RU2118317C1 - (-)-[[4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил]гидразоно]пропандинитрил и его фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция на его основе, способ получения промежуточного соединения и способ получения целевого соединения - Google Patents
(-)-[[4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил]гидразоно]пропандинитрил и его фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция на его основе, способ получения промежуточного соединения и способ получения целевого соединения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2118317C1 RU2118317C1 RU93052411A RU93052411A RU2118317C1 RU 2118317 C1 RU2118317 C1 RU 2118317C1 RU 93052411 A RU93052411 A RU 93052411A RU 93052411 A RU93052411 A RU 93052411A RU 2118317 C1 RU2118317 C1 RU 2118317C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- compound
- aminophenyl
- synthesis
- propanedinitrile
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 14
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 19
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims abstract description 5
- GDMRFHZLKNYRRO-UHFFFAOYSA-N 3-(4-aminophenyl)-4-methyl-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1C1=CC=C(N)C=C1 GDMRFHZLKNYRRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims abstract 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 8
- WHXMKTBCFHIYNQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(4-methyl-6-oxo-4,5-dihydro-1h-pyridazin-3-yl)phenyl]hydrazinylidene]propanedinitrile Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1C1=CC=C(NN=C(C#N)C#N)C=C1 WHXMKTBCFHIYNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WHXMKTBCFHIYNQ-SECBINFHSA-N levosimendan Chemical compound C[C@@H]1CC(=O)NN=C1C1=CC=C(NN=C(C#N)C#N)C=C1 WHXMKTBCFHIYNQ-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 5
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims description 2
- NLEMHWSQOHAFHL-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C=CC=C1)C=1C(CC(NN=1)=O)C Chemical compound NC1=C(C=CC=C1)C=1C(CC(NN=1)=O)C NLEMHWSQOHAFHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- ZLFWSNSVTQXTSL-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridin-3-one Chemical compound NC1=CC=C(C=C1)C=1C(CC(CN1)=O)C ZLFWSNSVTQXTSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 abstract 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- FSGHVUGECDQYJO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(4-methyl-6-oxo-4,5-dihydro-1H-pyridazin-3-yl)phenyl]hydrazinyl]propanedinitrile Chemical compound CC1C(=NNC(C1)=O)C1=CC=C(C=C1)NNC(C#N)C#N FSGHVUGECDQYJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- -1 however Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAWAYYRQGQZKCR-UWTATZPHSA-N (2r)-2-chloropropanoic acid Chemical compound C[C@@H](Cl)C(O)=O GAWAYYRQGQZKCR-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- MWKMHTLLGQHDQQ-YGEZSCCGSA-N (2s,3s)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O MWKMHTLLGQHDQQ-YGEZSCCGSA-N 0.000 description 1
- VKIGAWAEXPTIOL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyhexanenitrile Chemical compound CCCCC(O)C#N VKIGAWAEXPTIOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L D-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010046996 Varicose vein Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 208000027185 varicose disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/14—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к чистому (-)-энанитомеру [[4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил фенил] гидразоно] пропандинитрила, его фармацевтически приемлемым солям, фармацевтической композиции, обладающей кардиотоническим действием, которая содержит эффективное количество указанного энантиомера или его смеси фармацевтически приемлемым носителем. Предложен также способ получения промежуточного оптически чистого (-)-6-(4-аминофенил)-5-метил-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)-она путем обработки смеси исходных энантиомеров избытком L -винной кислоты, предпочтительно 2-3 эквивалентами, в пропаноле при нагревании с последующем охлаждением полученного раствора до комнатной температуры, отделением полученного кристаллического продукта, переводом его в свободное основание подщелачиванием, растворением свободного основания в диоксане при нагревании, охлаждением полученного раствора до комнатной температуры с последующим разделением полученной смеси на осадок, содержащий рацемический 6-(4-аминофенил)-5-метил-4,5-дигидропиридин-3(2Н)он, и фильтрат и выделением из фильтрата оптически чистого (-)-энантиомера названного промежуточного соединения. Для получения (-)-энантиомера целевого соединения, имеющего оптическую чистоту более 90%, промежуточное (-)-энантиомерное соединение, полученное вышеописанным образом, обрабатывают нитратом натрия и малонитрилом. 4 с. и 1 з.п.ф-лы, 1 ил., 2 табл.
Description
Данное изобретение относится к чистому (-) энантиомеру [[4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)] фенил гидразоно] пропандинитрилу формулы I
Изобретение относится также к солям, композициям и процессу получения этого энантиомера, а также и к новым промежуточным соединениям этого процесса.
Изобретение относится также к солям, композициям и процессу получения этого энантиомера, а также и к новым промежуточным соединениям этого процесса.
