-метил-4,5-дигидропиридазин-3 (2H)он (203 г, 1 моль) растворялся в 2-пропаноле (40 дм3) при нагревании. К этому раствору постепенно добавляли раствор L-винной кислоты (300 г, 2 моля). Смесь перемешивалась при нагревании до получения прозрачного раствора. Раствор медленно охлаждали при перемешивании до комнатной температуры. После перемешивания раствора в течение ночи при 20oC был отфильтрован кристаллический продукт (IIIb). Влажная соль растворялась в воде (1,5 дм3) и при перемешивании добавлялся раствор карбоната калия (190 г K2CO3 в 0,75 дм3 воды). Свободное основание отфильтровывалось, промывалось водой и сушилось. Продукт (104,6 г) растворяли в диоксане (0,6 дм3) при нагревании и давали ему охлаждаться до комнатной температуры. Рацемический 6-(4-амитнофенил)-5-метил-4,5-дигидропиридазин-3(2H)он отфильтровывался (74,6 г), а фильтрат выпаривался до сухого состояния в вакууме, образуя (-)-6-(4-аминофенил)-5-метил-4,5-дигидропиридазин- 3(2H)он в виде кристаллического твердого вещества (23,8 г) с оптической чистотой 99,5%, т. пл. 207-210oC, [a] 25 D = = -383o (этанол-вода-конц. HCl 17:1: 1).
2-пропанольный раствор, содержащий (+)-энантиомер вместе с рацематом соединения (I) выпаривали в вакууме до сухого состояния. На остаток действовали раствором карбоната калия, как описано выше с получением смеси (+)-энантиомера и рацемата (87,3 г), которую растворяли при нагревании в диоксане (0,48 дм3). После охлаждения рацемат отфильтровывали (48,0 г), а фильтрат упаривали до сухого состояния в вакууме с получением (+)-6-(4-аминофенил)-3-метил-4,5-дигидропиридазин-3(2H)она в виде твердого кристаллического вещества (26,1 г) с оптической чистотой 99,5%, т. пл. 206-209oC, [a] 25 D = +391o (этанол-вода-конц. HCl 17:2:1). Всего было извлечено 122,6 г рацемата. Таким образом, выход (-)-энантиомера соединения (I) был 59,2%, а выход (+)-энантиомера соединения (I) - 64,9%.
Пример 2.
(+)-[[4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил) фенил] гидразоно]-пропандинитрил.
Озаглавленное соединение было получено как описано в патентной заявке Великобритании 2228004 из (+)-8-(4-амино-фенил)-5- метил-4,5-дигидропиридазин-3(2H)она. Выход 98%, т. пл. 210-214oC, [a] 25 D = 568o (тетрагидрофуран-метанол 1:1).
Пример 3.
(-)-[[4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил) фенил]гидразоно]-пропандинитрил.
Озаглавленное соединение было получено как описано выше из (-)-6-(4-аминофенил)-5-метил-4,5-дигидропиридазин-3(2H)она. Выход 97%, т. пл. 210-214oC, [a] 25 D = -566o (тетрагидрофуран-метанол 1:1).
Пример 4.
Получение чистой диастереоизомерной соли (IIIa).
508 мг (2,5 ммоль) чистого (+)-6-(4-аминофенил)-5- метил-4,5-дигидроппиридазин-3(2H)она, полученного в примере 1, растворялось в 100 мл 2-пропанола. Было добавлено 750 мг (5,0 ммоль) D-винной кислоты и смесь нагревалась до кипения. После охлаждения было получено 800 мг кристаллического (+)-6-(4-аминофенил)-5-метил- 4,5-дигидропиридазин-3(2H)она D-тартрата моно 2-пропанол сольвата, т. пл. 97-105oC.
Пример 5.
Получение чистой диастереоизомерной соли (IIIb).
Был повторен вышеприведенный процесс с использованием (-)-6- (4-амино-фенил)-5-метил-4,5-дигидропиридазин-3(2H)она и L-винной кислоты. Т. пл. 98-106oC.
Пример 6.
Получение (-)-6-(4-аминофенил)-5-метил-4,5-дигидропиридазин- 3(2H)она разделением соответствующего рацемата L-винной кислотой.
±-6-(4-аминофенил)-5-метил-4,5-дигидропиридазин-3(2H)он (203 г, 1 моль) растворялся при нагревании в 2-пропаноле (10 дм3). К этому раствору постепенно добавлялась (L)-винная кислота (300 г, 2 моль). Смесь перемешивалась при нагревании до тех пор, пока раствор не становился прозрачным, и медленно охлаждалась в течение 3 часов до 50oC, после чего перемешивалась далее при 50oC в течение ночи. Кристаллический продукт отфильтровывался и далее повторялась методика, описанная в примере 1. Выход (-)-6-(4-аминофенил)-5-метил-4,5-дигидропиридазин-3(2H)она составил 30,3 г (97,4% от теоретического). Оптическая чистота была 99,7%. Всего было регенерировано 140,6 г рацемата.
Оптическая чистота соединений определялась методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Измерительный прибор представлял собой ступенчатый насос Waters 600 E с фотодиодной детекторной матрицей Waters 991 и инжектором Waters 700 Satellite Wisp (millipore Co), управляемый NEC Powermate SX Plus компьютером. Энантиомеры 6-(4-амино фенил)-5-метил-4,5-дигидропиридазин-3(2H)она были разделены с использованием хиральной колонки целлюлозного типа (Chiraeel=OJ, 4,6 x 250 мм, Daicel Chemical Industries LTD). Подвижная фаза состояла из 97% 2-пропанола и 3% гексана. Скорость пропускания была 0,3 мл/мин. Энантиомеры [[4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6- оксо-3-пиридазинил)фенил] гидразино] пропандинитрила были разделены с использованием β--циклодекстриновой колонки (Cyclobond eb; 4,6 x 250 мм, advance Separation Technologies Inc. ). Подвижная фаза состояла из 41% метанола в воде, pH которой с помощью 1%-ного триэтиламмоний ацетата в качестве буфера была доведена до 4,0. Скорость прохождения составляла 0,3 мл/мин.

