DE69201640T2 - (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]-hydrazono]propandinitril. - Google Patents
(-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]-hydrazono]propandinitril.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft das reine (-) Enantiomer des [[4-(1,4,5,6-Tetrahydro-4-Methyl-6-Oxo-3-Pyridazinyl)Phenyl]Hydrazono] Propandinitrils der Formel
- Die Erfindung betrifft außerdem Salze, Zusammensetzungen dieser Verbindung und ein Verfahren zur Herstellung dieses Enantiomeren sowie neue Zwischenprodukte in diesem Verfahren.
- Die erfindungsgemäße Verbindung ist als kardiotonisches Mittel, blutdrucksenkendes und gefäßerweiterndes Mittel für die Behandlung einer Herzinsuffizienz verwendbar.
- Das racemische Gemisch des [[4-(1,4,5,6-Tetrahydro-4-Methyl- 6-Oxo-3-Pyridazinyl)Phenyl]Hydrazono]Propandinitrils (I) mit einem Schmelzpunkt von 258º bis 263º C wurde früher bereits in der britischen Patentanmeldung GB 2 228 004 des Anmelders beschrieben. Es wurde gezeigt, daß die Verbindung (I) bei der Behandlung von Herzinsuffizienz wirksam ist und eine signifikante kalziumabhängige Bindung an Troponin hat. Unsere weiteren Studien haben nun überraschender Weise gezeigt, daß die kardiotonische Wirksamkeit vorwiegend auf das optisch aktive (-) Enantiomer dieser Verbindung zurückgeht. Weiterhin wurde gefunden, daß die Wasserlöslichkeit des (-) Enantiomeren über 3O mal so hoch ist, wie diejenige des Racemats. Die Bioverfügbarkeit des (-) Enantiomeren wurde ebenfalls als größer festgestellt, verglichen mit dem Racemat. Daher eignet sich das reine (-) Enantiomere insbesondere über die racemische Verbindung für die Verwendung als Medikament bei der Behandlung von Herzinsuffizienz.
- Die (+) und (-) Enantiomeren des [[4-(1,4,5,6-Tetrahydro-4- Methyl-6-Oxo-3-Pyridazinyl)Phenyl]Hydrazono]Propandinitrils (I) können getrennt werden, indem man die racemische Verbindung über eine Chromatographiesäule mit einer chiralen Phase leitet. Jedoch ist dieses Verfahren ungeeignet, wenn größere Mengen der Verbindung benötigt werden.
- Eine andere Möglichkeit, die reinen Enantiomeren (I) zu erhalten, besteht in der Verwendung der entsprechenden optisch aktiven Enantiomeren des 6-(4-Aminophenyl)-5- Methylpyridazin-3(2H)ons als Zwischenprodukt. Das racemische 6-(4-Aminophenyl)-5-Methylpyridazin-3(2H)on der Formel (II)
- kann durch Methoden synthetisiert werden, die aus der Literatur bekannt sind (J. Med. Chem 17 273-281 (1974)) Die Trennung der racemischen Verbindung (II) hat sich jedoch als sehr schwierig erwiesen, da die 4-Aminogruppe in dem Molekül schwach basisch ist. Die Salze des 6-(4-Aminophenyl)-5-Methylpyridazin-3(2H)ons mit optisch aktiven Säuren hydrolysieren bei der Kristallisation rasch zurück zu der Verbindung (II) und zu der zu trennenden Verbindung, was das optische Trennverfahren beeinflußt bzw. dieses völlig unmöglich macht.
- Die Trennung der reinen Enantiomeren der Verbindung (II) an einer chiralen HPLC-Säule wurde in der europäischen Patentanmeldung EP 208 518 beschrieben. Dieses Verfahren ist jedoch nicht im industriellen Maßstab anwendbar. Eine enantioselektive siebenstufige Synthese des (-)6-(4- Aminophenyl)-5-Methylpyridazin-3(2H)ons ausgehend von (+)-2-Chlorpropionsäure wurde ebenfalls in der Literatur beschrieben (J. Org. Chem., 56, 1963 (1991)). Die totale Ausbeute bei diesem Verfahren beträgt lediglich 12 % und ergibt (-)6-(4-Aminophenyl)-5-Methylpyridazin-3(2H)on mit einer optischen Reinheit von 97,2 %.