Соединение, соответствующее данному изобретению, является пригодным для использования в качестве кардиотонического средства, антигипертензивного и сосудорасширяющего средства для лечения застойной сердечной недостаточности.
Рацемическая смесь [[4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил] гидразино] пропандинитрила (1) с точкой плавления 258-263oC была описана ранее в патентной заявке Великобритании 2228004. Было показано, что соединение (1) является сильнодействующим при лечении застойной сердечной недостаточности и обладает значительной способностью в связывании кальция с тропонином. Наши дальнейшие исследования в настоящее время неожиданно выявили, что кардиотоническая активность преимущественно относится к оптически активному (-) энантиомеру этого соединения. Кроме того, было установлено, что растворимость в воде (-) энантиомера более, чем в 30 раз выше по сравнению с рацематом. Было найдено также, что биологическая доступность (-) энантиомера является более высокой по сравнению с рацематом. Следовательно, чистый (-) энантиомер является особенно пригодным по сравнению с рацемическим соединением для использования в качестве лекарственного средства для лечения застойной сердечной недостаточности.
(+) и (-) энантиомеры [[4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил] гидразоно]пропандинитрила (1) могут быть разделены пропусканием рацемического соединения через хиральную фазу хроматографической колонки. Однако этот метод является трудоемким, если требуются большие количества вещества.
Другой возможностью получения чистых энантиомеров соединения (1) является использование соответствующих оптически активных энантиомеров 6-(4-аминофенил)-5-метил-4,5-дигидропиридазин-3-(2H)она в качестве промежуточного соединения. Рацемический 6-(4-аминофенил)-5-метил-4,5-дигидропиридазин-3 (2H)он формулы (II)
может быть синтезирован методами, известными из литературы J.Med.Chem. 17, 273-281 (1974). Однако разделение рацемического соединения (II) оказалось очень трудным из-за наличия в молекуле слабо основной 4-аминогруппы. Соли 6-(4-амино-фенил)-5-метил- 4,5-дигидропиридазин-3(2H)она с оптически активными кислотами легко гидролизуется при кристаллизации обратно в соединение (II) и в разрешающее соединение, что мешает процедуре разделения или делает ее вообще невозможной.
может быть синтезирован методами, известными из литературы J.Med.Chem. 17, 273-281 (1974). Однако разделение рацемического соединения (II) оказалось очень трудным из-за наличия в молекуле слабо основной 4-аминогруппы. Соли 6-(4-амино-фенил)-5-метил- 4,5-дигидропиридазин-3(2H)она с оптически активными кислотами легко гидролизуется при кристаллизации обратно в соединение (II) и в разрешающее соединение, что мешает процедуре разделения или делает ее вообще невозможной.
Разделение чистых энантиомеров соединения (II) на хиральной БЭЖХ-колонке было описано в заявке EP 208518. Однако этот метод неприменим в промышленном масштабе. Энантиоселективный семиступенчатый синтез (-)-6-(4-аминофенил)-5-метил-4,5-дигидропиридазин-3(2H)она, начинающийся с (+)-2-хлорпропионовой кислоты, также был описан в литературе (J.Org.Chem., 56, 1963 (1991)). Общий выход в этом методе составляет всего 12% с образованием (-)-6-(4-аминофенил)-5- метил-4,5-дигидропиридазин-3(2H)она с оптической чистотой 97,2%.
В настоящее время установлено, что хорошее энантиомерное разделение соединения (II) может быть осуществлено при использовании избытка L- или D-винной кислоты, предпочтительно от 2 до 3 эквивалентов по отношению к соединению (II) в 2-пропаноле. Кислые соли (-)-6-(4-аминофенил)-5-метил-4,5-дигидропиридпзин-3(2H)она с D-винной кислотой 2-пропанол сольвата (IIIb) или соответствующего (+)-6-(4-аминофенил)-5-метил-4,5-дигидропиридазин-3(2H)она с L-винной кислотой 2-пропанол сольвата (IIIа) кристаллизуются с хорошим выходом и практически являются оптически чистыми.
Далее, было установлено, что незначительный компонент в частично обогащенной энантиомерной смеси может быть выкристаллизован в виде рацемического соединения (II) из диоксана, оставляя основной компонент в растворе. Таким образом, соли (IIIa) или (IIIb), полученные в упомянутой выше кристаллизации, были отфильтрованы и с помощью карбоната калия было выделено свободное основание, а продукт был обработан диоксаном. Таким образом, оба энантиомера соединения (1) получают таким методом двухфазной кристаллизации с высокой оптической чистотой свыше 99%. Выход в этом процессе является очень высоким потому, что рацемическое соединение (I) получается из диоксана в кристаллическом состоянии и может быть рециркулировано. Оба разделенных соединения L- и D-винной кислоты могут быть поочередно использованы в вышеназванном процессе, но предпочтительной является Z-винная кислота из-за ее большой дешевизны.
