PL169435B1 - Sposób wytwarzania czystych enancjomerów 6-(4-aminofenylo)-5-metylo-pirydazyn--3(2H)-onu PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania czystych enancjomerów 6-(4-aminofenylo)-5-metylo-pirydazyn--3(2H)-onu PL PL PL PL PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL169435B1 PL169435B1 PL92299920A PL29992092A PL169435B1 PL 169435 B1 PL169435 B1 PL 169435B1 PL 92299920 A PL92299920 A PL 92299920A PL 29992092 A PL29992092 A PL 29992092A PL 169435 B1 PL169435 B1 PL 169435B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- pyridazin
- methyl
- aminophenyl
- enantiomers
- tartaric acid
- Prior art date
Links
- NWUOGOISBQCNKQ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-aminophenyl)-4-methyl-1h-pyridazin-6-one Chemical compound CC1=CC(=O)NN=C1C1=CC=C(N)C=C1 NWUOGOISBQCNKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 24
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 9
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 8
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- GAWAYYRQGQZKCR-UWTATZPHSA-N (2r)-2-chloropropanoic acid Chemical compound C[C@@H](Cl)C(O)=O GAWAYYRQGQZKCR-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- MWKMHTLLGQHDQQ-YGEZSCCGSA-N (2s,3s)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O MWKMHTLLGQHDQQ-YGEZSCCGSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/14—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania czystych enancjomerów 6-(4-amino-fenylo)-5-metylo-piryda- zyn— 3(2H)-onu, znam ienny tym, ze kontaktuje sie mieszanine enancjomerów (±)-6-(4-ami- nofenylo)-5-metylo-pirydazyn-3(2H)onu z nadmiarem kwasu L- lub D-winowego, w 2-propanolu, po czym wyodrebnia sie uzyskana krystaliczna sól i ewentualnie alkalizuje sie sól do postaci odpowiedniej wolnej zasady. PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania czystych enancjomerów 6-(4-aminofenylo)-5-metylo-pirydazyn-3(2H)-onu o wzorze 1.
Racemiczny (±)6-(4-aminofenylo)-5-metylo-pirydazyn-3(2H)-on o wzorze 1 można syntetyzować metodami znanymi z literatury (J.Med.Chem.17, 273-281 (1974)). Jednakże rozkład związku racemicznego o wzorze 1 zachodzi bardzo trudno, ponieważ grupa 4-aminowa w cząsteczce jest słabo zasadowa. Sole 6-(4-aminofenylo)-5-metylo-pirydazyn-3(2H)-onu z optycznie czynnymi kwasami hydrolizują łatwo po krystalizacji z powrotem do związku o wzorze 1 do związku rozkładającego, który koliduje z procedurą rozkładania lub uniemożliwia ją całkowicie.
Wyodrębnienie czystych enancjomerów związku o wzorze 1 na chiralnej kolumnie HPLC zostało opisane w europejskim zgłoszeniu patentowym EP 208518. Jednakże ta metoda nie nadaje się do stosowania na skalę przemysłową. Enancjoselektywna siedmioetapowa synteza (-)-6-(4-aminofenylo)-5-metylo-pirydazyn-3(2H)-onu zaczynająca się od kwasu (+)-2-chloropropionowego została również opisana w literaturze (J.Org.Chem. 56, 1963 (1991)). Całkowita wydajność w tej metodzie wynosi tylko 12% (-)-6-(4-aminofenylo)-5-metylo-pirydazyn-3(2H)-onu o czystości optycznej 97,2%.
Stwierdzono obecnie, że dobry enancjomeryczny rozdział związku o wzorze 1 można uzyskać przez stosowanie kwasu L- lub D-winowego w nadmiarze, korzystnie około 2 do 3 równoważników w stosunku do związku o wzorze 1, w 2-propanolu. Tak więc przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania czystych enancjomerów 6-(4-aminofenylo)-5-metylo-pirydazyn-3(2H)-onu, polegający na tym, że kontaktuje się mieszaninę enancjomerów (±)-6-(4-aminofenylo)-5-metylo-pirydazyn-3(2H)-onu z nadmiarem kwasu L- lub D-winowego, w 2-propanolu, po czym wyodrębnia się uzyskaną krystaliczną sól i ewentualnie alkalizuje się sól do postaci odpowiedniej wolnej zasady. Kwaśne sole (-)-6-(4-aminofenylo)-5-metylo-pirydazyn-3(2H)-onu z kwasem L-winowym i solwatem 2-propanolu o wzorze 2b lub sole odpowiedniego (+)-6-(4-aminofenylo)-5-metylo-pirydazyn-3(2H)-onu z kwasem D-winowym i solwatem
-propanolu o wzorze 2a krystalizują z dobrą wydajnością i praktycznie czystością optyczną.