- Es wurde nun gefunden, daß eine gute enantiomere Trennung der Verbindung (II) erhalten werden kann, indem man L- oder D-Weinsäure im Überschuß verwendet, vorzugsweise etwa 2 bis etwa 3 äquivalent bezogen auf die Verbindung (II) in 2-Propanol. Die sauren Salze des (-)6-(4-Aminophenyl)-5- Methylpyridazin-3(2H)ons mit L-Weinsäure 2-Propanolsolvat oder des entsprechenden (+)6-(4-Aminophenyl)-5- Methylpyridazin-3(2H)on mit D-Weinsäure 2-Propanolsolvat (IIIa) kristallisieren in guter Ausbeute und praktisch optisch rein. D-Weinsäure 2-Propanolsolvat L-Weinsäure 2-Propanolsolvat
- Es wurde weiterhin gefunden, daß die geringere Komponente in einem teilweise angereicherten enantiomeren Gemisch als racemische Verbindung (II) aus Dioxan auskristallisiert werden kann, wobei der Rest der Hauptkomponente in Lösung bleibt. Daher wurden die Salze (IIIa) oder (IIIb), die in der obengenannten Kristallisation erhalten wurden, filtriert und die freie Base wurde mit Kaliumkarbonatlösung freigesetzt und das Produkt mit Dioxan behandelt. Beide Enantiomere von (I) wurden so durch dieses zweistufige Kristallisationsverfahren in hoher optischer Einheit mit mehr als 99 % erhalten. Die Ausbeute bei diesem Verfahren ist sehr gut, da die racemische Verbindung (I) aus Dioxan in kristallinem Zustand erhalten wird und wieder eingesetzt werden kann. Beide Verbindungen für die optische Trennung L- oder D-Weinsäure können alternativ in dem oben beschriebenen Verfahren verwendet werden, aber die natürliche L-Weinsäure ist vorzuziehen, da sie wesentlich preiswerter ist.
- Die optisch im wesentlichen reinen (-) und (+) Enantiomeren der Verbindung (I) können dann aus den entsprechenden optisch reinen (-) und (+) Enantiomeren der Verbindung (II) jeweils hergestellt werden, indem das herkömmliche Verfahren angewandt wird, wie es in dem britischen Patent 2 228 004 des Anmelders beschrieben ist und zwar mit hoher optischer Reinheit und in nahezu quantitativen Ausbeuten. Das in der GB 2 228 004 beschriebene Verfahren zur Herstellung der Verbindung (I) umfaßt die Behandlung der Verbindung der Formel (II) mit Natriumnitrit und Malononitril unter sauren Bedingungen. Der Begriff "optisch im wesentlichen rein" bedeutet hier eine optische Reinheit von mehr als etwa 90 % vorzugsweise von mehr als 95 % und weiter vorzugsweise mehr als 99 %.
- Salze der Enantiomeren der Verbindung (I) können mittels bekannter Verfahren hergestellt werden. Pharmazeutisch verträgliche Salze sind als aktive Medikamente verwendbar, jedoch sind die Salze mit Alkali- oder Erdalkalimetallen bevorzugt. Löslichkeit Tabelle 1 Die Wasserlöslichkeit des (-) Enantiomeren und der racemischen Mischung des [[4-(1,4,5,6-Tetrahydro-4- Methyl-6-Oxo-3-Pyridazinyl)Phenyl]Hydrazono]Propandinitrils (I) in 67 mM Phosphatpuffer (pH 2). Verbindung Löslichkeit (mg/ml) (-) Enantiomeres Racemisches Gemisch
- Die kardiotonische Wirkung des (-) und (+) Enantiomeren von [[4-(1,4,5,6-Tetrahydro-4-Methyl-6-Oxo-3-Pyridazinyl) Phenyl]Hydrazono]Propandinitril (I) wurde an isolierten elektrisch erregten Papillarmuskeln des rechten Ventrikels von Meerschweinchen untersucht. Die Experimente wurden in einer normalen Tyrode-Badlösung durchgeführt wie sie bei Otani et al. Japan. J. Pharmacol. 45, 425, 1987 beschrieben ist.
- Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt. Sie zeigen, daß das (-) Enantiomere 47 mal wirksamer ist als das (+) Enantiomere. Tabelle 2 Kardiotonische Wirkungen des (-) und (+) Enantiomeren von [[4-(1,4,5,6-Tetrahydro-4-Methyl-6-Oxo-3- Pyridazinyl)Phenyl]Hydrazono]Propandinitril am Papillarmuskel von Meerschweinchen. Enantiomer
- Die Konzentration des gesamten [[4-(1,4,5,6-Tetrahydro-4- Methyl-6-Oxo-3-Pyridazinyl)Phenyl]Hydrazono]Propandinitrils im Plasma von Hunden nach einmaliger Gabe einer oralen Dosis des Racemats (1 mg/kg) und des (-) Enantiomeren (0,5 mg/kg) ist in Fig. 1 dargestellt. Die Kurve A betrifft das (-) Enantiomere und die Kurve B betrifft das racemische [[4-(1,4,5,6-Tetrahydro-4-Methyl-6-Oxo-3- Pyridazinyl)Phenyl]Hydrazono]Propandinitril. Die Zeichnung zeigt, daß, dann, wenn das (-) Enantiomere verwendet wird anstelle des Racemats weniger als die halbe Dosis notwendig ist um die gleiche Plasmakonzentration der gesamten Arzneimittelsubstanz zu erzeugen.
- Die pharmazeutisch aktive Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung wird in Dosierformen formuliert gemäß den aus dem Stand der Technik bekannten Grundsätzen. Sie wird an Säugetierorganismen eingesetzt, insbesondere bei menschlichen Patienten, für sich oder in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Auszügen (Trägern) in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Emulsionen, Suspensionen oder Lösungen. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält eine therapeutisch wirksame Menge der pharmazeutisch aktiven Verbindung gemäß der Erfindung. Der Gehalt an aktiver Verbindung in der Zusammensetzung beträgt zwischen 0,5 und 100 Gewichtsprozent. Im allgemeinen wird die erfindungsgemäße Verbindung dem Menschen in oralen Dosen verabreicht, die gering sind und im Bereich zwischen etwa 1 und 50 mg pro Tag liegen. Die Auswahl geeigneter Ingredienzien für die Zusammensetzung ist eine Routinetätigkeit für den Durchschnittsfachmann. Es liegt auf der Hand, daß geeignete Träger, Lösungsmittel, gelbildende Mittel, Dispersionsbildende Mittel, Antioxidantien, Farbstoffe, Süßstoffe, Netzmittel und andere Inhaltsstoffe, die normalerweise auf diesem technischen Gebiet eingesetzt werden, auch verwendet werden können. Der LD&sub5;&sub0;-Wert des (-) Enantiomeren bei intravenöser Gabe an Ratten betrug 57 mg/kg.
- Die Zusammensetzungen werden entsprechend dem medizinischen Anwendungszweck formuliert, wobei normalerweise nicht überzogene Tabletten völlig ausreichend sind. Manchmal empfiehlt es sich, Tabletten mit einem Überzug zu verwenden, insbesondere sogenannte Enterotabletten, um sicher zu stellen, daß der medizinische Wirkstoff den gewünschten Teil des Gastrointestinaltrakts erreicht. Dragees und Kapseln können ebenfalls verwendet werden.
- (±)-6-(4-Aminophenyl)-5-Methylpyridazin-3(2H)on (203 g, 1 mol) wurden in 2-Propanol (40 dm³) unter Hitze gelöst. Zu dieser Lösung wurden nach und nach (300 g, 2 mole) (L)-Weinsäure gegeben. Die Mischung wurde unter Erwärmen gerührt bis eine klare Lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde langsam unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt. Nachdem über Nacht bei 200º C gerührt worden war, konnte das kristalline Produkt (IIIb) abfiltriert werden. Das nasse Salz wurde in Wasser gelöst (1,5 dm³) und es wurde unter Rühren eine Kaliumkarbonatlösung (190g K&sub2;CO&sub3; in 0,75 dm³ Wasser zugegeben. Die freie Base wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Produkt (104,6 g) wurde in Dioxan (0,6 dm³) unter Erwärmen gelöst und man ließ es dann auf Raumtemperatur abkühlen. Das racemische 6-(4-Aminophenyl)-5-Methylpyridazin-3(2H)on wurde filtriert (74,6 g) und das Filtrat wurde bis zur Trockne im Vakuum eingedampft, wobei (-)-6-(4-Aminophenyl)-5-Methylpyridazin- 3(2H)on als kristalliner Feststoff (23,8 g) mit einer optischen Reinheit von 99,5 %, einem Schmelzpunkt von 207º bis 210º C, [α]D²&sup5; = 383º (in Ethanol-Wasser-konzentrierte HCl 17:2:1) erhalten wurde.
