BG62002B1 - (-)-[[4-(1,4,5,6-тетрахидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил]хидразоно]пропандинитрил - Google Patents
(-)-[[4-(1,4,5,6-тетрахидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил]хидразоно]пропандинитрил Download PDFInfo
- Publication number
- BG62002B1 BG62002B1 BG97915A BG9791593A BG62002B1 BG 62002 B1 BG62002 B1 BG 62002B1 BG 97915 A BG97915 A BG 97915A BG 9791593 A BG9791593 A BG 9791593A BG 62002 B1 BG62002 B1 BG 62002B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- methyl
- phenyl
- oxo
- tartaric acid
- aminophenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/14—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Description
Област на техниката
Изобретението се отнася до чист /-/ енантиомер на пиридазинил/фенил/хидразонопропандинитрил, до неговите фармацевтично приемливи соли, методи за получаване и приложение като кардиотоничен, антихипертензивен агент и вазодилатор за лечение на конжестивна сърдечна недостатъчност.
Предшестващо състояние на техниката
Рацемична смес на [ [4-/1,4,5,6-тетрахидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил/фенил ] хидразоно] прапандинитрил с формула I и с точка на топене от 258 до 263°С е описана порано в GB 2228004А. Разкрито е, че съединение с формула I е ефикасно за лечение на конжестивна сърдечна недостатъчност и има изразен ефект на свързване на тропонин, зависим от калция. Наши следващи изследвания неочаквано показват, че кардиотоничната активност е определена главно от оптически активния /-/ енантиомер на [[4-/1,4,5,6-тетрахидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил/фенил] хидразоно] прапандинитрил с формула сн.
Освен това е установено, че разтворимостта на /-/ енантиомера във вода е повече от 30 пъти по-голяма в сравнение с тази на рацемата.Следователно чистият /-/ енантиомер е особено подходящ, в сравнение с рацемичното съединение, за приложение като лекарствено средство за лечение на конжестивна сърдечна недостатъчност.
/+/ и/-/ енантиомерите на [[4-/1,4,5,6тетрахидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил/ фенил] хидразоно] прапандинитрил с формула I могат да бъдат разделени чрез провеждане на рацемичното съединение чрез хроматографска колона с хирална фаза. Този метод обаче е бавен, ако е необходимо получаването на по големи количества от веществото.
Друга възможност за получаване на чисти енантиомери на съединение с формула I е използването на съответните оптически активни енантиомери на 6-/4-аминофенил/-5-метилпиридазин-3/2Н/-он като междинен продукт. Рацемичният 6-/4-аминофенил/-5-метил-пиридазин-3/2Н/-он с формула сн3
може да се синтезира по методи, описани в литературата /J.Med.Chem., 17,273-281 /1974//. Разделянето на рацемичната смес на съединение с формула II се осъществява много трудно, поради това, че 4-аминогрупата в молекулата е слабо алкална. Солите на 6-/4аминофенил/-5-метилпиридазин-3/2Н/-она с оптично активни киселини се хидролизират при кристализацията лесно отново до съединението с формула II, което се разтваря, и влияе върху процеса на разделяне, или го прави напълно неосъществим.
Разделянето на чистите енантиомери на съединение с формула II чрез високоефективна течна хроматография при използване на хирални колони е описано в ЕР 208518А. Този метод обаче не е приложим за индустриални цели. В литературата е описан също и енантиоселективен седеметапен метод за синтез на /-/ -6-/ 4-аминофенил / -5-метилпидазин-З / 2Нон, при който като изходен продукт се използва /+/-2-хлорпропионова киселина /J.Org. Chem.,56,1963/1991//. Общият добив при този метод е само 12%, като се получава /-/-6/4-аминофенил/-5 -метил пиридазин-3 / 2Н / -он с оптична чистота 97.2%.
Техническа същност на изобретението
Установено е, че може да се получи добро разделяне на енантиомерите на съединение с формула II при използване на излишък от L- или D-винена киселина, който е за предпочитане около 2 до 3 еквивалента спрямо съединение с формула II, като разделянето се провежда в 2-пропанол. При този процес кристализират киселинните соли на /-/-6-/4аминофенил/-5-метилпиридазин-3/2Н/-он с
L-винена киселина 2-пропанолсолват с формула ШЬ или съответно /+/-6-/4-аминофенил/
-5-метилпиридазин-3/2Н/-он с D-винена киселина 2-пропанолсолват с формула Ша, с добър добив и практически оптична чистота.