В основном оптически чистые (-) и (+) энантиомеры соединения (I) могут быть получены затем из соответствующих в основном оптически чистых (-) и (+) энантиомеров соединения (II) соответственно с использованием обычного процесса, опубликованного в патентной заявке Великобритании 2228004 - с высокой оптической чистотой и с относительно высокими количественными выходами. Процесс, опубликованный в заявке Великобритании 2228004 для получения соединения (I), включает обработку соединения формулы (II) нитритом натрия и малононитрилом в кислых средах. Термин "в основном оптически чистый" означает здесь оптическую чистоту более 90%, предпочтительно более 95% и более предпочтительно - свыше 99%.
Соли энантиомеров соединения (I) могут быть получены известными методами. Фармацевтически приемлемые соли используются в качестве активных фармацевтических препаратов, однако предпочтительными являются соли с щелочными или щелочноземельными металлами.
Растворимость представлена в таблице 1.
Кардиотоническое действие.
Кардиотоническое действие (-) и (+) энантиомеров [[4-(1,4,5,6- тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил] гидразоно]пропандинитрила (I) изучалось на выделенной, электрически напряженной, правой вентрикулярной мышце морской свинки. Опыты проводились в обычной ванне раствора Pyrode, как опубликовано Otani и др., Japan, J. Pharmacol. 45, 425, 1987.
Результаты представлены в таблице 2. Они показывают, что (-) энантиомер был в 47 раз более эффективным, чем (+) энантиомер.
Биологическая пригодность.
Чертеж иллюстрирует концентрацию, отвечающую суммарному содержанию [[4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил) фенил]гидразоно]пропандинитрила в плазме собаки после орального приема единичной дозы рацемата (1мг/кг) и (-)-энантиомера (0,5 мг/кг). Кривая A относится к (-)-энантиомеру, а кривая B - к рацемическому [[4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3- пиридазинил)фенил] гидразоно] пропандинитрилу. Чертеж показывает, что при использовании (-)-энантиомера вместо рацемата требуется менее, чем половина дозы для достижения того же уровня концентрации лекарственного вещества плазмы.
Фармацевтически активное соединение в соответствии с данным изобретением готовится в дозированных формах с использованием известных в данной области правил. Оно принимается млекопитающими, т.е. людьми, как таковое или в комбинации с подходящими фармацевтическими наполнителями в виде таблеток, драже, капсул, суппозиториев, эмульсий, суспензий или растворов. Состав, соответствующий изобретению, содержит терапевтически эффективное количество фармацевтически активного соединения изобретения. Содержания активного компонента в композиции составляют от 0,5 до 100% на вес. Обычно соединение в композиции составляют от 0,5 до 100% на вес. Обычно, соединение изобретения может приниматься в виде оральных доз низкого значения - от 1 до 50 мг в день. Выбор подходящих ингредиентов для композиции является обычным для специалистов. Очевидно, что для этого могут быть использованы применяемые обычно в этой области технологии соответствующие носители, растворители, гельобразующие ингредиенты, образующие дисперсию, антиоксиданты, подкрашивающие вещества, увлажняющие соединения и другие ингредиенты. Значение LD50 для (-) энантиомера, вводимого внутривенно крысам, составляло 57 мг/кг.
Композиции готовят с учетом цели применения лекарственного средства, обычно удовлетворительные результаты дает использование непокрытых таблеток. Иногда целесообразно использовать покрытые таблетки, т.е. так называемые энтеротаблетки для обеспечения того, что лекарственное средство достигает нужной части желудочно-кишечного тракта. Могут использоваться также драже и капсулы.
Пример 1.
Разделение рацемического 6-(4-аминофенил)-5-метил-4,5- дигидропиридазин-3(2H)она L-винной кислотой.