Claims (1)

  1. \ \\1 1. (-)-[[4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил] гидразоно] пропандинитрил и его фармацевтически приемлемые соли. \\\2 2. Фармацевтическая композиция, обладающая кардиотоническим действием, содержащая эффективное количество [[4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил] гидразоно] пропандинитрила и его фармацевтически приемлемой соли в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, отличающаяся тем, что содержит указанное соединение в (-)-энантиомерной форме. \\\2 3. Способ получения оптически чистого (-)-6-(4-аминофенил)-5-метил-4,5- дигидропиридазин-3(2H)-она, отличающийся тем, что рацемическую смесь исходных энантиомеров приводят в контакт с избытком L-винной кислоты в 2-пропаноле при нагревании с последующим охлаждением полученного раствора до комнатной температуры, отделением полученного кристаллического продукта и переводом его в свободное основание путем подщелачивания, растворением свободного основания в диоксане при нагревании, охлаждением полученного раствора до комнатной температуры с последующим разделением полученной смеси на осадок, содержащий рацемический 6-(аминофенил)-5-метил-4,5-дигидропиридазин-3(2H)-он, и фильтрат и выделением из фильтрата оптически чистого (-)-6-(4-аминофенил)-5-метил-4,5-дигидропиридазин-3(2H)-она. \\\2 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что L-винную кислоту берут в количестве от 2 до 3 эквивалентов на эквивалент рацемической смеси. \\\2 5. Способ получения (-)-[[4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)-фенил] гидразоно] пропандинитрила, имеющего оптическую чистоту более 90%, отличающийся тем, что (-)-6-(4-аминофенил)-5-метил-4,5- дигидропиридазин-3(2H)-он, имеющий оптическую чистоту более 90% и полученный в соответствии с пп.3 и 4, подвергают обработке нитритом натрия и малононитрилом. \\\9 Приоритет по пунктам: \\\4 03.01.91 - по пп.1 и 2; \\ \4 05.09.91 - по пп.3 - 5.
RU93052411A 1991-01-03 1992-01-03 (-)-[[4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил]гидразоно]пропандинитрил и его фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция на его основе, способ получения промежуточного соединения и способ получения целевого соединения RU2118317C1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919100049A GB9100049D0 (en) 1991-01-03 1991-01-03 (-)-6-(4-(dicyanomethylidenehydrazino)phenyl)-4,5-dihydro-5-methylpyridazin-3(2h)one
GB9100049.7 1991-01-03
GB919118947A GB9118947D0 (en) 1991-09-05 1991-09-05 Method for the optical resolution of racemic 6-(4-amino-phenyl)-methyl-pyridazin-3(2h)one and preparation of optically active derivatives thereof
GB9118947.2 1991-09-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU93052411A RU93052411A (ru) 1996-06-20
RU2118317C1 true RU2118317C1 (ru) 1998-08-27

