SI9112003A - (-)-//4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-okso-3-piridazinil)fenil/ hidrazono/propandinitril - Google Patents

(-)-//4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-okso-3-piridazinil)fenil/ hidrazono/propandinitril Download PDF

Info

Publication number
SI9112003A
SI9112003A SI9112003A SI9112003A SI9112003A SI 9112003 A SI9112003 A SI 9112003A SI 9112003 A SI9112003 A SI 9112003A SI 9112003 A SI9112003 A SI 9112003A SI 9112003 A SI9112003 A SI 9112003A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
pyridazinyl
oxo
phenyl
hydrazono
methyl
Prior art date
Application number
SI9112003A
Other languages
English (en)
Inventor
Reijo Johannes Baeckstroem
Jorma Veikko Haarala
Erkki Juhani Honkanen
Pentti Tapio Nore
Tom Erik Ingemar Wikberg
Heimo Olavi Haikala
Original Assignee
Orion-Yhtyma Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB919100049A external-priority patent/GB9100049D0/en
Priority claimed from GB919118947A external-priority patent/GB9118947D0/en
Application filed by Orion-Yhtyma Oy filed Critical Orion-Yhtyma Oy
Publication of SI9112003A publication Critical patent/SI9112003A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

Opisani so optično v bistvu čist (-)-enantiomer ((4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-okso-3 piridazinil)fenil)hidrazono)propandinitrila ali njegova farmacevtsko sprejemljiva sol, intermediati in postopek za izdelavo. Produkt je uporaben kot kardiotonično sredstvo, antihipertenziv in vazodilatator za zdravljenje kongestivnega srčnega popuščanja.ŕ