±-6-(4-аминофенил)-5-метил-4,5-дигидропиридазин-3 (2H)он (203 г, 1 моль) растворялся в 2-пропаноле (40 дм3) при нагревании. К этому раствору постепенно добавляли раствор L-винной кислоты (300 г, 2 моля). Смесь перемешивалась при нагревании до получения прозрачного раствора. Раствор медленно охлаждали при перемешивании до комнатной температуры. После перемешивания раствора в течение ночи при 20oC был отфильтрован кристаллический продукт (IIIb). Влажная соль растворялась в воде (1,5 дм3) и при перемешивании добавлялся раствор карбоната калия (190 г K2CO3 в 0,75 дм3 воды). Свободное основание отфильтровывалось, промывалось водой и сушилось. Продукт (104,6 г) растворяли в диоксане (0,6 дм3) при нагревании и давали ему охлаждаться до комнатной температуры. Рацемический 6-(4-амитнофенил)-5-метил-4,5-дигидропиридазин-3(2H)он отфильтровывался (74,6 г), а фильтрат выпаривался до сухого состояния в вакууме, образуя (-)-6-(4-аминофенил)-5-метил-4,5-дигидропиридазин- 3(2H)он в виде кристаллического твердого вещества (23,8 г) с оптической чистотой 99,5%, т. пл. 207-210oC, [a] = = -383o (этанол-вода-конц. HCl 17:1: 1).
2-пропанольный раствор, содержащий (+)-энантиомер вместе с рацематом соединения (I) выпаривали в вакууме до сухого состояния. На остаток действовали раствором карбоната калия, как описано выше с получением смеси (+)-энантиомера и рацемата (87,3 г), которую растворяли при нагревании в диоксане (0,48 дм3). После охлаждения рацемат отфильтровывали (48,0 г), а фильтрат упаривали до сухого состояния в вакууме с получением (+)-6-(4-аминофенил)-3-метил-4,5-дигидропиридазин-3(2H)она в виде твердого кристаллического вещества (26,1 г) с оптической чистотой 99,5%, т. пл. 206-209oC, [a] = +391o (этанол-вода-конц. HCl 17:2:1). Всего было извлечено 122,6 г рацемата. Таким образом, выход (-)-энантиомера соединения (I) был 59,2%, а выход (+)-энантиомера соединения (I) - 64,9%.
Пример 2.
(+)-[[4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил) фенил] гидразоно]-пропандинитрил.
Озаглавленное соединение было получено как описано в патентной заявке Великобритании 2228004 из (+)-8-(4-амино-фенил)-5- метил-4,5-дигидропиридазин-3(2H)она. Выход 98%, т. пл. 210-214oC, [a] = 568o (тетрагидрофуран-метанол 1:1).
Пример 3.
(-)-[[4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил) фенил]гидразоно]-пропандинитрил.
Озаглавленное соединение было получено как описано выше из (-)-6-(4-аминофенил)-5-метил-4,5-дигидропиридазин-3(2H)она. Выход 97%, т. пл. 210-214oC, [a] = -566o (тетрагидрофуран-метанол 1:1).
Пример 4.
Получение чистой диастереоизомерной соли (IIIa).
508 мг (2,5 ммоль) чистого (+)-6-(4-аминофенил)-5- метил-4,5-дигидроппиридазин-3(2H)она, полученного в примере 1, растворялось в 100 мл 2-пропанола. Было добавлено 750 мг (5,0 ммоль) D-винной кислоты и смесь нагревалась до кипения. После охлаждения было получено 800 мг кристаллического (+)-6-(4-аминофенил)-5-метил- 4,5-дигидропиридазин-3(2H)она D-тартрата моно 2-пропанол сольвата, т. пл. 97-105oC.
Пример 5.
Получение чистой диастереоизомерной соли (IIIb).
Был повторен вышеприведенный процесс с использованием (-)-6- (4-амино-фенил)-5-метил-4,5-дигидропиридазин-3(2H)она и L-винной кислоты. Т. пл. 98-106oC.
Пример 6.
Получение (-)-6-(4-аминофенил)-5-метил-4,5-дигидропиридазин- 3(2H)она разделением соответствующего рацемата L-винной кислотой.
±-6-(4-аминофенил)-5-метил-4,5-дигидропиридазин-3(2H)он (203 г, 1 моль) растворялся при нагревании в 2-пропаноле (10 дм3). К этому раствору постепенно добавлялась (L)-винная кислота (300 г, 2 моль). Смесь перемешивалась при нагревании до тех пор, пока раствор не становился прозрачным, и медленно охлаждалась в течение 3 часов до 50oC, после чего перемешивалась далее при 50oC в течение ночи. Кристаллический продукт отфильтровывался и далее повторялась методика, описанная в примере 1. Выход (-)-6-(4-аминофенил)-5-метил-4,5-дигидропиридазин-3(2H)она составил 30,3 г (97,4% от теоретического). Оптическая чистота была 99,7%. Всего было регенерировано 140,6 г рацемата.