Family

ID=26298204

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU93052411A RU2118317C1 (ru) 1991-01-03 1992-01-03 (-)-[[4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил]гидразоно]пропандинитрил и его фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция на его основе, способ получения промежуточного соединения и способ получения целевого соединения

Country Status (32)

Country Link
US (3) US5424428A (ru)
EP (1) EP0565546B1 (ru)
JP (2) JP2635445B2 (ru)
KR (1) KR100207145B1 (ru)
AT (1) ATE119525T1 (ru)
AU (1) AU645399B2 (ru)
BG (1) BG62002B1 (ru)
BR (1) BR1100737A (ru)
CA (2) CA2314115C (ru)
CY (1) CY1878A (ru)
DE (1) DE69201640T2 (ru)
DK (1) DK0565546T3 (ru)
EE (1) EE02946B1 (ru)
ES (1) ES2070627T3 (ru)
FI (1) FI105183B (ru)
GB (1) GB2251615B (ru)
GE (1) GEP19991868B (ru)
HK (1) HK117395A (ru)
HR (1) HRP921251B1 (ru)
HU (1) HU218659B (ru)
IE (1) IE72101B1 (ru)
IL (2) IL114028A (ru)
LU (1) LU90920I2 (ru)
LV (1) LV11174B (ru)
NO (2) NO300682B1 (ru)
NZ (1) NZ241194A (ru)
PL (2) PL169415B1 (ru)
RO (1) RO111847B1 (ru)
RU (1) RU2118317C1 (ru)
SI (1) SI9112003A (ru)
WO (1) WO1992012135A1 (ru)
YU (1) YU48767B (ru)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2251615B (en) * 1991-01-03 1995-02-08 Orion Yhtymae Oy (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]pro panedinitrile
GB2266841A (en) * 1992-05-06 1993-11-17 Orion Yhtymae Oy Compounds for use as anti-ischemic medicaments
JP2806192B2 (ja) * 1992-11-02 1998-09-30 日本曹達株式会社 血小板凝集抑制剤
CA2204915A1 (en) * 1994-11-11 1996-05-23 Seiichi Uchida Optically active compound
GB9606474D0 (en) * 1996-03-27 1996-06-05 Orion Yhytmo Oy Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative
GB9614098D0 (en) * 1996-07-05 1996-09-04 Orion Yhtymae Oy Transdermal delivery of levosimendan
FI973804A (fi) * 1997-09-26 1999-03-27 Orion Yhtymae Oy Levosimendaanin oraalisia koostumuksia
FI974578A (fi) * 1997-12-19 1999-06-20 Orion Yhtymae Oyj Menetelmä levosimendaanin antamiseksi
FI980901A (fi) * 1998-04-23 1999-10-24 Orion Yhtymae Oyj Levosimendaania säädellysti vapauttavia oraalisia koostumuksia
FI980902A (fi) * 1998-04-23 1999-10-24 Orion Yhtymae Oyj Levosimendaanin stabiileja koostumuksia
FI104718B (fi) * 1998-06-18 2000-03-31 Orion Yhtymae Oyj [[4-(2-atsido-3-metyyli-5-oksotetrahydrofuran-2-yyli)fenyyli]hydratsono]propaanidinitriili käytettäväksi referenssiaineena levosimendaanierien analyysissä
US5905078A (en) * 1998-06-19 1999-05-18 Orion Corporation Use of a pyridazinone derivative
FI981473A (fi) * 1998-06-25 1999-12-26 Orion Yhtymae Oyj Menetelmä pulmonaalihypertension hoitamiseksi
GB9915179D0 (en) * 1999-06-29 1999-09-01 Orion Corp A method for the treatment or prevention of coronary graft vasospasm
FI109659B (fi) 1999-09-10 2002-09-30 Orion Yhtymae Oyj Levosimendaanin farmaseuttisia liuoksia
JP2003512328A (ja) 1999-10-22 2003-04-02 オリオン コーポレーション レボシメンダンの新規用途
FI20001542A (fi) 2000-06-29 2001-12-30 Orion Yhtymae Oyj Menetelmä septisen sokin hoitamiseksi
FI20002526A (fi) * 2000-11-17 2002-05-18 Orion Yhtymae Oyj Pyridatsinonijohdannaisten uusi käyttö
FI20002525A (fi) * 2000-11-17 2002-05-18 Orion Yhtymae Oyj Tulehduksenvastaisia aineita
FI20002755A0 (fi) 2000-12-15 2000-12-15 Orion Yhtymae Oyj Menetelmä erektiilin dysfunktion hoitamiseen
FI20010233A0 (fi) 2001-02-08 2001-02-08 Orion Corp Menetelmä sydämen vajaatoiminnan hoitoon
FI20011464A0 (fi) * 2001-07-04 2001-07-04 Orion Corp Yhdistelmäterapia sydämen vajaatoiminnan hoitoon