Dalej stwierdzono, że drugorzędny składnik w częściowo wzbogaconej mieszaninie enancjomeru może wykrystalizować jako związek racemiczny o wzorze 1 z dioksanu pozostawiając resztę składnika głównego w roztworze. W ten sposób sole związków 2a lub 2b otrzymane w wymienionej powyżej krystalizacji przefiltrowano i wolną zasadę uwolniono roztworem węglanu potasu i produkt traktowano dioksanem. Tak więc w sposobie według wynalazku wolną zasadę rozpuszcza się dalej w dioksanie i wyodrębnia się przesącz zawierający optycznie czynną wolną zasadę. Korzystnie kwas L- lub D-winowy stosuje się w ilości od około 2 do około 3
169 435 równoważników kwasu na równoważnik enancjomerów. Oba enancjomery o wzorze 1 otrzymuje się w ten sposób w dwuetapowej procedurze krystalizacji z wysoką czystością optyczną ponad 99%. Wydajność w tym procesie jest również bardzo dobra, ponieważ związek racemiczny o wzorze 1 otrzymuje się z dioksanu w stanie krystalicznym i można go ponownie wprowadzać do obiegu. Oba rozkładające związki L- lub D-winowe mogą być alternatywnie stosowane w powyższym procesie, lecz naturalny kwas L-winowy jest lepszy ponieważ jest znacznie tańszy.
Określenie optycznie zasadniczo czysty oznacza tutaj czystość optyczną ponad około 90%, korzystnie ponad 95% i szczególnie korzystnie ponad 99%.
Przykład I. Rozkład racemicznego (±)-6-(4-aminofenylo)-5-metylo-pirydazyn-3(2H)-onu kwasem L-winowym.
(±)-6-(4-aminofenylo)-5-metylo-pirydazyn-3(2H)-on ( 203 g, 1 mol) rozpuszczono w 2-propanolu (40 dm3) przy ogrzewaniu. Do tego roztworu dodawano stopniowo kwas L-winowy (300 g, 2 mole). Mieszaninę mieszano podczas ogrzewania aż do otrzymania klarownego roztworu. Roztwór powoli chłodzono do temperatury pokojowej podczas mieszania. Po wymieszaniu roztworu przez noc w temperaturze 20°C Odsączono krystaliczny produkt (o wzorze 2b). Mokrą sól rozpuszczono w wodzie (1,5 dm3) i mieszając dodano roztwór węglanu potasu (190 g K2CO3 w 0,75 dm3 wody). Wolną zasadę przefiltrowano, przemyto wodą i wysuszono. Produkt (104,6 g) rozpuszczono w dioksanie (0,6 dm3) przy ogrzewaniu i pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Racemiczny 6-(4-aminofenylo)-5-metylo-pirydazyn3(2H)-on przefiltrowano (74,6 g) i przesącz odparowano do sucha pod próżnią otrzymując (-)-6-(4-aminofenylo)-5-metylo-pirydazyn-3(2H)-on jako krystaliczną stałą substancję (23,8 g) o czystości optycznej 99,5%, temperaturze topnienia 207-210°C, [a]25 = -383° (etanol-woda-stężony HCl 17:2:1). Roztwór 2-propanolu zawierający (+) enancjomer razem z racematem związku o wzorze 1 odparowano do sucha pod próżnią. Pozostałość traktowano roztworem węglanu potasu jak opisano powyżej otrzymując mieszaninę (+) enancjomeru i racematu (87,3 g), którą rozpuszczono przy ogrzewaniu w dioksanie (0,84 dm3). Racemat przefiltrowano po ochłodzeniu (48,0 g) i przesącz odparowano do sucha pod próżnią otrzymując (+)-6-(4-aminofenylo)-5-metylo-pirydazyn-3(2H)-on jako krystliczną stalą substancję (26,1 g) o czystości optycznej 99,5%, temperaturze topnienia 206-209°C, [a]D = +391° (etanol-woda-stężony HCl 17:2:1). W całości wyodrębniono 122,6 g racematu. Wydajność (-) enancjomeru o wzorze 1 wynosiła 59,2%, a wydajność (+) enancjomeru o wzorze 1 wynosiła -64,9%.