Оптическая чистота соединений определялась методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Измерительный прибор представлял собой ступенчатый насос Waters 600 E с фотодиодной детекторной матрицей Waters 991 и инжектором Waters 700 Satellite Wisp (millipore Co), управляемый NEC Powermate SX Plus компьютером. Энантиомеры 6-(4-амино фенил)-5-метил-4,5-дигидропиридазин-3(2H)она были разделены с использованием хиральной колонки целлюлозного типа (Chiraeel=OJ, 4,6 x 250 мм, Daicel Chemical Industries LTD). Подвижная фаза состояла из 97% 2-пропанола и 3% гексана. Скорость пропускания была 0,3 мл/мин. Энантиомеры [[4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6- оксо-3-пиридазинил)фенил] гидразино] пропандинитрила были разделены с использованием β--циклодекстриновой колонки (Cyclobond eb; 4,6 x 250 мм, advance Separation Technologies Inc. ). Подвижная фаза состояла из 41% метанола в воде, pH которой с помощью 1%-ного триэтиламмоний ацетата в качестве буфера была доведена до 4,0. Скорость прохождения составляла 0,3 мл/мин.
Claims (1)
- \ \\1 1. (-)-[[4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил] гидразоно] пропандинитрил и его фармацевтически приемлемые соли. \\\2 2. Фармацевтическая композиция, обладающая кардиотоническим действием, содержащая эффективное количество [[4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил] гидразоно] пропандинитрила и его фармацевтически приемлемой соли в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, отличающаяся тем, что содержит указанное соединение в (-)-энантиомерной форме. \\\2 3. Способ получения оптически чистого (-)-6-(4-аминофенил)-5-метил-4,5- дигидропиридазин-3(2H)-она, отличающийся тем, что рацемическую смесь исходных энантиомеров приводят в контакт с избытком L-винной кислоты в 2-пропаноле при нагревании с последующим охлаждением полученного раствора до комнатной температуры, отделением полученного кристаллического продукта и переводом его в свободное основание путем подщелачивания, растворением свободного основания в диоксане при нагревании, охлаждением полученного раствора до комнатной температуры с последующим разделением полученной смеси на осадок, содержащий рацемический 6-(аминофенил)-5-метил-4,5-дигидропиридазин-3(2H)-он, и фильтрат и выделением из фильтрата оптически чистого (-)-6-(4-аминофенил)-5-метил-4,5-дигидропиридазин-3(2H)-она. \\\2 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что L-винную кислоту берут в количестве от 2 до 3 эквивалентов на эквивалент рацемической смеси. \\\2 5. Способ получения (-)-[[4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)-фенил] гидразоно] пропандинитрила, имеющего оптическую чистоту более 90%, отличающийся тем, что (-)-6-(4-аминофенил)-5-метил-4,5- дигидропиридазин-3(2H)-он, имеющий оптическую чистоту более 90% и полученный в соответствии с пп.3 и 4, подвергают обработке нитритом натрия и малононитрилом. \\\9 Приоритет по пунктам: \\\4 03.01.91 - по пп.1 и 2; \\ \4 05.09.91 - по пп.3 - 5.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB919100049A GB9100049D0 (en) | 1991-01-03 | 1991-01-03 | (-)-6-(4-(dicyanomethylidenehydrazino)phenyl)-4,5-dihydro-5-methylpyridazin-3(2h)one |
| GB9100049.7 | 1991-01-03 | ||
| GB919118947A GB9118947D0 (en) | 1991-09-05 | 1991-09-05 | Method for the optical resolution of racemic 6-(4-amino-phenyl)-methyl-pyridazin-3(2h)one and preparation of optically active derivatives thereof |
| GB9118947.2 | 1991-09-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU93052411A RU93052411A (ru) | 1996-06-20 |
| RU2118317C1 true RU2118317C1 (ru) | 1998-08-27 |
Family
ID=26298204
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU93052411A RU2118317C1 (ru) | 1991-01-03 | 1992-01-03 | (-)-[[4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил]гидразоно]пропандинитрил и его фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция на его основе, способ получения промежуточного соединения и способ получения целевого соединения |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5424428A (ru) |