Установено е, че компонентът, който е в по-малко количество в частично обогатената енантиомерна смес може да изкристализира из диоксан като рацемично съединение с формула II, при което в разтвора остава излишъкът от компонента, който е бил в по-голямо количество. По този начин солите с формула Ша и Шв, съответно получени при кристализационния процес, описан по-горе след филтриране, се обработват с разтвор на калиев карбонат, при което се освобождава свободната база и полученият продукт се обработва с диоксан. По този начин дават енантиомера с формула I се получават при този двуфазен кристализационен процес с висока оптическа чистота над 99%. Добивът при този метод също е много добър, защото рацемичното съединение с формула I се получава из диоксан в кристално състояние и може да бъде рециклирано. При описания по-горе процес на разделяне могат да се използват алтернативно двете съединения - L- или D-винена киселина, но използването на естествената Lвинена киселина е за предпочитане, тъй като тя е много по-евтина.
Оптически чисти по същество /-/ и /+/ енантиомери на съединението с формула I могат да се получат от съответните по същество чисти /-/ и /+/ енантиомери на съединение с формула II при използване на познатия метод, описан в GB 2228004А, с висока оптическа чистота и почти количествен добив. Този метод включва получаване на съединение с формула I и се състои в обработване на съединение с формула II с натриев нитрат и малонов нитрил в киселинни условия. Понятието “оптически чисти по същество” означава оптическа 20 чистота на съединението над около 90%, найчесто над 95%, за предпочитане над 99%.
Соли на енантиомерите с формула I могат да се получат по познати методи. Фармацевтично приемливите соли са полезни като 25 активно вещество в лекарствени средства, обаче предпочитани са солите с алкални и алкалоземни метали.
Разтворимост.
3Q Таблица 1. Разтворимост във вода на /-/ енантиомера и на рацемична смес на [ [4-/
1,4,5,6-тетрахидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил/фенил]хидразоно] прапандинитрил /съединение с формула I/ в 67 тМ фосфатен буфер 35 /РН2/·
Съединение Разтворимост /mg/ml/ /-/ енантиомер 0.029 рацемична смес 0.0007
Кардиотонична активност
Кардиотоничната активност на /-/ и /+/ 45 енантиомерите на [[4-/1,4,5,6-тетрахидро-4метил-6-оксо-З-пиридазинил/фенил] хидразоно] пропандинитрил с формула I се изследва в изолиран електрически пропусклив десен вентрикуларен папиларен мускул от морско свин50 че. Изследванията се провеждат в нормална баня на Тирод, както е описано от Отани и др. в Japan.J.Pharmacol. 45,425,1987.
Резултатите от проведените изследвания са представени в таблица 2. Те показват, че /-/ енантиомер е 47 пъти по-активен в сравнение с /+/ енантиомера.
Таблица 2. Кардиотоничната ефективност на /-/ и /+/ енантиомерите на [(4-/1,4,5, 6-тетрахидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил/ фенил] хидразоно] прапандинитрил в папиларен мускул на морско свинче,
Енантиомер Кардиотоничен ефект /ЕС50, цМ/ /-/ 0.06 /+/ 2.8
Биологична пригодност.
Тоталната концентрация на [ [4-/1,4,5,6тетрахидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил/ фенил] хидразоно] прапандинитрил в плазма на куче след орално приложение на единична доза от рацемична смес /1 mg/kg/ и /-/ енантиомер /0.6 mg/kg/ е показана на фиг.1. Кривата А показва концентрацията при приложение на /-/ енантиомера, а кривата В - концентрацията при приложение на рацемичния [(4-/1,4,5, 6-тетрахидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил/ фенил] хидразоно] прапандинитрил. Фигурата показва, че когато се използва /-/ енантиомера вместо рацемата, е необходима по-малко от половин доза, за да се получи същото ниво на плазмената концентрация на лекарственото вещество.