Przykład II. Wytwarzanie czystej diastereomerycznej soli (o wzorze 2a)
508 mg (2,5 mmola) czystego (+)-6-(4-aminofenylo)-5-metylo-pirydazyn-3(2H)-onu otrzymanego w przykładzie I rozpuszczono w 100 ml 2-propanolu. Dodano 750 mg (5,0 milimoli) kwasu D-winowego i mieszaninę ogrzewano do wrzenia. Po ochłodzeniu otrzymano 800 mg krystalicznego solwatu mono-2-propanolu D-winianu (+)-6-(4-aminofenolo)-5-metylo-pirydazyn-3(2H)-onu o temperaturze topnienia 97-105°C.
Przykład III. Wytwarzanie czystej diastereometrycznej soli (o wzorze 2b)
Proces z przykładu II powtórzono stosując (-)-6-(4-aminofenolo)-5-metylo-pirydazyn-3(2H)-on i kwas L-winowy. Temperatura topnienia 90-106°C.
Przykład IV. Wytwarzanie (-)-6-(4-aminofenylo)-5-metylo-pirydazyn-3(2H)-onu przez rozkład racematu kwasem L-winowym.
(±)-6-(4-aminofenylo)-5-metylo-pirydazyn-3(2H)-on (203 g), 1 mol) rozpuszczono w 2-propanolu (10 dm'3) przy ogrzewaniu. Do tego roztworu stopniowo dodawano kwas L-winowy (300g, 2 mole). Mieszaninę mieszano ogrzewając aż do uzyskania klarownego roztworu i powoli chłodzono przez 3 godziny do temperatury 50°C i dalej mieszano przez noc w temperaturze 50°C. Krystaliczny produkt przefiltrowano i powtórzono procedurę opisaną w przykładzie 1. Wydajność (-)-6-(4-aminofenylo)-5-metylo-pirydazyn-3(2H)-onu wynosiła 30,3 g (97,4% wydajności teoretycznej). Czystość optyczna wynosiła 99,7%. W całości wyodrębniono 140,8 g racematu
Optyczne czystości związków oznaczono za pomocą wysoko sprawnej chroamtografii cieczowej. Stosowano aparat Waters 600E, pompę gradientową z fotodiowym układem kolektora Waters991 i wtryskiwacz Waters 700, kontrolowany przez komputer NEC Powermate
169 435
SX Plus. Enancjomery 6-(4-aminofenylo)-5-metylo-pirydazyn-3(2H)-onu rozdzielono stosując kolumnę chiralną typu celulozowego (Chiracel=OJ, 4,6x250 mm, Daicel Chemical Industries LTD). Faza ruchoma zawierała 97% 2-propanolu i 3% heksanu. Szybkość przepływu wynosiła 0,3 ml/min.
Claims (3)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania czystych enancjomerów 6-(4-aminofenylo)-5-metylo-pirydazyn-3(2H)-onu, znamienny tym, że kontaktuje się mieszaninę enancjomerów (±)-6-(4-aminofenylo)-5-metylo-pirydazyn-3(2H)-onu z nadmiarem kwasu L- lub D-winowego, w 2-propanolu, po czym wyodrębnia się uzyskaną krystaliczną sól i ewentualnie alkalizuje się sól do postaci odpowiedniej wolnej zasady.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wolną zasadę rozpuszcza się dalej w dioksanie i wyodrębnia się przesącz zawierający optycznie czynną wolną zasadę.