| EP (1) | EP0565546B1 (ru) |
| JP (2) | JP2635445B2 (ru) |
| KR (1) | KR100207145B1 (ru) |
| AT (1) | ATE119525T1 (ru) |
| AU (1) | AU645399B2 (ru) |
| BG (1) | BG62002B1 (ru) |
| BR (1) | BR1100737A (ru) |
| CA (2) | CA2314115C (ru) |
| CY (1) | CY1878A (ru) |
| DE (1) | DE69201640T2 (ru) |
| DK (1) | DK0565546T3 (ru) |
| EE (1) | EE02946B1 (ru) |
| ES (1) | ES2070627T3 (ru) |
| FI (1) | FI105183B (ru) |
| GB (1) | GB2251615B (ru) |
| GE (1) | GEP19991868B (ru) |
| HK (1) | HK117395A (ru) |
| HR (1) | HRP921251B1 (ru) |
| HU (1) | HU218659B (ru) |
| IE (1) | IE72101B1 (ru) |
| IL (2) | IL114028A (ru) |
| LU (1) | LU90920I2 (ru) |
| LV (1) | LV11174B (ru) |
| NO (2) | NO300682B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ241194A (ru) |
| PL (2) | PL169435B1 (ru) |
| RO (1) | RO111847B1 (ru) |
| RU (1) | RU2118317C1 (ru) |
| SI (1) | SI9112003A (ru) |
| WO (1) | WO1992012135A1 (ru) |
| YU (1) | YU48767B (ru) |
Families Citing this family (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2251615B (en) * | 1991-01-03 | 1995-02-08 | Orion Yhtymae Oy | (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]pro panedinitrile |
| GB2266841A (en) * | 1992-05-06 | 1993-11-17 | Orion Yhtymae Oy | Compounds for use as anti-ischemic medicaments |
| JP2806192B2 (ja) * | 1992-11-02 | 1998-09-30 | 日本曹達株式会社 | 血小板凝集抑制剤 |
| CA2204915A1 (en) * | 1994-11-11 | 1996-05-23 | Seiichi Uchida | Optically active compound |
| GB9606474D0 (en) * | 1996-03-27 | 1996-06-05 | Orion Yhytmo Oy | Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative |
| GB9614098D0 (en) | 1996-07-05 | 1996-09-04 | Orion Yhtymae Oy | Transdermal delivery of levosimendan |
| FI973804A7 (fi) | 1997-09-26 | 1999-03-27 | Orion Yhtymae Oy | Levosimendaanin oraalisia koostumuksia |
| FI974578L (fi) * | 1997-12-19 | 1999-06-20 | Orion Yhtymae Oyj | Menetelmä levosimendaanin antamiseksi |
| FI980902A7 (fi) * | 1998-04-23 | 1999-10-24 | Orion Yhtymae Oyj | Levosimendaanin stabiileja koostumuksia |
| FI980901A7 (fi) * | 1998-04-23 | 1999-10-24 | Orion Yhtymae Oyj | Levosimendaania säädellysti vapauttavia oraalisia koostumuksia |
| FI104718B (fi) * | 1998-06-18 | 2000-03-31 | Orion Yhtymae Oyj | [[4-(2-atsido-3-metyyli-5-oksotetrahydrofuran-2-yyli)fenyyli]hydratsono]propaanidinitriili käytettäväksi referenssiaineena levosimendaanierien analyysissä |
| US5905078A (en) * | 1998-06-19 | 1999-05-18 | Orion Corporation | Use of a pyridazinone derivative |
| FI981473L (fi) * | 1998-06-25 | 1999-12-26 | Orion Yhtymae Oyj | Menetelmä pulmonaalihypertension hoitamiseksi |
| GB9915179D0 (en) * | 1999-06-29 | 1999-09-01 | Orion Corp | A method for the treatment or prevention of coronary graft vasospasm |
| FI109659B (fi) | 1999-09-10 | 2002-09-30 | Orion Yhtymae Oyj | Levosimendaanin farmaseuttisia liuoksia |
| AU7928700A (en) | 1999-10-22 | 2001-04-30 | Jeffrey Hosenpud | A new use of levosimendan |
| FI20001542L (fi) * | 2000-06-29 | 2001-12-30 | Orion Yhtymae Oyj | Menetelmä septisen sokin hoitamiseksi |
| FI20002525A7 (fi) * | 2000-11-17 | 2002-05-18 | Orion Yhtymae Oyj | Tulehduksenvastaisia aineita |
| FI20002526A7 (fi) * | 2000-11-17 | 2002-05-18 | Orion Yhtymae Oyj | Pyridatsinonijohdannaisten uusi käyttö |
| FI20002755A0 (fi) * | 2000-12-15 | 2000-12-15 | Orion Yhtymae Oyj | Menetelmä erektiilin dysfunktion hoitamiseen |
| FI20010233A0 (fi) * | 2001-02-08 | 2001-02-08 | Orion Corp | Menetelmä sydämen vajaatoiminnan hoitoon |
| FI20011464A0 (fi) | 2001-07-04 | 2001-07-04 | Orion Corp | Yhdistelmäterapia sydämen vajaatoiminnan hoitoon |
| FI20030015A0 (fi) * | 2003-01-03 | 2003-01-03 | Orion Corp | Menetelmä munuaisten vajaatoiminnan hoitamiseksi |
| US20060276433A1 (en) * | 2003-03-31 | 2006-12-07 | Keiichi Kawagoe | Hydrazone derivative |
| DE102004011512B4 (de) | 2004-03-08 | 2022-01-13 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Pimobendan |