- Die 2-Propanollösung enthaltend das (+) Enantiomere zusammen mit dem Racemat der Verbindung (I) wurde im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Kaliumkarbonatlösung behandelt, sowie dies oben beschrieben ist und es ergab sich ein Gemisch des (+) Enantiomeren und des Racemats (87,3 g), das unter Erwärmen in Dioxan (0,48 dm³) gelöst wurde. Das Racemat wurde nach dem Abkühlen abfiltriert (48,0 g) und das Filtrat wurde im Vakuum bis zur Trockne eingedampft, wobei sich eine Ausbeute von (+)-6-(4-Aminophenyl)-5-Methylpyridazin-3(2H)on als kristalliner Feststoff (26,1 g) ergab mit einer optischen Reinheit von 99,5 %, Schmelzpunkt 206º bis 209º C, [α]D²&sup5; = +391º (Ethanol-Wasser-Konz. HCl 17:2:1). Insgesamt wurden 122,6 g an Racemat gewonnen. Die Ausbeute des (-) Enantiomeren von (I) betrug damit 59,2 % und die Ausbeute von (+) Enantiomeren von (I) betrug 64,9 %.
- Die genannte Verbindung wurde gewonnen wie dies in der britischen Patentanmeldung 2 228 004 beschrieben ist, ausgehend von (+)-6-(4-Aminophenyl)-5-Methylpyridazin- 3(2H)on. Die Ausbeute betrug 98 %, Schmelzpunkt 210º bis 214º C, [α]D²&sup5; = 568º (in Tetrahydrofuran-Methanol 1:1).
- Die genannten Verbindung wurde erhalten wie dies oben beschrieben ist aus (-)-6-(4-Aminophenyl)-5-Methylpyridazin- 3(2H)on. Die Ausbeute betrug 97 %, Schmelzpunkt 210º bis 214º C, [α]D²&sup5; = -566º (Tretrahydrofuran-Methanol 1:1).
- 508 mg (2,5 mmol) des reinen (+)-6-(4-Aminophenyl)-5- Methylpyridazin-3(2H)on was in Beispiel 1 erhalten wurde, wurden in 100 ml 2-Propanol gelöst. 750 mg (5,0 mmol) an D-Weinsäure wurden zugegeben und das Gemisch wurde bis zum Sieden erhitzt. Beim Abkühlen wurden 800 mg des kristallinen (+)-6-(4-Aminophenyl)-5-Methylpyridazin-3(2H)on D-Tartrat mono 2-Propanolsolvats erhalten, Schmelzpunkt 97º bis 105º C.
- Das obengenannte Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von (-)-6-(4-Aminophenyl)-5-Methylpyridazin-3(2H)on und L-Weinsäure. Der Schmelzpunkt betrug 98º bis 106º C.
- Herstellung des (-)-6-(4-Aminophenyl)-5-Methylpyridazin- 3(2H)ons durch optische Trennung des entsprechenden Racemats mit L-Weinsäure
- (±)-6-(4-Aminophenyl)-5-Methylpyridazin-3(2H)on (203 g, 1 mol) wurden in 2-Propanol (10 dm³) unter Erwärmen gelöst. Zu dieser Lösung wurden nach und nach 300 g (2 mol) L-Weinsäure zugegeben. Die Mischung wurde unter Erwärmen gerührt bis eine klare Lösung erhalten wurde und dann langsam während drei Stunden auf 50º C abgekühlt und dann über Nacht weitergerührt bei 50º C. Das kristalline Produkt wurde abfiltriert und das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt. Die Ausbeute an (-)-6-(4-Aminophenyl)-5-Methylpyridazin-3(2H)on betrug 30,3 g (97,4 % der theoretischen Ausbeute). Die optische Reinheit betrug 99,7 %. Insgesamt wurden 140,8 g Racemat gewonnen.