- 3. Sposób według zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, że kwas L- lub D-winowy stosuje się w ilości od około 2 do około 3 równoważników kwasu na równoważnik enancjomerów.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB919100049A GB9100049D0 (en) | 1991-01-03 | 1991-01-03 | (-)-6-(4-(dicyanomethylidenehydrazino)phenyl)-4,5-dihydro-5-methylpyridazin-3(2h)one |
| GB919118947A GB9118947D0 (en) | 1991-09-05 | 1991-09-05 | Method for the optical resolution of racemic 6-(4-amino-phenyl)-methyl-pyridazin-3(2h)one and preparation of optically active derivatives thereof |
| PCT/FI1992/000003 WO1992012135A1 (en) | 1991-01-03 | 1992-01-03 | (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]-hydrazono]propanedinitrile |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL169435B1 true PL169435B1 (pl) | 1996-07-31 |
Family
ID=26298204
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL92299920A PL169435B1 (pl) | 1991-01-03 | 1993-06-25 | Sposób wytwarzania czystych enancjomerów 6-(4-aminofenylo)-5-metylo-pirydazyn--3(2H)-onu PL PL PL PL PL PL PL PL |
| PL92310250A PL169415B1 (pl) | 1991-01-03 | 1993-06-25 | metylo-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]hydrazono]propanodinitrylu PL PL PL PL PL PL PL PL |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL92310250A PL169415B1 (pl) | 1991-01-03 | 1993-06-25 | metylo-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]hydrazono]propanodinitrylu PL PL PL PL PL PL PL PL |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5424428A (pl) |
| EP (1) | EP0565546B1 (pl) |
| JP (2) | JP2635445B2 (pl) |
| KR (1) | KR100207145B1 (pl) |
| AT (1) | ATE119525T1 (pl) |
| AU (1) | AU645399B2 (pl) |
| BG (1) | BG62002B1 (pl) |
| BR (1) | BR1100737A (pl) |
| CA (2) | CA2099262C (pl) |
| CY (1) | CY1878A (pl) |
| DE (1) | DE69201640T2 (pl) |
| DK (1) | DK0565546T3 (pl) |
| EE (1) | EE02946B1 (pl) |
| ES (1) | ES2070627T3 (pl) |
| FI (1) | FI105183B (pl) |
| GB (1) | GB2251615B (pl) |
| GE (1) | GEP19991868B (pl) |
| HK (1) | HK117395A (pl) |
| HR (1) | HRP921251B1 (pl) |
| HU (1) | HU218659B (pl) |
| IE (1) | IE72101B1 (pl) |
| IL (2) | IL100553A (pl) |
| LU (1) | LU90920I2 (pl) |
| LV (1) | LV11174B (pl) |
| NO (2) | NO300682B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ241194A (pl) |
| PL (2) | PL169435B1 (pl) |
| RO (1) | RO111847B1 (pl) |
| RU (1) | RU2118317C1 (pl) |
| SI (1) | SI9112003A (pl) |
| WO (1) | WO1992012135A1 (pl) |
| YU (1) | YU48767B (pl) |
Families Citing this family (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2251615B (en) * | 1991-01-03 | 1995-02-08 | Orion Yhtymae Oy | (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]pro panedinitrile |
| GB2266841A (en) * | 1992-05-06 | 1993-11-17 | Orion Yhtymae Oy | Compounds for use as anti-ischemic medicaments |
| JP2806192B2 (ja) * | 1992-11-02 | 1998-09-30 | 日本曹達株式会社 | 血小板凝集抑制剤 |
| AU3855995A (en) * | 1994-11-11 | 1996-06-06 | Nippon Soda Co., Ltd. | Optically active compound |
| GB9606474D0 (en) * | 1996-03-27 | 1996-06-05 | Orion Yhytmo Oy | Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative |
| GB9614098D0 (en) * | 1996-07-05 | 1996-09-04 | Orion Yhtymae Oy | Transdermal delivery of levosimendan |
| FI973804A7 (fi) * | 1997-09-26 | 1999-03-27 | Orion Yhtymae Oy | Levosimendaanin oraalisia koostumuksia |
| FI974578L (fi) | 1997-12-19 | 1999-06-20 | Orion Yhtymae Oyj | Menetelmä levosimendaanin antamiseksi |
| FI980902A7 (fi) * | 1998-04-23 | 1999-10-24 | Orion Yhtymae Oyj | Levosimendaanin stabiileja koostumuksia |