Description

ORION-ΥΗΤΥΜΑ ΟΥ (-)-((4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-okso-3-piridazinil)-fenil]hidrazono]-propandinitril
Ta izum se nanaša na čist (-) enantiomer [(4-(1,4,5,6-tetrahidro-6-okso-3-piridazinil)fenil]hidrazono]propandinitrila s formulo
Izum se nanaša tudi na soli tega enantiomera, na sestavke in na postopek za izdelavo, kot tudi na nove intermediate tega postopka.
Spojina v smislu izuma je uporabna kot kardiotonično sredstvo, antihipertenziv in vazodilatator za zdravljenje kongestivnega srčnega popuščanja.
Racemna zmes [(4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-okso-3-piridazinil)fenil]hidrazonojpropandinitrila (I) s tališčem 258-263 °C je bila predhodno opisana v prijaviteljevi patentni prijavi GB 2228004. Izkazalo se je, da je spojina (I) učinkovita pri zdravljenju kongestivnega srčnega popuščanja in da ima od kalcija zelo odvisno vezavo na troponin. Naša nadaljnja preučevanja so sedaj nepričakovano odkrila, da je kardiotonična moč pretežno posledica (-)-enantiomera te spojine. Poleg tega smo odkrili, da je topnost (-)-enantiomera v vodi več kot 30-kratna v primerjavi z racematom. Potemtakem je čist (-)-enantiomer zlasti primeren v primerjavi z racemno spojino, katero je potrebno uporabiti kot zdravilo za zdravljenje kongestivnega srčnega popuščanja.
(+) in (-)-enantiomera [[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-okso-3-piridazinil)feniI]hidrazonojpropandinitrila (I) lahko ločimo tako, da racemno spojino spustimo preko kromatografske kolone s kiralno fazo. Vendar pa je ta postopek težaven, če so potrebne večje količine materiala.
Druga možnost za pridobitev čistih enantiomerov spojine (I) je uporaba ustreznih optično aktivnih enantiomerov 6-(4-aminofenil)-5-metilpiridazin-3(2H)ona kot intermediatov. Racemni 6-(4-aminofenil)-5-metil-piridazin-3(2H)on s formulo (II) (±)-
lahko sintetiziramo po znanih postopkih (J. Med. Chem., 17, 273-281 (1974)). Ločevanje racemne spojine (II) pa se je izkazalo kot zelo težko, saj je 4-amino skupina šibko bazna. Soli 6-(4-aminofenil)-5-metilpiridazin-3(2H)-ona z optično aktivnimi kislinami hidrolizirajo po kristalizaciji nazaj v spojino (II) in v ločeno spojino, katera moti postopek ločevanja ali ga onemogoči.
Ločevanje čistih enantiomerov spojine (II) na kiralni HPLC-koloni je opisano v evropski patentni prijavi EP 208518. Vendar pa tega postopka ne moremo uporabiti za industrijski nivo. Prav tako je bila v literaturi (J. Org. Chem., 56, 1963 (1991) opisana enantio-selektivna sinteza (-)-6-(4-aminofenil)-5-metilpiridazin-3(2H)ona v 7 stopnjah, izhajajoč iz (+)-2-kloropropionske kisline. Skupni dobitek v tem postopku, ki daje (-)-6-(4-aminofenil)-5-metilpiridazin-3(2H)on z optično čistoto 97 %, je samo 12%.
Sedaj smo odkrili, da lahko dobro enantiomerno ločevanje spojine (II) dosežemo z uporabo L- in D-vinske kisline v prebitku glede na spojino (II) v 2-propanolu. Kisle soli (-)-6-(4-aminofenil)-5-metilpiridazin-3(2H)ona z L-vinsko kislino 2-propanol solvatom (Hib) ali ustreznega (+)-6-(4-aminofenil)-5-metilpiridazin-3(2H)ona z D-vinsko kislino 2-propanol solvatom (lila) kristalizirajo v dobrem dobitku in v praktično optični čistoti.
Nadalje smo odkrili, da lahko druga komponenta v delno obogateni enantiomerni zmesi izkristalizira iz dioksana kot racemna spojina (II), pri čemer ostane ostanek glavne komponente v raztopini. Na ta način v zgoraj omenjeni kristalizaciji dobljene soli (lila) ali (Hib) filtriramo in prosto bazo sprostimo s pomočjo raztopine kalijevega karbonata ter produkt obdelamo s pomočjo dioksana. Na ta način dobimo s pomočjo teh dveh faz postopka kristalizacije oba enantiomera (I) v visoki optični čistoti nad 99 %. V tem postopku je zelo dober tudi dobitek, saj dobimo racemno spojino (I) iz dioksana v kristalnem stanju in jo lahko recikliramo. Obe ločeni spojini, L- ali D-vinsko, lahko alternativno uporabimo v gornjem postopku, toda predvidena je naravna L-vinska kislina, ker je mnogo cenejša.