Фармацевтично активното вещество съгласно изобретението се приготвя в подходящи форми за дозиране при използване на познатите за тази цел принципи. То се прилага на млекопитаещи, включително и на болни хора самостоятелно или в комбинация с подходящи фармацевтични добавки под формата на таблети, дражета, супозитори, емулсии, суспензии или разтвори. Съставите съгласно изобретението съдържат терапевтично ефективно количество от фармацевтично активното съединение съгласно изобретението. Съдържанието на активното съединение в тези състави е от около 0.5 до 100 %тегл. Изобщо, съединението съгласно изобретението може да се прилага при хората в орални дози в граници от около 1 до 50 mg на ден. Подборът на подходящи добавки в съставите е рутинна работа за спе циалисти в тази област. Очевидно е, че могат да се използват подходящи носители, разтворители, съставки, спомагащи за образуването на гел, съставки, образуващи дисперсии, антиоксиданти, оцветители, подсладители, омокрящи вещества и други съставки, каквито се използват обичайно при този вид технологии. Стойността на LD50 за /-/ енантиомера, приложен интравенозно на плъхове, е 57 mg/kg.
Съставите се приготвят в подходящи форми за дозиране, в зависимост от целите на медицината, обикновено като таблети без специално покритие, които дават задоволителни резултати. Понякога е за препоръчване да се използват таблети с покритие, например така наречените ентеротаблети, за да може да се осигури достигане на лекарственото вещество до желана част на гастроинтестиналния тракт. Могат да се използват също и дражета или капсули.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1. Разделяне на рацемичен 6/4-аминофенил/-5-метилпиридазин-3/2Н/-он с L-винена киселина.
/ /-6-/4-аминофенил/-5-метилпиридазин-3/2Н/-он /203 g, 1 mol/ се разтваря в 2прапанол /40 dm3/ при нагряване. Към този разтвор се прибавя постепенно разтвор на Lвинена киселина /300 g, 2 mol/. Получената смес се нагрява при разбъркване, докато се получи бистър разтвор. Разтворът се охлажда бавно до стайна температура при разбъркване. След като се бърка в продължение на една нощ при 20°С, полученият кристален продукт с формула Шв се филтрира. Влажната сол се разтваря във вода /1.5 dm3/ и към разтвора при разбъркване се прибавя разтвор на калиев карбонат /190 g К2СО3 в 0.75 dm3 вода/. Получената свободна база се филтрира, промива се с вода и се суши. Продуктът /104 g/ се разтваря в диоксан /0.6 dm3/ при нагряване и се оставя да се охлади до стайна температура. Рапемичният 6-/4-аминофенил/-5-метилпиридазин-3/2Н/-он се филтрира /74.6 g/ и филтратът се изпарява до сухо във вакуум, при което се получава /-/-6-/4-аминофенил/ -5-метилпиридазин-3/2Н/-он под формата на кристално вещество /23.8 g/ с оптическа чистота 99.5%, т.т. 207-210°С, [а]= -383° /етанол:вода:конц.НС1 в съотношение 17:2:1/.
2-пропаноловият разтвор, съдържащ /+/ енантиомера, заедно с рацемата на съединение с формула I се изпарява до сухо във вакуум. Полученият остатък се обработва с разтвор на калиев карбонат, както е описано погоре, до получаване на смес от /+/ енантиомер и рацемат /87.3 g/, който се разтваря при нагряване на диоксан /0.48 dm3/. Рацематът се филтрира след охлаждане /48.0 g/ и филтратът се изпарява във вакуум до сухо, при което се получава /+/-6-/4-аминофенил/ -5-метилпиридазин-3/2Н/-он под формата на кристално вещество /26.1 g/ с оптическа чистота 99.5%, т.т. 206-209°С, [а] ^=*-391° /етанол:вода:конц.НС1 в отношение 17:2:1/. Общо се получават 122.6 g рацемат. Добивът на /-/ енантиомер на съединението с формула I е 59.2%, а добивът на /+/ енантиомера на съединението с формула I е 64.9%.
Пример 2. /+/-[ [4-/1,4,5,6-тетрахидро4-метил-6-оксо-3-пиридазинил/фенил] хидразоно]прапандинитрил.
Съединението, посочено в заглавието, се получава по начина, описан в GB 2228004А, при използване на /+/-6-/4-аминофенил/-5метилпиридазин-3/2Н/-он. Добивът на продукта е 98%, т.т. 210-214°С, [а]25 О =568° /тетрахидрофуран:метанол в отношение 1:1/.
Пример 3. /-/-[[4-/1,4,5,6-тетрахидро4-метил-6-оксо-3-пиридазинил/ фенил]хидразоно]пропандинитрил.