FI20030015A0 (fi) * 2003-01-03 2003-01-03 Orion Corp Menetelmä munuaisten vajaatoiminnan hoitamiseksi
WO2004087641A1 (ja) * 2003-03-31 2004-10-14 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. ヒドラゾン誘導体
DE102004011512B4 (de) 2004-03-08 2022-01-13 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Pimobendan
US8980894B2 (en) 2004-03-25 2015-03-17 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure
EP1579862A1 (en) * 2004-03-25 2005-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure
FI20040674A0 (fi) 2004-05-12 2004-05-12 Orion Corp Menetelmä tromboembolisten sairauksien estoon
FI20040675A0 (fi) * 2004-05-12 2004-05-12 Orion Corp Menetelmä sydämen hypertrofian hoitoon ja estoon
US20060293395A1 (en) * 2004-05-28 2006-12-28 Weil Max H Methods for treating a mammal before, during and after cardiac arrest
CA2599575A1 (en) 2005-03-14 2006-09-21 Orion Corporation A combination treatment for enhancing diuresis
ES2631879T3 (es) * 2005-11-14 2017-09-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Uso de pimobendano para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca asintomática (oculta)
EP1920785A1 (en) * 2006-11-07 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin
BRPI0806588A2 (pt) * 2007-01-17 2014-05-06 Orion Corp Uso levosimendano para o tratamento da doença valvular crônica.
CN102223882B (zh) 2008-11-25 2016-02-03 贝林格尔.英格海姆维特梅迪卡有限公司 用于治疗肥厚型心肌病的III 型磷酸二酯酶(PPE III)抑制剂或Ca2+敏化剂
CA2767946A1 (en) 2009-07-14 2011-01-20 Cipla Limited Process for preparing levosimendan and intermediates for use in the process
WO2013135852A1 (en) 2012-03-15 2013-09-19 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Pharmaceutical tablet formulation for the veterinary medical sector, method of production and use thereof
US9890127B2 (en) 2013-03-11 2018-02-13 The Broad Institute, Inc. Compounds and compositions for the treatment of cancer
WO2015007760A1 (en) 2013-07-19 2015-01-22 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Preserved etherified cyclodextrin derivatives containing liquid aqueous pharmaceutical composition
CN104418810A (zh) * 2013-09-04 2015-03-18 北京博时安泰科技发展有限公司 一种左西孟旦的合成新路线
CN103554033A (zh) * 2013-11-12 2014-02-05 江苏正大清江制药有限公司 一种消旋体(±)- 6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2h)-哒嗪酮的拆分方法
CN103554032A (zh) * 2013-11-12 2014-02-05 江苏正大清江制药有限公司 高光学纯度(-)-6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2h)-哒嗪酮的制备方法
PL3106150T3 (pl) 2013-12-04 2022-01-03 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Ulepszone kompozycje farmaceutyczne pimobendanu
US11207320B2 (en) 2015-08-13 2021-12-28 The Broad Institute, Inc. Compositions and methods for cancer expressing PDE3A or SLFN12
CN105784895B (zh) * 2015-10-30 2018-05-22 成都欣捷高新技术开发有限公司 一种用高效液相色谱仪检测左西孟旦中杂质的方法
US10537570B2 (en) 2016-04-06 2020-01-21 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease
EP3424908A1 (en) 2017-07-07 2019-01-09 Melody Healthcare Pvt. Ltd. Process for preparation of levosimendan
US9962384B1 (en) * 2017-09-07 2018-05-08 Korea Institute Of Science And Technology Levosimendan compound for preventing or treating tau-related diseases
CN111548310B (zh) * 2020-05-12 2021-07-02 成都欣捷高新技术开发股份有限公司 一种左西孟旦钠晶型及其制备方法
CN111718299B (zh) * 2020-07-23 2023-03-10 成都欣捷高新技术开发股份有限公司 一种左西孟旦钠晶型b及其制备方法
US11760730B2 (en) 2021-01-11 2023-09-19 Navinta, Llc Process for the preparation of high purity Levosimendan