Optično aktivne (-) in (+)-enantiomere spojine (I) lahko nato izdelamo iz ustrezne čiste (-) in (+) enantiomerne spojine (II) z običajnim postopkom, kije bil prikazan v prijaviteljevi patentni prijavi GB 2228004, v visoki optični čistoti in v skoraj kvantitativnih dobitkih. Postopek, opisan v GB 2228004, za izdelavo spojine (I) sestoji iz obdelave spojine s formulo (II) z natrijevim nitritom in malonitrilom v kislih pogojih.
Soli enantiomerov spojine (I) lahko izdelamo z znanimi postopki. Farmacevtsko sprejemljive soli so uporabne kot aktivna zdravila, vendar pa predvidevamo soli z alkalijskimi in zemeljskoalkalijskimi kovinami.
Topnost
TABELA 1
Topnost v vodi (-) enantiomera in racemne zmesi [[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil6-okso-3-piridazinil)fenil]hidrazono]propandinitrila v 67 mM fosfatnem pufru (PH2)
Spojina
Topnost (mg/ml) (-) enantiomer racemat
0,029
0,0007
BIOLOŠKA UPORABNOST
Koncentracija skupnega [[4-(4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-okso-3-piridazinil]feniljhidrazonojpropandinitrila v plazmi psa po eni dozi oralnega dajanja racemata (1 mg/kg) in (-)-enantiomera (0,5 mg/kg) je prikazana na sliki 1. Krivulja A je za (-)-enantiomer in krivulja B za racemni [[4-(l,4,5,6-tetrahidro -4-metil-6-okso3-piridazinil]-hidrazono]propandinitril. Slika prikazuje, da je, kadar uporabimo (-)-enantiomer namesto racemata, potrebno manj kot polovica doze, da proizvedemo isti nivo koncentracije plazme skupne substance zdravila.
KARDIOTONIČNO DELOVANJE
Kardiotonično delovanje (-) in (+)-enantiomera [[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil -6-okso-3-piridazinil)fenil]hidrazono]propandinitrila (I) smo preučevali na izolirani, električno umirjeni, desni papilarni mišici morskega prašička. Opazovanja smo izvedli v kopeli normalne Tyrodeove raztopine, kot so opisali Otani in sod., Japan J. Pharmacol. 45,425,1987.
Rezultati so predstavljeni v tabeli 2. Kažejo, daje (-)-enantiomer 47-krat močnejši od (+)-enantiomera.
TABELA 2
KardiotoniČno delovanje (-) in (+)-enantiomera [[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil6-okso-piridazinil)fenil]hidrazono]propandinitrila na papilarni mišici morskega prašička
Enantiomer EC50, μΜ
O (+)
0,06
2,8
Farmacevtsko aktivno spojino v smislu predloženega izuma formuliramo v dozirne oblike ob uporabi principov, znanih v tehnologiji. Dajemo jo pacientu kot takšno ah v kombinaciji s primernimi farmacevtskimi ekscipienti, v obliki tablet, dražejev, kapsul, supozitorijev, emulzij, suspenzije ali raztopine. Sestavek v smislu predloženega izuma vsebuje terapevtsko učinkovito količino farmacevtsko aktivne spojine v smislu izuma. Vsebnost aktivne spojine v sestavku je od okoli 0,5 do 100 mas. %. Splošno lahko spojino v smislu izuma dajemo človeku v oralnih dozah, ki se gibljejo od okoli 1 do 50 mg na dan. Izbira primernih sestavin za sestavek je za tiste, ki so običajno vešči in strokovnjaki, rutinsko opravilo. Očitno je, da lahko prav tako uporabimo primerne nosilce, sestavine, ki tvorijo gel, sestavine, ki tvorijo disperzijo, antioksidante, barve, sladila, spojine za omočenje in druge sestavine, ki se običajno uporabljajo v tem področju tehnologije. Sestavke formuliramo v odvisnosti od namena zdravila, pri čemer so običajne neprevlečene tablete povsem zadovoljujoče. Včasih je priporočljivo, da uporabimo prevlečene tablete, t.j. takoimenovane entero tablete, da zagotovimo, da zdravilo doseže želeni del gastrointestinalnega trakta. Prav tako lahko uporabimo dražeje in kapsule.
Izum nadalje prikazujemo, toda ne omejujemo z naslednjimi primeri.
PRIMER 1
Ločevanje racemnega 6-(4-aminofenil)-5-metilpiridazin-3(2H)ona s pomočjo L-vinske kisline (±)-6-(4-aminofenil)-5-metilpiridazin-3(2H)on (203 g, 1 mol) raztopimo ob segrevanju v 2-propanolu (40 dm3). Tej raztopini postopoma dodamo raztopino L-vinske kisline (300 g, 2 mola). Zmes mešamo ob segrevanju, dokler ne dobimo bistre raztopine. Potem, ko se meša preko noči na 20 °C, kristalni produkt (Illb) filtriramo. Vlažno sol raztopimo v vodi (1,5 dm3) in ob mešanju dodamo raztopino kalijevega karbonata (190 K^CC^ v 75 ml vode). Prosto bazo filtriramo, speremo z vodo in posušimo. Produkt (104,6 g) ob segrevanju raztopimo v dioksanu (0,6 dm3) in pustimo, da se ohladi na sobno temperaturo. Racemni 6-(4-aminofenil)-5metilpiridazin-3(2H)on filtriramo (74,6 g) in filtrat v vakuumu uparimo do suhega, da dobimo (-)-6-(4-aminofenil)-5-metilpiridazin-3(2H)on kot kristalno trdno snov (23,8 g) z optično čistoto 99,5 %, tal. 207-210 °C, [a]25D = -383° (etanol-voda-konc.HCl 17:2:1).
2-propanolno raztopino, ki vsebuje (+)-enantiomer skupaj z racematom spojine (I), v vakuumu uparimo do suhega. Ostanek obdelamo z raztopino kalijevega karbonata, kotje opisano zgoraj, da dobimo zmes (+)-enantiomera in racemata (87,3 g), katero raztopimo ob segrevanju v dioksanu (0,48 dm3). Racemat po hlajenju filtriramo (48,0 g) in filtrat uparimo do suhega v vakuumu, da dobimo (+)-6-(4-aminofenil)-5metilpiridazin-3(2H)on kot kristalno trdno snov (26,1 g) z optično Čistoto 99,5 %, tal. 206-209 °C, [a]2^ = 391° (etanol-voda-konc. HCl 17:2:1).
Skupno dobimo 122,6 g racemata. Na ta način je bil dobitek (-)-enantiomera (I) 59,2 %, dobitek (+)-enantiomera (I) pa 64,9 %.
PRIMER 2 (+)-[[4-(l,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-okso-3-piridazinil)fenil]hidrazono]propandinitril
Naslovno spojino izdelamo na podoben način, kot je opisano v patentni prijavi GB 2228004 iz (+)-6-(3-aminofenil)-5-metilpiridazin-3(2H)ona. Dobitek 98 %, tal. 210214 °C, [a]25!) “ 568° (tetrahidrofuran-metanol 1:1).
PRIMER 3 (-)-[[l,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-okso-piridazinil)fenil]hidrazono]propandinitril
Naslovno spojino dobimo tako, kot je opisano zgoraj, iz (-)-6-(4-aminofenil)-5metilpiridazin-3(2H)ona. Dobitek 97 %, tal. 210-214 °C, [a]2^ = -566° (tetrahidrofuran-metanol 1:1).
PRIMER 4
Izdelava čiste diastereomerne soli (lila)
508 g (2,5 mmola) čistega ( + )-6-(4-aminofenil)-5-metilpiridazin-3(2H)ona, dobljenega v primeru 1, raztopimo v 100 ml 2-propanola. Dodamo 750 mg (5,0 mmola) D-vinske kisline in zmes segrejemo do vrenja. S hlajenjem dobimo (+)-6-(4aminofenil)-5-metilpiridazin-3(2H)on D-tartrat mono-2-propanol solvat, tal.
97-105 °C.
PRIMER 5
Izdelava čiste diastereomerne soli (IHb)
Gornji postopek ponovimo ob uporabi (-)-6-(4-aminofenil)-5-metilpiridazin3(2H)ona in L-vinske kisline. Tal. 96-105 °C.
PRIMER 6
Izdelava (-)-6-(4-aminofenil)-5-metilpiridazin-3(2H)ona z ločevanjem ustreznega racemata s pomočjo L-vinske kisline.
(±)-6-(4-aminofenil)-5-metilpiridazin-3(2H)on (203 g, 1 mol) raztopimo ob segrevanju v 2-propanolu (10 dm3). Tej raztopini postopoma dodamo L-vinsko kislino (300 g, 2 mola). Zmes mešamo ob segrevanju, dokler ne dobimo bistre raztopine, ki jo v 3 urah počasi ohladimo na 50 °C ter nadalje mešamo preko noči na 50 °C. Kristalni produkt filtriramo in ponovimo postopek, opisan v primeru 1. Dobitek (-)-6-(4-aminofenil)-5-metilpiridazin-3(2H)ona je 30,3 g (97,4 % teoretičnega). Optična čistota je 99,7 %. Skupno dobimo 140,8 g racemata.
Optične čistote spojin določimo s pomočjo tekočinske kromatografije visoke ločljivosti. Instrument je Waters 600 E gradientna črpalka z Watters 991 fotodiodnim rešetkastim detektorjem in Waters 700 Satellite Wisp injektorjem (Millipore Co.), ki se kontrolira s pomočjo računalnika NEC Powermate SX Plus. Enantiomere ločimo z uporabo kiralne kolone celuloznega tipa (Chiracel = OJ, 4,6x250 mm, Daicel Chemical Industries LTD). Mobilna faza sestoji iz 97,2 % 2-propanola in 3 % heksana. Hitrost pretoka je 0,3 mm/min. Enantiomera [[4-( 1,4,5,6-tetrahidro-4-metil6-okso-3-piridazinil)fenil]hidrazono]propandinitrila ločimo z uporabo jS-ciklodekstrinske kolone (Cyclobond lb, 4,6x250 mm, Adcance Separation Technologies Inc). Mobilna faza sestoji iz 41 % metanola v vodi napufrani na pH 4,0 z 1 % trietilamonijevim acetatom. Hitrost pretoka je 0,3 ml/min.

Claims (8)

  1. PATENTNI ZAHTEVKI
    1. (-)-[[4-(l,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-okso-3-piridazinil)fenil]hidrazono]propandinitril in njegove farmacevtsko sprejemljive soli.
  2. 2. Farmacevtski sestavek, označen s tem, da sestoji iz terapevtsko učinkovite količine spojine po zahtevku 1 in farmacevtsko sprejemljivega nosilca.
  3. 3. Postopek za optično ločevanje (±)-6-(4-aminofenil)-5-metil-piridazin-3(2H)ona, označen s tem, da postopek sestoji iz privedbe zmesi enantiomerov v stik z L- ali D-vinsko kislino v 2-propanolu, ločevanja nastale kristalne soli in po izbiri naalkaljenja soli, da se tvori ustrezna prosta baza.
  4. 4. Postopek po zahtevku 3, označen s tem, da bazo nadalje raztopimo v dioksanu in ločimo filtrat, ki vsebuje optično aktivno bazo.
  5. 5. Postopek po zahtevku 3 ali 4, označen s tem, da L- ali D-vinsko kislino uporabimo v količini od okoli 2 do okoli 3 ekvivalente kisline na ekvivalent enantiomerov.
  6. 6. Postopek po zahtevku 3, 4 ali 5, označen s tem, da kristalna sol sestoji iz diastereomernega intermediata s formulama (lila) ali (Illb) (+)
    N—NH x D-vinska kislina x 2-propanol solvat] lila (-) ch3 o
    x L-vinska kislina x 2-propanol solvat] Illb
  7. 7. Postopek za izdelavo optično v bistvu čistega (-)-[[4-(l,4,5,6-tetrahidro-4metil-6-okso-3-piridazinil)fenil]hidrazono]propandinitrila ali (+)-[[4-( 1,4,5,6tetrahidro-4-metil-6-okso-3-piridazinil)fenil]hidrazono]propandinitrila, označen s tem, da obdelamo optično v bistvu čist (-) ali (+)-enantiomer 6-(4-aminofenil)-5metilpiridazin-3(2H)ona, izdelan po kateremkoli izmed zahtevkov 3-6, z natrijevim nitritom in malonitrilom.
    ΙΟ
  8. 8. Diastereomerne intermediatne soli s formulama (lila) ali (Hib)
    CH.
SI9112003A 1991-01-03 1991-12-27 (-)-//4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-okso-3-piridazinil)fenil/ hidrazono/propandinitril SI9112003A (sl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919100049A GB9100049D0 (en) 1991-01-03 1991-01-03 (-)-6-(4-(dicyanomethylidenehydrazino)phenyl)-4,5-dihydro-5-methylpyridazin-3(2h)one
GB919118947A GB9118947D0 (en) 1991-09-05 1991-09-05 Method for the optical resolution of racemic 6-(4-amino-phenyl)-methyl-pyridazin-3(2h)one and preparation of optically active derivatives thereof
YU200391A YU48767B (sh) 1991-01-03 1991-12-27 (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-okso-3-piridazinil)fenil]hidrazono]propandinitril, postupak za njegovo dobijanje i intermedijeri

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI9112003A true SI9112003A (sl) 1998-10-31

Family

ID=26298204

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9112003A SI9112003A (sl) 1991-01-03 1991-12-27 (-)-//4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-okso-3-piridazinil)fenil/ hidrazono/propandinitril

Country Status (32)

Country Link
US (3) US5424428A (sl)
EP (1) EP0565546B1 (sl)
JP (2) JP2635445B2 (sl)
KR (1) KR100207145B1 (sl)
AT (1) ATE119525T1 (sl)
AU (1) AU645399B2 (sl)
BG (1) BG62002B1 (sl)
BR (1) BR1100737A (sl)
CA (2) CA2099262C (sl)
CY (1) CY1878A (sl)
DE (1) DE69201640T2 (sl)
DK (1) DK0565546T3 (sl)
EE (1) EE02946B1 (sl)
ES (1) ES2070627T3 (sl)
FI (1) FI105183B (sl)
GB (1) GB2251615B (sl)
GE (1) GEP19991868B (sl)
HK (1) HK117395A (sl)
HR (1) HRP921251B1 (sl)
HU (1) HU218659B (sl)
IE (1) IE72101B1 (sl)
IL (2) IL100553A (sl)
LU (1) LU90920I2 (sl)
LV (1) LV11174B (sl)
NO (2) NO300682B1 (sl)
NZ (1) NZ241194A (sl)
PL (2) PL169435B1 (sl)
RO (1) RO111847B1 (sl)
RU (1) RU2118317C1 (sl)
SI (1) SI9112003A (sl)
WO (1) WO1992012135A1 (sl)
YU (1) YU48767B (sl)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2251615B (en) * 1991-01-03 1995-02-08 Orion Yhtymae Oy (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]pro panedinitrile
GB2266841A (en) * 1992-05-06 1993-11-17 Orion Yhtymae Oy Compounds for use as anti-ischemic medicaments
JP2806192B2 (ja) * 1992-11-02 1998-09-30 日本曹達株式会社 血小板凝集抑制剤
AU3855995A (en) * 1994-11-11 1996-06-06 Nippon Soda Co., Ltd. Optically active compound
GB9606474D0 (en) * 1996-03-27 1996-06-05 Orion Yhytmo Oy Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative
GB9614098D0 (en) * 1996-07-05 1996-09-04 Orion Yhtymae Oy Transdermal delivery of levosimendan
FI973804A (fi) * 1997-09-26 1999-03-27 Orion Yhtymae Oy Levosimendaanin oraalisia koostumuksia
FI974578A (fi) 1997-12-19 1999-06-20 Orion Yhtymae Oyj Menetelmä levosimendaanin antamiseksi
FI980902A (fi) * 1998-04-23 1999-10-24 Orion Yhtymae Oyj Levosimendaanin stabiileja koostumuksia
FI980901A (fi) 1998-04-23 1999-10-24 Orion Yhtymae Oyj Levosimendaania säädellysti vapauttavia oraalisia koostumuksia
FI104718B (fi) * 1998-06-18 2000-03-31 Orion Yhtymae Oyj [[4-(2-atsido-3-metyyli-5-oksotetrahydrofuran-2-yyli)fenyyli]hydratsono]propaanidinitriili käytettäväksi referenssiaineena levosimendaanierien analyysissä
US5905078A (en) * 1998-06-19 1999-05-18 Orion Corporation Use of a pyridazinone derivative
FI981473A (fi) * 1998-06-25 1999-12-26 Orion Yhtymae Oyj Menetelmä pulmonaalihypertension hoitamiseksi
GB9915179D0 (en) 1999-06-29 1999-09-01 Orion Corp A method for the treatment or prevention of coronary graft vasospasm
FI109659B (fi) 1999-09-10 2002-09-30 Orion Yhtymae Oyj Levosimendaanin farmaseuttisia liuoksia
US6911209B1 (en) 1999-10-22 2005-06-28 Orion Corporation Method of treating sick sinus syndrome with levosimendan
FI20001542A (fi) * 2000-06-29 2001-12-30 Orion Yhtymae Oyj Menetelmä septisen sokin hoitamiseksi
FI20002525A (fi) * 2000-11-17 2002-05-18 Orion Yhtymae Oyj Tulehduksenvastaisia aineita
FI20002526A (fi) * 2000-11-17 2002-05-18 Orion Yhtymae Oyj Pyridatsinonijohdannaisten uusi käyttö
FI20002755A0 (fi) * 2000-12-15 2000-12-15 Orion Yhtymae Oyj Menetelmä erektiilin dysfunktion hoitamiseen
FI20010233A0 (fi) * 2001-02-08 2001-02-08 Orion Corp Menetelmä sydämen vajaatoiminnan hoitoon
FI20011464A0 (fi) * 2001-07-04 2001-07-04 Orion Corp Yhdistelmäterapia sydämen vajaatoiminnan hoitoon
FI20030015A0 (fi) * 2003-01-03 2003-01-03 Orion Corp Menetelmä munuaisten vajaatoiminnan hoitamiseksi
WO2004087641A1 (ja) * 2003-03-31 2004-10-14 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. ヒドラゾン誘導体
DE102004011512B4 (de) 2004-03-08 2022-01-13 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Pimobendan
US8980894B2 (en) 2004-03-25 2015-03-17 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure
EP1579862A1 (en) 2004-03-25 2005-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure
FI20040675A0 (fi) * 2004-05-12 2004-05-12 Orion Corp Menetelmä sydämen hypertrofian hoitoon ja estoon
FI20040674A0 (fi) 2004-05-12 2004-05-12 Orion Corp Menetelmä tromboembolisten sairauksien estoon
JP2008501033A (ja) * 2004-05-28 2008-01-17 アボット・ラボラトリーズ 心停止前、心停止中および心停止後の哺乳動物の治療法
JP2008533109A (ja) 2005-03-14 2008-08-21 オリオン コーポレーション 利尿を促進するための複合治療
WO2007054514A2 (en) * 2005-11-14 2007-05-18 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of pde iii inhibitors or calcium sensitizers for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure
EP1920785A1 (en) 2006-11-07 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin
CA2675176A1 (en) * 2007-01-17 2008-07-24 Orion Corporation Levosimendan for use in treating chronic valvular disease
AU2009319076A1 (en) 2008-11-25 2010-06-03 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Phosphodiesterase type III (PDE III) inhibitors or Ca2+-sensitizing agents for the treatment of hypertrophic cardiomyopathy
AU2010272364B2 (en) 2009-07-14 2014-04-10 Cipla Limited Process for preparing levosimendan and intermediates for use in the process
ES2924478T3 (es) 2012-03-15 2022-10-07 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Formulación de comprimidos farmacéuticos para el sector médico veterinario, método de producción y uso de los mismos
US9890127B2 (en) 2013-03-11 2018-02-13 The Broad Institute, Inc. Compounds and compositions for the treatment of cancer
CN113181110A (zh) 2013-07-19 2021-07-30 勃林格殷格翰动物保健有限公司 含有防腐的醚化的环糊精衍生物的液体水性药物组合物
CN104418810A (zh) * 2013-09-04 2015-03-18 北京博时安泰科技发展有限公司 一种左西孟旦的合成新路线
CN103554032A (zh) * 2013-11-12 2014-02-05 江苏正大清江制药有限公司 高光学纯度(-)-6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2h)-哒嗪酮的制备方法
CN103554033A (zh) * 2013-11-12 2014-02-05 江苏正大清江制药有限公司 一种消旋体(±)- 6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2h)-哒嗪酮的拆分方法
EP3106150B1 (en) 2013-12-04 2021-07-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Improved pharmaceutical compositions of pimobendan
CN114699528A (zh) 2015-08-13 2022-07-05 布罗德研究所股份有限公司 用于表达pde3a或slfn12的癌症的组合物和方法
CN105784895B (zh) * 2015-10-30 2018-05-22 成都欣捷高新技术开发有限公司 一种用高效液相色谱仪检测左西孟旦中杂质的方法
US10537570B2 (en) 2016-04-06 2020-01-21 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease
EP3424908A1 (en) 2017-07-07 2019-01-09 Melody Healthcare Pvt. Ltd. Process for preparation of levosimendan
US9962384B1 (en) * 2017-09-07 2018-05-08 Korea Institute Of Science And Technology Levosimendan compound for preventing or treating tau-related diseases
CN111548310B (zh) * 2020-05-12 2021-07-02 成都欣捷高新技术开发股份有限公司 一种左西孟旦钠晶型及其制备方法
CN111718299B (zh) * 2020-07-23 2023-03-10 成都欣捷高新技术开发股份有限公司 一种左西孟旦钠晶型b及其制备方法
US11760730B2 (en) 2021-01-11 2023-09-19 Navinta, Llc Process for the preparation of high purity Levosimendan

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB228004A (en) * 1924-01-24 1925-01-29 Daimler Co Ltd Improvements in locking devices for sliding windows
JPS58113180A (ja) * 1981-12-28 1983-07-05 Mitsui Toatsu Chem Inc ピリダジノン誘導体
JPS6193169A (ja) * 1984-10-12 1986-05-12 Sankyo Co Ltd ピリダジノン誘導体及びその製法
AU581324B2 (en) * 1985-07-05 1989-02-16 Smith Kline & French Laboratories Limited Substituted 6-phenyl-4,5-dihydro pyradazin-3-ones
JPH0629254B2 (ja) * 1986-09-08 1994-04-20 帝国臓器製薬株式会社 ピリダジノン誘導体
GB8824458D0 (en) * 1988-10-19 1988-11-23 Orion Yhtymae Oy Substituted pyridazinones
GB8903130D0 (en) * 1989-02-11 1989-03-30 Orion Yhtymae Oy Substituted pyridazinones
GB2251615B (en) * 1991-01-03 1995-02-08 Orion Yhtymae Oy (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]pro panedinitrile

Also Published As

Publication number Publication date
DE69201640T2 (de) 1995-08-10
LV11174A (lv) 1996-04-20
HU218659B (hu) 2000-10-28
CA2314115C (en) 2004-03-30
NO300682B1 (no) 1997-07-07
YU48767B (sh) 1999-12-27
NO2001021I1 (no) 2001-12-03
AU645399B2 (en) 1994-01-13
US5424428A (en) 1995-06-13
GEP19991868B (en) 1999-12-06
US5569657A (en) 1996-10-29
IL100553A0 (en) 1992-09-06
DK0565546T3 (da) 1995-05-22
HU9301911D0 (en) 1993-09-28
JP3015748B2 (ja) 2000-03-06
YU200391A (sh) 1994-05-10
FI932618A (fi) 1993-06-09
CA2314115A1 (en) 1992-07-04
NO932367D0 (no) 1993-06-28
BR1100737A (pt) 2000-03-21
NZ241194A (en) 1993-06-25
FI105183B (fi) 2000-06-30
HUT64754A (en) 1994-02-28
FI932618A0 (fi) 1993-06-09
KR930703266A (ko) 1993-11-29
US5512571A (en) 1996-04-30
KR100207145B1 (ko) 1999-07-15
BG62002B1 (bg) 1998-12-30
BG97915A (bg) 1994-04-29
WO1992012135A1 (en) 1992-07-23
RU2118317C1 (ru) 1998-08-27
ATE119525T1 (de) 1995-03-15
CY1878A (en) 1996-04-05
GB9127145D0 (en) 1992-02-19
IL114028A0 (en) 1995-10-31
EP0565546B1 (en) 1995-03-08
JPH06504275A (ja) 1994-05-19
CA2099262A1 (en) 1992-07-04
LV11174B (en) 1996-12-20
GB2251615A (en) 1992-07-15
AU1153592A (en) 1992-08-17
EE02946B1 (et) 1996-12-16
PL169435B1 (pl) 1996-07-31
JPH09183767A (ja) 1997-07-15
IE920002A1 (en) 1992-07-15
DE69201640D1 (de) 1995-04-13
PL169415B1 (pl) 1996-07-31
RO111847B1 (ro) 1997-02-28
EP0565546A1 (en) 1993-10-20
ES2070627T3 (es) 1995-06-01
HRP921251B1 (en) 2000-06-30
IL114028A (en) 1996-09-12
JP2635445B2 (ja) 1997-07-30
LU90920I2 (en) 2002-07-17
IL100553A (en) 1995-12-31
HK117395A (en) 1995-07-28
NO932367L (no) 1993-06-28
HRP921251A2 (en) 1995-08-31
CA2099262C (en) 2002-03-12
GB2251615B (en) 1995-02-08
IE72101B1 (en) 1997-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI9112003A (sl) (-)-//4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-okso-3-piridazinil)fenil/ hidrazono/propandinitril
AU732489B2 (en) Oral compositions of levosimendan
JP7473642B2 (ja) Ｂｔｋ阻害剤としてのピロロピリミジン系化合物およびその使用
JP2008179645A (ja) ピリダジノン誘導体の純粋なエナンチオマーの取得方法

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the event date
SP73 Change of data on owner

Owner name: ORION OYJ (ORION CORPORATION); FI

Effective date: 20071105