Съединението, посочено в заглавието, се получава както е описано по-горе от /-/-6-/ 4-аминофенил / -5-метилпиридазин-3 /2Н/ -он. Добив 97%, т.т. 210-214оС, [a]25 D =-566° /тетрахидрофуран:метанол в съотношение 1:1/.
Пример 4. Получаване на чиста диастереомерна сол с формула Ша. 508 mg /2.5 mmol/ от чист /+/-6-/4-аминофенил/-5-метилпиридазин-3/2Н/-он, получен по начина, описан в пример 1, се разтваря в 100 ml 2-пропанол. Добавя се 750 mg /5.0 mmol/ D-винена киселина и сместа се загрява до кипене. При охлаждане се получава кристален /+/-6-/4аминофенил/-5-метилпиридазин-3/2Н/-он Dтартарат моно 2-пропанолсолват с т.т. 97-105°С /800 mg/.
Пример 5. Получаване на чиста диастереомерна сол с формула 1ПЬ.
Описаният по-горе метод се повтаря, като се използва /-/-6-/4-аминофенил/-5-метил пиридазин-3/2Н/-он и L-винена киселина. Полученият продукт има т.т. от 98 до ЮбоС.
Пример 6. Получаване на /-/-6-/4-аминофенил/-5-метилпиридазин-3/2Н/-он чрез разделяне на съответния рацемат с L-винена киселина.
/—/-6-/4-аминофенил/-5-метилпиридазин-3/2Н/-он /203 g, 1 mol/ се разтваря в 2пропанол /10 dm3/ при загряване. Към този разтвор се прибавя постепенно L-винена киселина /300 g, 2 mol/. Сместа се бърка при загряване до получаване на бистър разтвор и след това бавно се охлажда в продължение на 3 h до 50°С и след това в продължение на една нош се разбърква при 50°С. Полученият кристален продукт се филтрира и след това се повтаря процедурата, описана в пример 1. Добивът на /-/-6-/4-аминофенил/-5-метилпиридазин3/2H/-OH е 30.3 g /97.4% от теоретичния/. Оптическата чистота на продукта е 99.7%. Общо е използван 140.8 g от рацемата.
Оптичната чистота на съединенията се определя чрез високоефективна течна хроматография. Използва се уреда Waters 600 Е с градиентна помпа с фотодиод Waters 991 - детектор и Waters 700 сателитен инжектор /Millipore Со/, контролиран от NEC Powermate SX и компютър. Енантиомерите на 6-/4-аминофенил/-5-метилпиридазин-3/2Н/-она се разделят при използване на хирални колони от целулозен тип /хирацел=О1, 4.6 х 250 mm, Daicel Chem.Industries Ltd./. Подвижната фаза представлява 97% 2-пропанол и 3% хексан. Скоростта на потока е 0.3 ml/min. Енантиомерите на [[4-/1,4,5,6-тетрахидро-4-метил-6оксо-3-пиридазинил/фенил] хидразоно] прапандинитрила се разделят на колона с β-циклодекстрин /CycloBOND lb, 4.6 х 250 mm, Advance Separation Technologies Inc./. Подвижната фаза представлява 41 % метанол във вода, буферирана до pH 4.0 с 1% триетиламониев ацетат. Скоростта на потока е 0.3 ml/min.
Патентни претенции
Claims (9)
1- /-/- [ [4-/1,4,5,6-тетрахидро-4-метил6-оксо-З-пиридазинил/фенил] хидразоно ] прапандинитрил и негови фармацевтични соли.
2. Фармацевтичен състав, характеризираш се с това, че съдържа терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1 и фармацевтично приемлив носител.
3. Метод за оптическо разделяне на /± / -6-/4-аминофенил/-5-метилпиридазин-3/2Н/он, характеризиращ се с това, че се състои във взаимодействие на смес от енантиомерите с Lили D-винена киселина в излишък на 2- 5 пропанол, отделяне на получената кристална сол и в даден случай алкализиране на солта до освобождаване на съответната свободна база.
4. Метод съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че свободната база след 10 това се разтваря в диоксан и филтратът, съ държащ оптически активната свободна база, се регенерира.
5. Метод съгласно претенции 3 или 4, характеризиращ се с това, че L- или D-винената киселина се използва в количество от около 2 до около 3 еквивалента от киселината за еквивалент от енантиомерите.