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB228004A (en) * 1924-01-24 1925-01-29 Daimler Co Ltd Improvements in locking devices for sliding windows
JPS58113180A (ja) * 1981-12-28 1983-07-05 Mitsui Toatsu Chem Inc ピリダジノン誘導体
JPS6193169A (ja) * 1984-10-12 1986-05-12 Sankyo Co Ltd ピリダジノン誘導体及びその製法
AU581324B2 (en) * 1985-07-05 1989-02-16 Smith Kline & French Laboratories Limited Substituted 6-phenyl-4,5-dihydro pyradazin-3-ones
JPH0629254B2 (ja) * 1986-09-08 1994-04-20 帝国臓器製薬株式会社 ピリダジノン誘導体
GB8824458D0 (en) * 1988-10-19 1988-11-23 Orion Yhtymae Oy Substituted pyridazinones
GB8903130D0 (en) * 1989-02-11 1989-03-30 Orion Yhtymae Oy Substituted pyridazinones
GB2251615B (en) * 1991-01-03 1995-02-08 Orion Yhtymae Oy (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]pro panedinitrile

Also Published As

Publication number Publication date
HRP921251B1 (en) 2000-06-30
JPH09183767A (ja) 1997-07-15
JPH06504275A (ja) 1994-05-19
HRP921251A2 (en) 1995-08-31
GB9127145D0 (en) 1992-02-19
AU1153592A (en) 1992-08-17
CY1878A (en) 1996-04-05
GEP19991868B (en) 1999-12-06
US5424428A (en) 1995-06-13
AU645399B2 (en) 1994-01-13
CA2099262A1 (en) 1992-07-04
JP2635445B2 (ja) 1997-07-30
HUT64754A (en) 1994-02-28
ATE119525T1 (de) 1995-03-15
ES2070627T3 (es) 1995-06-01
BR1100737A (pt) 2000-03-21
JP3015748B2 (ja) 2000-03-06
WO1992012135A1 (en) 1992-07-23
DK0565546T3 (da) 1995-05-22
CA2099262C (en) 2002-03-12
IE920002A1 (en) 1992-07-15
LV11174A (lv) 1996-04-20
US5569657A (en) 1996-10-29
GB2251615B (en) 1995-02-08
LU90920I2 (en) 2002-07-17
BG62002B1 (bg) 1998-12-30
EE02946B1 (et) 1996-12-16
KR100207145B1 (ko) 1999-07-15
US5512571A (en) 1996-04-30
EP0565546B1 (en) 1995-03-08
NO2001021I1 (no) 2001-12-03
EP0565546A1 (en) 1993-10-20
GB2251615A (en) 1992-07-15
DE69201640D1 (de) 1995-04-13
LV11174B (en) 1996-12-20
FI105183B (fi) 2000-06-30
CA2314115C (en) 2004-03-30
IL114028A0 (en) 1995-10-31
KR930703266A (ko) 1993-11-29
IL100553A0 (en) 1992-09-06
PL169435B1 (pl) 1996-07-31
BG97915A (bg) 1994-04-29
YU200391A (sh) 1994-05-10
SI9112003A (sl) 1998-10-31
HK117395A (en) 1995-07-28
FI932618A0 (fi) 1993-06-09
PL169415B1 (pl) 1996-07-31
HU9301911D0 (en) 1993-09-28
IE72101B1 (en) 1997-03-12
RO111847B1 (ro) 1997-02-28
YU48767B (sh) 1999-12-27
NO932367L (no) 1993-06-28
IL114028A (en) 1996-09-12
HU218659B (hu) 2000-10-28
NZ241194A (en) 1993-06-25
DE69201640T2 (de) 1995-08-10
NO932367D0 (no) 1993-06-28
IL100553A (en) 1995-12-31
FI932618A (fi) 1993-06-09
NO300682B1 (no) 1997-07-07
CA2314115A1 (en) 1992-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2118317C1 (ru) (-)-[[4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил]гидразоно]пропандинитрил и его фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция на его основе, способ получения промежуточного соединения и способ получения целевого соединения
JP7473642B2 (ja) Btk阻害剤としてのピロロピリミジン系化合物およびその使用
JP4493840B2 (ja) レボシメンダンの経口組成物
EP0894087B1 (en) Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative
US4766123A (en) Methylamidine compounds
IE902290L (en) (1,2,3,4-Tetrahydro-9-acridinimino) cyclohexane carboxylic¹acid and related compounds, a process for their preparation¹and their use as medicaments
JP3225107B2 (ja) 光学活性2−プロパノール誘導体の製造法