| FI980901A7 (fi) | 1998-04-23 | 1999-10-24 | Orion Yhtymae Oyj | Levosimendaania säädellysti vapauttavia oraalisia koostumuksia |
| FI104718B (fi) * | 1998-06-18 | 2000-03-31 | Orion Yhtymae Oyj | [[4-(2-atsido-3-metyyli-5-oksotetrahydrofuran-2-yyli)fenyyli]hydratsono]propaanidinitriili käytettäväksi referenssiaineena levosimendaanierien analyysissä |
| US5905078A (en) * | 1998-06-19 | 1999-05-18 | Orion Corporation | Use of a pyridazinone derivative |
| FI981473L (fi) * | 1998-06-25 | 1999-12-26 | Orion Yhtymae Oyj | Menetelmä pulmonaalihypertension hoitamiseksi |
| GB9915179D0 (en) | 1999-06-29 | 1999-09-01 | Orion Corp | A method for the treatment or prevention of coronary graft vasospasm |
| FI109659B (fi) | 1999-09-10 | 2002-09-30 | Orion Yhtymae Oyj | Levosimendaanin farmaseuttisia liuoksia |
| AU7928700A (en) * | 1999-10-22 | 2001-04-30 | Jeffrey Hosenpud | A new use of levosimendan |
| FI20001542L (fi) * | 2000-06-29 | 2001-12-30 | Orion Yhtymae Oyj | Menetelmä septisen sokin hoitamiseksi |
| FI20002525A7 (fi) | 2000-11-17 | 2002-05-18 | Orion Yhtymae Oyj | Tulehduksenvastaisia aineita |
| FI20002526A7 (fi) * | 2000-11-17 | 2002-05-18 | Orion Yhtymae Oyj | Pyridatsinonijohdannaisten uusi käyttö |
| FI20002755A0 (fi) * | 2000-12-15 | 2000-12-15 | Orion Yhtymae Oyj | Menetelmä erektiilin dysfunktion hoitamiseen |
| FI20010233A0 (fi) * | 2001-02-08 | 2001-02-08 | Orion Corp | Menetelmä sydämen vajaatoiminnan hoitoon |
| FI20011464A0 (fi) | 2001-07-04 | 2001-07-04 | Orion Corp | Yhdistelmäterapia sydämen vajaatoiminnan hoitoon |
| FI20030015A0 (fi) * | 2003-01-03 | 2003-01-03 | Orion Corp | Menetelmä munuaisten vajaatoiminnan hoitamiseksi |
| JPWO2004087641A1 (ja) * | 2003-03-31 | 2006-06-29 | 第一製薬株式会社 | ヒドラゾン誘導体 |
| DE102004011512B4 (de) | 2004-03-08 | 2022-01-13 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Pimobendan |
| EP1579862A1 (en) | 2004-03-25 | 2005-09-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure |
| US8980894B2 (en) * | 2004-03-25 | 2015-03-17 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure |
| FI20040675A0 (fi) * | 2004-05-12 | 2004-05-12 | Orion Corp | Menetelmä sydämen hypertrofian hoitoon ja estoon |
| FI20040674A0 (fi) | 2004-05-12 | 2004-05-12 | Orion Corp | Menetelmä tromboembolisten sairauksien estoon |
| EP1758584A1 (en) * | 2004-05-28 | 2007-03-07 | Abbott Laboratories | Methods for treating a mammal before, during and after cardiac arrest |
| JP2008533109A (ja) | 2005-03-14 | 2008-08-21 | オリオン コーポレーション | 利尿を促進するための複合治療 |
| PL1951227T3 (pl) * | 2005-11-14 | 2017-09-29 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Zastosowania pimobendanu do leczenia bezobjawowej(utajonej) niewydolności serca |
| EP1920785A1 (en) * | 2006-11-07 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin |
| CA2675176A1 (en) * | 2007-01-17 | 2008-07-24 | Orion Corporation | Levosimendan for use in treating chronic valvular disease |
| US8664252B2 (en) | 2008-11-25 | 2014-03-04 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Phosphodiesterase type III (PDE III) inhibitors or CA2+-sensitizing agents for the treatment of hypertrophic cardiomyopathy |
| US9000158B2 (en) | 2009-07-14 | 2015-04-07 | Cipla Limited | Process for preparing levosimendan and intermediates for use in the process |
| ES2924478T3 (es) | 2012-03-15 | 2022-10-07 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Formulación de comprimidos farmacéuticos para el sector médico veterinario, método de producción y uso de los mismos |
| WO2014164704A2 (en) * | 2013-03-11 | 2014-10-09 | The Broad Institute, Inc. | Compounds and compositions for the treatment of cancer |