6. Метод съгласно претенции 3. 4 или 5, характеризиращ се с това, че кристалната сол включва диастереомерна междинна сол с формула Ша или Шв (+) .D-винена киселина.2-пропанолсолват]
Ша
CHj .L-винена киселина.2-пропанолсолват]
ШЬ
7 S
7. Метод за получаване на /-/-[[4-/
1,4,5,6-тетрахидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил/фенил] хидразоно] прапандинитрил или на /+/-1 [4-/1,4,5,6-тетрахидро-4-метил-6-оксо-3пиридазинил/фенил] хидразоно] пропандинитрил е оптическа чистота над около 90%, характеризиращ се е това, че се състои в обра ботване на /-/ или /+/ енантиомера на 6-/4аминофенил/-5-метилпиридазин-3/2Н/-он с оптическа чистота над около 90%, получен съгласно всяка от претенции от 3 до 6, с натриев нитрит и малононитрил.
8. Диастереомерна междинна сол с формула Ша или Шв
9. Метод за лечение на конжестивна сърдечна недостатъчност в бозайници, характеризиращ се с това, че се състои в приложение на ефективно количество от съединение съгласно претенция 1 към бозайника, нуждаещ се от такова лечение.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB919100049A GB9100049D0 (en) | 1991-01-03 | 1991-01-03 | (-)-6-(4-(dicyanomethylidenehydrazino)phenyl)-4,5-dihydro-5-methylpyridazin-3(2h)one |
| GB919118947A GB9118947D0 (en) | 1991-09-05 | 1991-09-05 | Method for the optical resolution of racemic 6-(4-amino-phenyl)-methyl-pyridazin-3(2h)one and preparation of optically active derivatives thereof |
| PCT/FI1992/000003 WO1992012135A1 (en) | 1991-01-03 | 1992-01-03 | (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]-hydrazono]propanedinitrile |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG97915A BG97915A (bg) | 1994-04-29 |
| BG62002B1 true BG62002B1 (bg) | 1998-12-30 |
Family
ID=26298204
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG97915A BG62002B1 (bg) | 1991-01-03 | 1993-06-29 | (-)-[[4-(1,4,5,6-тетрахидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил]хидразоно]пропандинитрил |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5424428A (bg) |
| EP (1) | EP0565546B1 (bg) |
| JP (2) | JP2635445B2 (bg) |
| KR (1) | KR100207145B1 (bg) |
| AT (1) | ATE119525T1 (bg) |
| AU (1) | AU645399B2 (bg) |
| BG (1) | BG62002B1 (bg) |
| BR (1) | BR1100737A (bg) |
| CA (2) | CA2099262C (bg) |
| CY (1) | CY1878A (bg) |
| DE (1) | DE69201640T2 (bg) |
| DK (1) | DK0565546T3 (bg) |
| EE (1) | EE02946B1 (bg) |
| ES (1) | ES2070627T3 (bg) |
| FI (1) | FI105183B (bg) |
| GB (1) | GB2251615B (bg) |
| GE (1) | GEP19991868B (bg) |
| HK (1) | HK117395A (bg) |
| HR (1) | HRP921251B1 (bg) |
| HU (1) | HU218659B (bg) |
| IE (1) | IE72101B1 (bg) |
| IL (2) | IL114028A (bg) |
| LU (1) | LU90920I2 (bg) |
| LV (1) | LV11174B (bg) |
| NO (2) | NO300682B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ241194A (bg) |
| PL (2) | PL169415B1 (bg) |
| RO (1) | RO111847B1 (bg) |
| RU (1) | RU2118317C1 (bg) |
| SI (1) | SI9112003A (bg) |
| WO (1) | WO1992012135A1 (bg) |
| YU (1) | YU48767B (bg) |
Families Citing this family (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2251615B (en) * | 1991-01-03 | 1995-02-08 | Orion Yhtymae Oy | (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]pro panedinitrile |
| GB2266841A (en) * | 1992-05-06 | 1993-11-17 | Orion Yhtymae Oy | Compounds for use as anti-ischemic medicaments |
| JP2806192B2 (ja) * | 1992-11-02 | 1998-09-30 | 日本曹達株式会社 | 血小板凝集抑制剤 |
| EP0791584A4 (en) * | 1994-11-11 | 1997-11-19 | Nippon Soda Co | OPTICALLY ACTIVE CONNECTIONS |
| GB9606474D0 (en) * | 1996-03-27 | 1996-06-05 | Orion Yhytmo Oy | Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative |
| GB9614098D0 (en) * | 1996-07-05 | 1996-09-04 | Orion Yhtymae Oy | Transdermal delivery of levosimendan |
| FI973804A (fi) * | 1997-09-26 | 1999-03-27 | Orion Yhtymae Oy | Levosimendaanin oraalisia koostumuksia |
| FI974578A (fi) * | 1997-12-19 | 1999-06-20 | Orion Yhtymae Oyj | Menetelmä levosimendaanin antamiseksi |
| FI980901A (fi) * | 1998-04-23 | 1999-10-24 | Orion Yhtymae Oyj | Levosimendaania säädellysti vapauttavia oraalisia koostumuksia |
| FI980902A (fi) * | 1998-04-23 | 1999-10-24 | Orion Yhtymae Oyj | Levosimendaanin stabiileja koostumuksia |
| FI104718B (fi) * | 1998-06-18 | 2000-03-31 | Orion Yhtymae Oyj | [[4-(2-atsido-3-metyyli-5-oksotetrahydrofuran-2-yyli)fenyyli]hydratsono]propaanidinitriili käytettäväksi referenssiaineena levosimendaanierien analyysissä |
| US5905078A (en) * | 1998-06-19 | 1999-05-18 | Orion Corporation | Use of a pyridazinone derivative |
| FI981473A (fi) * | 1998-06-25 | 1999-12-26 | Orion Yhtymae Oyj | Menetelmä pulmonaalihypertension hoitamiseksi |
| GB9915179D0 (en) * | 1999-06-29 | 1999-09-01 | Orion Corp | A method for the treatment or prevention of coronary graft vasospasm |
| FI109659B (fi) | 1999-09-10 | 2002-09-30 | Orion Yhtymae Oyj | Levosimendaanin farmaseuttisia liuoksia |
| ATE282414T1 (de) * | 1999-10-22 | 2004-12-15 | Orion Corp | Neue verwendung von levosimendan |
| FI20001542A (fi) | 2000-06-29 | 2001-12-30 | Orion Yhtymae Oyj | Menetelmä septisen sokin hoitamiseksi |
| FI20002525A (fi) * | 2000-11-17 | 2002-05-18 | Orion Yhtymae Oyj | Tulehduksenvastaisia aineita |
| FI20002526A (fi) * | 2000-11-17 | 2002-05-18 | Orion Yhtymae Oyj | Pyridatsinonijohdannaisten uusi käyttö |
| FI20002755A0 (fi) | 2000-12-15 | 2000-12-15 | Orion Yhtymae Oyj | Menetelmä erektiilin dysfunktion hoitamiseen |
| FI20010233A0 (fi) | 2001-02-08 | 2001-02-08 | Orion Corp | Menetelmä sydämen vajaatoiminnan hoitoon |
| FI20011464A0 (fi) * | 2001-07-04 | 2001-07-04 | Orion Corp | Yhdistelmäterapia sydämen vajaatoiminnan hoitoon |
| FI20030015A0 (fi) * | 2003-01-03 | 2003-01-03 | Orion Corp | Menetelmä munuaisten vajaatoiminnan hoitamiseksi |
| JPWO2004087641A1 (ja) * | 2003-03-31 | 2006-06-29 | 第一製薬株式会社 | ヒドラゾン誘導体 |
| DE102004011512B4 (de) | 2004-03-08 | 2022-01-13 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Pimobendan |
| EP1579862A1 (en) | 2004-03-25 | 2005-09-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure |
| US8980894B2 (en) | 2004-03-25 | 2015-03-17 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure |
| FI20040674A0 (fi) | 2004-05-12 | 2004-05-12 | Orion Corp | Menetelmä tromboembolisten sairauksien estoon |
| FI20040675A0 (fi) * | 2004-05-12 | 2004-05-12 | Orion Corp | Menetelmä sydämen hypertrofian hoitoon ja estoon |
| EP1758584A1 (en) * | 2004-05-28 | 2007-03-07 | Abbott Laboratories | Methods for treating a mammal before, during and after cardiac arrest |
| US20080194567A1 (en) | 2005-03-14 | 2008-08-14 | Piero Pollesello | Combination Treatment for Enhancing Diuresis |
| CA2629367C (en) * | 2005-11-14 | 2016-05-03 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of pde iii inhibitors and/or calcium sensitizers for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure |
| EP1920785A1 (en) | 2006-11-07 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin |
| US20100286150A1 (en) * | 2007-01-17 | 2010-11-11 | Fia Westerholm | Levosimendan for use in treating chronic valvular disease |