- Die optische Reinheit der Verbindungen wurde bestimmt mittels Hochdruckflüssigkeitschromatographie. Das Instrument, das hierzu verwendet wurde, war eine Waters 600 E Gradientenpumpe mit einem Waters 991 Photodioden Array Detector und einer Waters 700 Satellite Wisp Einspritzung (Millipore Co.) gesteuert von einem NEC Powermate SX Plus Computer. Die Enantiomeren des -6-(4-Aminophenyl)-5- Methylpyridazin-3(2H)on wurden unter Verwendung einer chiralen Säule vom Zellulosetyp (Chiracel = OJ, 4,6 x 250 mm, Daicel Chemical Industries LTD.) getrennt. Die mobile Phase bestand zu 97 % aus 2-Propanol und zu 3 % aus Hexan. Die Strömungsrate war 0,3 ml/min. Die Enantiomeren des [[4-(1,4,5,6-Tetrahydro-4-Methyl-6-Oxo-3-Pyridazinyl)Phenyl]Hydrazono]Propandinitrils wurden getrennt unter Verwendung einer β-Cyclodextrinsäule (Cyclobond Ib, 4,6 x 250 mm, Advance Separation Technologies Inc.). Die mobile Phase bestand zu 41 % aus Methanol in Wasser gepuffert auf einen pH von 4,0 mit 1 % Triethylammoniumacetat. Die Strömungsrate betrug 0,3 ml/min.
Claims (9)
1. (-)-[[4-(1,4,5,6-Tetrahydro-4-Methyl-6-Oxo-3-
Pyridazinyl)Phenyl]-Hydrazono]Propandinitril
sowie dessen
pharmazeutisch verträgliche Salze.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine
therapeutisch wirksame Menge der Verbindung gemäß
Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
3. Verfahren für die optische Trennung von
(±)-6-(4-Aminophenyl)-5-Methylpyridazin-3(2H)on, wobei
dieses Verfahren umfaßt das Inkontaktbringen einer
Mischung der Enantiomere mit L- oder D-Weinsäure im
Überschuß in 2-Propanol, Gewinnung des resultierenden
kristallinen Salzes und gegebenenfalls Basifizieren des
Salzes zur Bildung der entsprechenden freien Base.
4. Verfahren gemäß Anspruch 3, bei dem die freie Base danach
in Dioxan gelöst und das Filtrat enthaltend die optisch
aktive freie Base gewonnen wird.
5. Verfahren gemäß den Ansprüchen 3 oder 4, bei dem die
L- oder D-Weinsäure in einer Menge von etwa zwei bis etwa
drei Äquivalenten Säure pro Äquivalent Enantiomer
verwendet wird.
6. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 3, 4 oder 5, bei dem
das kristalline Salz ein diastereomeres intermediäres
Salz der Formel (IIIa) oder (IIIb) umfaßt.
D-Weinsäure
2-Propanolsolvat
L-Weinsäure
2-Propanolsolvat
7. Verfahren zur Herstellung von (-)- [[4-(1,4,5,6-Tetrahydro-
4-Methyl-6-Oxo-3-Pyridazinyl)Phenyl]Hydrazono]Propandinitril oder (+)-[[4-(1,4,5,6-Tetrahydro-4-Methyl-6-Oxo-3-
Pyridazinyl)Phenyl]Hydrazono]Propandinitril mit einer
optischen Reinheit von mehr als etwa 90 % umfassend das
Behandeln eines (-) oder (+) Enantiomeren von
6-(4-Aminophenyl)-5-Methylpyridazin-3(2H)on mit einer
optischen Reinheit von mehr als etwa 90 % und hergestellt
gemäß einem der Ansprüche 3 bis 6 mit Natriumnitrit und
Malononitril.
8. Diastereomere intermediäre Salze der Formeln (IIIa) oder
(IIIb)
D-Weinsäure
2-Propanolsolvat
L-Weinsäure
2-Propanolsolvat
9. Verbindung gemäß Anspruch 1 in einer wirksamen Menge zur
Verwendung als Medikament oder insbesondere zur
Verwendung als ein Medikament zur Behandlung einer
Herzinsuffizienz bei einem Säugetierorganismus, bei dem
eine solche Behandlung notwendig ist.
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