| PL3021832T3 (pl) | 2013-07-19 | 2021-08-23 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Konserwowana ciekła wodna kompozycja farmaceutyczna zawierająca eteryfikowane pochodne cyklodekstryny |
| CN104418810A (zh) * | 2013-09-04 | 2015-03-18 | 北京博时安泰科技发展有限公司 | 一种左西孟旦的合成新路线 |
| CN103554032A (zh) * | 2013-11-12 | 2014-02-05 | 江苏正大清江制药有限公司 | 高光学纯度(-)-6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2h)-哒嗪酮的制备方法 |
| CN103554033A (zh) * | 2013-11-12 | 2014-02-05 | 江苏正大清江制药有限公司 | 一种消旋体(±)- 6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2h)-哒嗪酮的拆分方法 |
| BR122019024673B1 (pt) | 2013-12-04 | 2023-04-11 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Composições farmacêuticas aprimoradas de pimobendan |
| CA2995375C (en) | 2015-08-13 | 2024-06-18 | The Broad Institute, Inc. | Compositions and methods for cancer expressing pde3a or slfn12 |
| CN105784895B (zh) * | 2015-10-30 | 2018-05-22 | 成都欣捷高新技术开发有限公司 | 一种用高效液相色谱仪检测左西孟旦中杂质的方法 |
| US10537570B2 (en) | 2016-04-06 | 2020-01-21 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease |
| EP3424908A1 (en) | 2017-07-07 | 2019-01-09 | Melody Healthcare Pvt. Ltd. | Process for preparation of levosimendan |
| US9962384B1 (en) * | 2017-09-07 | 2018-05-08 | Korea Institute Of Science And Technology | Levosimendan compound for preventing or treating tau-related diseases |
| CN111548310B (zh) * | 2020-05-12 | 2021-07-02 | 成都欣捷高新技术开发股份有限公司 | 一种左西孟旦钠晶型及其制备方法 |
| CN111718299B (zh) * | 2020-07-23 | 2023-03-10 | 成都欣捷高新技术开发股份有限公司 | 一种左西孟旦钠晶型b及其制备方法 |
| US11760730B2 (en) * | 2021-01-11 | 2023-09-19 | Navinta, Llc | Process for the preparation of high purity Levosimendan |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB228004A (en) * | 1924-01-24 | 1925-01-29 | Daimler Co Ltd | Improvements in locking devices for sliding windows |
| JPS58113180A (ja) * | 1981-12-28 | 1983-07-05 | Mitsui Toatsu Chem Inc | ピリダジノン誘導体 |
| JPS6193169A (ja) * | 1984-10-12 | 1986-05-12 | Sankyo Co Ltd | ピリダジノン誘導体及びその製法 |
| AU581324B2 (en) * | 1985-07-05 | 1989-02-16 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Substituted 6-phenyl-4,5-dihydro pyradazin-3-ones |
| JPH0629254B2 (ja) * | 1986-09-08 | 1994-04-20 | 帝国臓器製薬株式会社 | ピリダジノン誘導体 |
| GB8824458D0 (en) * | 1988-10-19 | 1988-11-23 | Orion Yhtymae Oy | Substituted pyridazinones |
| GB8903130D0 (en) * | 1989-02-11 | 1989-03-30 | Orion Yhtymae Oy | Substituted pyridazinones |
| GB2251615B (en) * | 1991-01-03 | 1995-02-08 | Orion Yhtymae Oy | (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]pro panedinitrile |
-
1991
- 1991-12-20 GB GB9127145A patent/GB2251615B/en not_active Revoked
- 1991-12-27 SI SI9112003A patent/SI9112003A/sl unknown
- 1991-12-27 YU YU200391A patent/YU48767B/sh unknown
- 1991-12-30 IL IL10055391A patent/IL100553A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1991-12-30 IL IL11402891A patent/IL114028A/en not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-01-03 EP EP92901317A patent/EP0565546B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-03 HU HU9301911A patent/HU218659B/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1992-01-03 CA CA002099262A patent/CA2099262C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-03 US US08/081,360 patent/US5424428A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-03 KR KR1019930701800A patent/KR100207145B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-03 DE DE69201640T patent/DE69201640T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-03 AT AT92901317T patent/ATE119525T1/de active