| KR20110089851A (ko) | 2008-11-25 | 2011-08-09 | 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 | 비대 심근병증의 치료를 위한 포스포디에스테라제 타입 Ⅲ（ＰＤＥ Ⅲ） 억제제 또는 Ｃａ２＋―감작제 |
| NZ597556A (en) * | 2009-07-14 | 2013-03-28 | Cipla Ltd | Process for preparing levosimendan and intermediates for use in the process |
| EP2825159B1 (en) | 2012-03-15 | 2022-06-22 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | Pharmaceutical tablet formulation for the veterinary medical sector, method of production and use thereof |
| EP2970145B1 (en) | 2013-03-11 | 2020-05-06 | The Broad Institute, Inc. | Compounds and compositions for the treatment of cancer |
| KR102455648B1 (ko) | 2013-07-19 | 2022-10-19 | 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 | 보존된 에테르화된 사이클로덱스트린 유도체 함유 액체 수성 약제학적 조성물 |
| CN104418810A (zh) * | 2013-09-04 | 2015-03-18 | 北京博时安泰科技发展有限公司 | 一种左西孟旦的合成新路线 |
| CN103554032A (zh) * | 2013-11-12 | 2014-02-05 | 江苏正大清江制药有限公司 | 高光学纯度(-)-6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2h)-哒嗪酮的制备方法 |
| CN103554033A (zh) * | 2013-11-12 | 2014-02-05 | 江苏正大清江制药有限公司 | 一种消旋体(±)- 6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2h)-哒嗪酮的拆分方法 |
| BR112016011111B1 (pt) | 2013-12-04 | 2022-11-16 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Composições farmacêuticas aprimoradas de pimobendan |
| EP3334404A4 (en) | 2015-08-13 | 2019-02-13 | The Broad Institute, Inc. | COMPOSITIONS AND METHODS FOR DETECTION OF CANCER CELLS EXPRESSING PDE3A OR SLFN12 |
| CN105784895B (zh) * | 2015-10-30 | 2018-05-22 | 成都欣捷高新技术开发有限公司 | 一种用高效液相色谱仪检测左西孟旦中杂质的方法 |
| US10537570B2 (en) | 2016-04-06 | 2020-01-21 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease |
| EP3424908A1 (en) | 2017-07-07 | 2019-01-09 | Melody Healthcare Pvt. Ltd. | Process for preparation of levosimendan |
| US9962384B1 (en) * | 2017-09-07 | 2018-05-08 | Korea Institute Of Science And Technology | Levosimendan compound for preventing or treating tau-related diseases |
| CN111548310B (zh) * | 2020-05-12 | 2021-07-02 | 成都欣捷高新技术开发股份有限公司 | 一种左西孟旦钠晶型及其制备方法 |
| CN111718299B (zh) * | 2020-07-23 | 2023-03-10 | 成都欣捷高新技术开发股份有限公司 | 一种左西孟旦钠晶型b及其制备方法 |
| US11760730B2 (en) | 2021-01-11 | 2023-09-19 | Navinta, Llc | Process for the preparation of high purity Levosimendan |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB228004A (en) * | 1924-01-24 | 1925-01-29 | Daimler Co Ltd | Improvements in locking devices for sliding windows |
| JPS58113180A (ja) * | 1981-12-28 | 1983-07-05 | Mitsui Toatsu Chem Inc | ピリダジノン誘導体 |
| JPS6193169A (ja) * | 1984-10-12 | 1986-05-12 | Sankyo Co Ltd | ピリダジノン誘導体及びその製法 |
| US4946842A (en) * | 1985-07-05 | 1990-08-07 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Novel guanidino pyridazinones as cardiac stimulants |
| JPH0629254B2 (ja) * | 1986-09-08 | 1994-04-20 | 帝国臓器製薬株式会社 | ピリダジノン誘導体 |
| GB8824458D0 (en) * | 1988-10-19 | 1988-11-23 | Orion Yhtymae Oy | Substituted pyridazinones |
| GB8903130D0 (en) * | 1989-02-11 | 1989-03-30 | Orion Yhtymae Oy | Substituted pyridazinones |
| GB2251615B (en) * | 1991-01-03 | 1995-02-08 | Orion Yhtymae Oy | (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]pro panedinitrile |
-
1991
- 1991-12-20 GB GB9127145A patent/GB2251615B/en not_active Revoked
- 1991-12-27 YU YU200391A patent/YU48767B/sh unknown
- 1991-12-27 SI SI9112003A patent/SI9112003A/sl unknown
- 1991-12-30 IL IL11402891A patent/IL114028A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-12-30 IL IL10055391A patent/IL100553A/en active Protection Beyond IP Right Term
-
1992
- 1992-01-03 ES ES92901317T patent/ES2070627T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-03 RO RO93-00896A patent/RO111847B1/ro unknown
- 1992-01-03 DK DK92901317.5T patent/DK0565546T3/da active
- 1992-01-03 WO PCT/FI1992/000003 patent/WO1992012135A1/en active IP Right Grant
- 1992-01-03 AU AU11535/92A patent/AU645399B2/en not_active Expired
- 1992-01-03 HU HU9301911A patent/HU218659B/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1992-01-03 GE GEAP19922483A patent/GEP19991868B/en unknown
- 1992-01-03 EP EP92901317A patent/EP0565546B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-03 KR KR1019930701800A patent/KR100207145B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-01-03 CA CA002099262A patent/CA2099262C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-03 DE DE69201640T patent/DE69201640T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-03 US US08/081,360 patent/US5424428A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-03 CA CA002314115A patent/CA2314115C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-03 AT AT92901317T patent/ATE119525T1/de active
- 1992-01-03 RU RU93052411A patent/RU2118317C1/ru active
- 1992-01-03 JP JP4501428A patent/JP2635445B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-06 NZ NZ241194A patent/NZ241194A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-11-12 HR HR921251A patent/HRP921251B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-06-09 FI FI932618A patent/FI105183B/fi active Protection Beyond IP Right Term
- 1993-06-25 PL PL92310250A patent/PL169415B1/pl unknown
- 1993-06-25 IE IE920002A patent/IE72101B1/en not_active IP Right Cessation
- 1993-06-25 PL PL92299920A patent/PL169435B1/pl unknown
- 1993-06-28 NO NO932367A patent/NO300682B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-06-29 BG BG97915A patent/BG62002B1/bg unknown
-
1994
- 1994-11-17 EE EE9400252A patent/EE02946B1/xx unknown
-
1995
- 1995-05-31 US US08/455,035 patent/US5512571A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 US US08/454,856 patent/US5569657A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-20 HK HK117395A patent/HK117395A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-11-30 LV LVP-95-358A patent/LV11174B/en unknown
-
1996
- 1996-04-05 CY CY187896A patent/CY1878A/xx unknown
- 1996-11-19 JP JP8308528A patent/JP3015748B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-05-09 BR BR1100737A patent/BR1100737A/pt active IP Right Grant
-
2001
- 2001-11-20 NO NO2001021C patent/NO2001021I1/no unknown
-
2002
- 2002-05-17 LU LU90920C patent/LU90920I2/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG62002B1 (bg) | (-)-[[4-(1,4,5,6-тетрахидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил]хидразоно]пропандинитрил | |
| JP4493840B2 (ja) | レボシメンダンの経口組成物 | |
| JPS5933264A (ja) | ２−置換４−アミノ−６，７−ジメトキシキノリン | |
| CN112739696B (zh) | 作为JAK抑制剂的[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶类化合物及其应用 | |
| JP7395762B2 (ja) | Ｊａｋキナーゼ関連疾患の治療のための薬物の調製におけるｊａｋ阻害剤の使用 | |
| KR920003892B1 (ko) | 피롤리딘 화합물 및 약제학적 용도 | |
| JP2024518991A (ja) | アルキルカルボン酸化合物及びその使用 | |
| JP7026852B2 (ja) | チアジアゾール誘導体及びｇｌｓ１阻害剤としてのその使用 | |
| JPS6124579A (ja) | 置換されたフエノキシアルキルアミノプロパノール | |
| JPH03141257A (ja) | ジヒドロピリジン誘導体 | |
| EP0424214A1 (fr) | Dérivés de 5-[2-[[2-amino-2-oxoéthyl]méthylamino]éthyl]-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-méthoxy-phényl)-1,5(5H)-benzothiazépine-4-one, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| WO2003011856A1 (fr) | Derives d'aminoalkylimidazole, leur preparation et leur utilisation en therapeutique | |
| JPS63115889A (ja) | ２−アミノ−１，４−ジヒドロピリジン誘導体 |