| US8980894B2 (en) | 2004-03-25 | 2015-03-17 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure |
| EP1579862A1 (en) | 2004-03-25 | 2005-09-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure |
| FI20040674A0 (fi) | 2004-05-12 | 2004-05-12 | Orion Corp | Menetelmä tromboembolisten sairauksien estoon |
| FI20040675A0 (fi) * | 2004-05-12 | 2004-05-12 | Orion Corp | Menetelmä sydämen hypertrofian hoitoon ja estoon |
| MXPA06013825A (es) * | 2004-05-28 | 2007-03-01 | Abbott Lab | Metodos para tratar a un mamifero antes, durante y despues de un paro cardiaco. |
| WO2006097570A1 (en) | 2005-03-14 | 2006-09-21 | Orion Corporation | A combination treatment for enhancing diuresis |
| JP5312034B2 (ja) | 2005-11-14 | 2013-10-09 | ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 無症候性（潜在性）心不全の治療のためのｐｄｅｉｉｉ阻害剤の使用 |
| EP1920785A1 (en) * | 2006-11-07 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin |
| CA2675176A1 (en) * | 2007-01-17 | 2008-07-24 | Orion Corporation | Levosimendan for use in treating chronic valvular disease |
| EP2702986A1 (en) | 2008-11-25 | 2014-03-05 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | Phosphodiesterase type III (PDE III) inhibitors or CA2+-sensitizing agents for the treatment of hypertrophic cardiomyopathy |
| EP2454241B1 (en) * | 2009-07-14 | 2014-04-02 | Cipla Limited | Process for preparing levosimendan and intermediates for use in the process |
| ES2924478T3 (es) | 2012-03-15 | 2022-10-07 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Formulación de comprimidos farmacéuticos para el sector médico veterinario, método de producción y uso de los mismos |
| JP6511430B2 (ja) * | 2013-03-11 | 2019-05-15 | ザ・ブロード・インスティテュート・インコーポレイテッド | がんの治療のための化合物および組成物 |
| CN105377235A (zh) | 2013-07-19 | 2016-03-02 | 勃林格殷格翰动物保健有限公司 | 含有防腐的醚化的环糊精衍生物的液体水性药物组合物 |
| CN104418810A (zh) * | 2013-09-04 | 2015-03-18 | 北京博时安泰科技发展有限公司 | 一种左西孟旦的合成新路线 |
| CN103554032A (zh) * | 2013-11-12 | 2014-02-05 | 江苏正大清江制药有限公司 | 高光学纯度(-)-6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2h)-哒嗪酮的制备方法 |
| CN103554033A (zh) * | 2013-11-12 | 2014-02-05 | 江苏正大清江制药有限公司 | 一种消旋体(±)- 6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2h)-哒嗪酮的拆分方法 |
| KR102308973B1 (ko) | 2013-12-04 | 2021-10-08 | 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 | 개선된 피모벤단의 약제학적 조성물 |
| CN108366947B (zh) | 2015-08-13 | 2022-03-29 | 布罗德研究所股份有限公司 | 用于表达pde3a或slfn12的癌症的组合物和方法 |
| CN105784895B (zh) * | 2015-10-30 | 2018-05-22 | 成都欣捷高新技术开发有限公司 | 一种用高效液相色谱仪检测左西孟旦中杂质的方法 |
| US10537570B2 (en) | 2016-04-06 | 2020-01-21 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease |
| EP3424908A1 (en) | 2017-07-07 | 2019-01-09 | Melody Healthcare Pvt. Ltd. | Process for preparation of levosimendan |
| US9962384B1 (en) * | 2017-09-07 | 2018-05-08 | Korea Institute Of Science And Technology | Levosimendan compound for preventing or treating tau-related diseases |
| CN111548310B (zh) * | 2020-05-12 | 2021-07-02 | 成都欣捷高新技术开发股份有限公司 | 一种左西孟旦钠晶型及其制备方法 |
| CN111718299B (zh) * | 2020-07-23 | 2023-03-10 | 成都欣捷高新技术开发股份有限公司 | 一种左西孟旦钠晶型b及其制备方法 |
| US11760730B2 (en) * | 2021-01-11 | 2023-09-19 | Navinta, Llc | Process for the preparation of high purity Levosimendan |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB228004A (en) * | 1924-01-24 | 1925-01-29 | Daimler Co Ltd | Improvements in locking devices for sliding windows |
| JPS58113180A (ja) * | 1981-12-28 | 1983-07-05 | Mitsui Toatsu Chem Inc | ピリダジノン誘導体 |
| JPS6193169A (ja) * | 1984-10-12 | 1986-05-12 | Sankyo Co Ltd | ピリダジノン誘導体及びその製法 |
| AU581324B2 (en) * | 1985-07-05 | 1989-02-16 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Substituted 6-phenyl-4,5-dihydro pyradazin-3-ones |
| JPH0629254B2 (ja) * | 1986-09-08 | 1994-04-20 | 帝国臓器製薬株式会社 | ピリダジノン誘導体 |
| GB8824458D0 (en) * | 1988-10-19 | 1988-11-23 | Orion Yhtymae Oy | Substituted pyridazinones |
| GB8903130D0 (en) * | 1989-02-11 | 1989-03-30 | Orion Yhtymae Oy | Substituted pyridazinones |