- 1992-01-03 WO PCT/FI1992/000003 patent/WO1992012135A1/en not_active Ceased
- 1992-01-03 JP JP4501428A patent/JP2635445B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-03 RO RO93-00896A patent/RO111847B1/ro unknown
- 1992-01-03 RU RU93052411A patent/RU2118317C1/ru active
- 1992-01-03 GE GEAP19922483A patent/GEP19991868B/en unknown
- 1992-01-03 DK DK92901317.5T patent/DK0565546T3/da active
- 1992-01-03 AU AU11535/92A patent/AU645399B2/en not_active Expired
- 1992-01-03 ES ES92901317T patent/ES2070627T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-03 CA CA002314115A patent/CA2314115C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-06 NZ NZ241194A patent/NZ241194A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-11-12 HR HR921251A patent/HRP921251B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-06-09 FI FI932618A patent/FI105183B/fi active Protection Beyond IP Right Term
- 1993-06-25 IE IE920002A patent/IE72101B1/en not_active IP Right Cessation
- 1993-06-25 PL PL92299920A patent/PL169435B1/pl unknown
- 1993-06-25 PL PL92310250A patent/PL169415B1/pl unknown
- 1993-06-28 NO NO932367A patent/NO300682B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-06-29 BG BG97915A patent/BG62002B1/bg unknown
-
1994
- 1994-11-17 EE EE9400252A patent/EE02946B1/xx unknown
-
1995
- 1995-05-31 US US08/454,856 patent/US5569657A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 US US08/455,035 patent/US5512571A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-20 HK HK117395A patent/HK117395A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-11-30 LV LVP-95-358A patent/LV11174B/en unknown
-
1996
- 1996-04-05 CY CY187896A patent/CY1878A/xx unknown
- 1996-11-19 JP JP8308528A patent/JP3015748B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-05-09 BR BR1100737A patent/BR1100737A/pt active IP Right Grant
-
2001
- 2001-11-20 NO NO2001021C patent/NO2001021I1/no unknown
-
2002
- 2002-05-17 LU LU90920C patent/LU90920I2/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL169435B1 (pl) | Sposób wytwarzania czystych enancjomerów 6-(4-aminofenylo)-5-metylo-pirydazyn--3(2H)-onu PL PL PL PL PL PL PL PL | |
| JP7287978B2 (ja) | 二つの４－｛［（２ｓ）－２－｛４－［５－クロロ－２－（１ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル］－５－メトキシ－２－オキソピリジン－１（２ｈ）－イル｝ブタノイル］アミノ｝－２－フルオロベンズアミド誘導体の調製方法 | |
| JP4825825B2 (ja) | ピリダジノン誘導体の純粋なエナンチオマーの取得方法 | |
| US5244901A (en) | 4-pyrimidinecarboxamide derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| US4939295A (en) | Process for the preparation of intermediates for the synthesis of diltiazem | |
| HU193399B (en) | Process for producing pyrrolidone derivatives | |
| EP2146993B1 (en) | A method for the preparation of mirtazapine | |
| SK13592001A3 (sk) | Syntéza 3-amino-3-arylpropanoátov | |
| FI109902B (fi) | Menetelmä 6-(4-aminofenyyli)-5-metyylipyridatsin-3(2H)onin puhtaiden enantiomeerien valmistamiseksi | |
| JP2021531331A (ja) | チアジアゾール誘導体及びｇｌｓ１阻害剤としてのその使用 | |
| WO2010068049A2 (en) | Process for preparing (r)-(+)-lansoprazole and intermediate used therein | |
| JPH0662618B2 (ja) | オクタヒドロピラゾロ［３，４−ｇキノリン類の製造 | |
| JP4260911B2 (ja) | ピロリジノン誘導体のラセミ化方法 | |
| US20080255348A1 (en) | Method for the preparation of an enantiomer of a tetracyclic benzazepine | |
| JP2004503539A (ja) | 望ましくない鏡像体のｉｎｓｉｔｕ同時ラセミ化を伴うピペリドン誘導体の鏡像体の分離 | |
| MXPA01006111A (en) | 3-phenyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl propionamide derivatives and method for preparing same | |
| JPWO1994005640A1 (ja) | テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸誘導体の製造方法 |