| GB2251615B (en) * | 1991-01-03 | 1995-02-08 | Orion Yhtymae Oy | (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]pro panedinitrile |
-
1991
- 1991-12-20 GB GB9127145A patent/GB2251615B/en not_active Revoked
- 1991-12-27 YU YU200391A patent/YU48767B/sh unknown
- 1991-12-27 SI SI9112003A patent/SI9112003A/sl unknown
- 1991-12-30 IL IL11402891A patent/IL114028A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-12-30 IL IL10055391A patent/IL100553A/en active Protection Beyond IP Right Term
-
1992
- 1992-01-03 ES ES92901317T patent/ES2070627T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-03 WO PCT/FI1992/000003 patent/WO1992012135A1/en not_active Ceased
- 1992-01-03 AU AU11535/92A patent/AU645399B2/en not_active Expired
- 1992-01-03 DK DK92901317.5T patent/DK0565546T3/da active
- 1992-01-03 GE GEAP19922483A patent/GEP19991868B/en unknown
- 1992-01-03 JP JP4501428A patent/JP2635445B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-03 CA CA002314115A patent/CA2314115C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-03 DE DE69201640T patent/DE69201640T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-03 AT AT92901317T patent/ATE119525T1/de active
- 1992-01-03 US US08/081,360 patent/US5424428A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-03 RU RU93052411A patent/RU2118317C1/ru active
- 1992-01-03 CA CA002099262A patent/CA2099262C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-03 RO RO93-00896A patent/RO111847B1/ro unknown
- 1992-01-03 KR KR1019930701800A patent/KR100207145B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-03 HU HU9301911A patent/HU218659B/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1992-01-03 EP EP92901317A patent/EP0565546B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-06 NZ NZ241194A patent/NZ241194A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-11-12 HR HR921251A patent/HRP921251B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-06-09 FI FI932618A patent/FI105183B/fi active Protection Beyond IP Right Term
- 1993-06-25 IE IE920002A patent/IE72101B1/en not_active IP Right Cessation
- 1993-06-25 PL PL92299920A patent/PL169435B1/pl unknown
- 1993-06-25 PL PL92310250A patent/PL169415B1/pl unknown
- 1993-06-28 NO NO932367A patent/NO300682B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-06-29 BG BG97915A patent/BG62002B1/bg unknown
-
1994
- 1994-11-17 EE EE9400252A patent/EE02946B1/xx unknown
-
1995
- 1995-05-31 US US08/455,035 patent/US5512571A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 US US08/454,856 patent/US5569657A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-20 HK HK117395A patent/HK117395A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-11-30 LV LVP-95-358A patent/LV11174B/en unknown
-
1996
- 1996-04-05 CY CY187896A patent/CY1878A/xx unknown
- 1996-11-19 JP JP8308528A patent/JP3015748B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-05-09 BR BR1100737A patent/BR1100737A/pt active IP Right Grant
-
2001
- 2001-11-20 NO NO2001021C patent/NO2001021I1/no unknown
-
2002
- 2002-05-17 LU LU90920C patent/LU90920I2/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2118317C1 (ru) | (-)-[[4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил]гидразоно]пропандинитрил и его фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция на его основе, способ получения промежуточного соединения и способ получения целевого соединения | |
| JP7473642B2 (ja) | Ｂｔｋ阻害剤としてのピロロピリミジン系化合物およびその使用 | |
| JP4493840B2 (ja) | レボシメンダンの経口組成物 | |
| EP0894087B1 (en) | Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative | |
| US4766123A (en) | Methylamidine compounds | |
| IE902290L (en) | (1,2,3,4-Tetrahydro-9-acridinimino) cyclohexane carboxylic¹acid and related compounds, a process for their preparation¹and their use as medicaments | |
| JP3225107B2 (ja) | 光学活性２−プロパノール誘導体の製造法 | |
| CN119330909A (zh) | 蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂 |